Dr Emel YILMAZ Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Enf Hast ve Kl Mik AD-BURSA 17.12.2011
SSS kandida enfeksiyonları genelde nadirdir %60 dan fazla YD (özellikle <26 haftalık düşük doğum ağırlıklı bebekler) dissemine kandidiyaziste görülürken Erişkin yaş grubunda baş boyun operasyonları sonrasında görülür
28 invaziv kandidiyazisi olan hastanın otopsisinde 13 (%46) SSS tutulumu (3 ü menenjit) 1980 ler Farklı literatürlerde dissemine kandidiyaziste menenjit olmadan %18-52 SSS tutulumu var!! (postmortem) Lipton SA et al Am J Med 1984; 76: 101-8.
1990-2000 ler Kandidemili hastaların %2 sinde BOS kültüründe kandida üremiş (YD) Beyin apsesi %1-2 Ex olan hastaların otopsisinde %7-17 SSS tutulumu Arısoy ES et al Infect Dis J 1994; 13: 128-33 Edwaeds Jhonn. Principles and Practice of Infectious Dis 2000 Kremey V et al Int J Antimicrob Agents 2000; 15: 143-7 Davis Central Nervıus System Infections 1999; 771-6
Liu Y et al. PlosPathogens 2011; 7: 1-12
SSS Kandidiyazis-Risk Faktörleri 1. Düşük doğum ağırlıklı YD 2. Baş boyun operasyonları Mastoidektomi Kraniotomi Şant operasyonları IV uyuşturucu Transplantasyon Malignite HIV (+) SSS enfeksiyonları~ %28 Kandida enfeksiyonları~% 0,1 Mc Goven PC et al CID 2003; 36: 759-65
Kandida menenjit tanısı alan hastalarda predispozan faktörler Yapılan girişim Kraniyotomi VP şant EVDS Lomber drenaj Gliadel Wafers Önceden antibiyotik kullanımı % 82 VP şant varlığında 9 ay-11 yıl sonra BOS kaçağı Steroid Önceden bakteriyel menenjit/birliktelik Birden fazla girişim
O Brien D et al. Acta Neurochir 2011; 153: 1347-50
SSS Kandida Enfeksiyonlarında; C albicans en sık izole edilen etkendir (%89-100) C tropicalis (%5,5-12) C parapisilosis (%4-8) C glabrata (%5,5) C lusitaniae
Kandida Menenjiti Kandida menenjiti Erişkin hastada kronik menenjit YD da ise akut menenjit olarak genelde karşımıza çıkar
Beyin apsesi Hematojen yayılım sonucu birden fazla küçük apse (<3 mm) Nadiren büyük bir apse olabilir Fokal bulgular la karşımıza çıkabilir En sık komplikasyon hidrosefali Vaskülit Mikotik anevrizma SAK İskemi Tromboz
Apseler; Gri-beyaz cevher bileşiminde Bazal gangliyon Serebellumda görülür Lai PH et al AJNR 1997; 18: 1303-6
Hayvan deneyinde Denaro FJ et al.infect Immunity 1995; 63: 3438-41
Yenidoğan-SSS enfeksiyonu ICP artmış Fontanel kabarık Sütürde ayrılma Sepsis bulgusu Ek olarak Kan, idrar, ve/veya 1 den fazla kolonizasyon mutlaka SSS kandidiyazisi düşünülmeli İnvaziv kandidiyazis olgularının 2/3 ünden fazlasında SSS tutulumu mevcut Faix RG et al J Pediatr 1984; 105: 616-22
Erişkin-SSS kandidiyazisi Klasik menenjit bulguları Baş ağrısı Meninks irritasyon bulguları Şuur değişikliği Risk faktörleri varsa şüphelenilmeli Semptom ve bulgular 4 hafta 17 hafta En geç 5,3 ay sonra ortaya çıkmış Voice RA et al CID 1994; 19: 60-6
Tanı BOS bulguları BOS kültürü Biyopsi yapılmışsa doku kültürü Histopatolojik inceleme Moleküler yöntemler (PCR) Radyoloji (CT ve/veya MR) USG (YD da MR dan daha kıymetli) BOS da (1-3) Beta D glukan, D-arabinitol/L arabinitol, Mannan
Ateş olmayabilir Bakteriyel menenjit ile karışır Beyin cerrahisi hastasında antibiyotiğe yanıt yoksa Hidrosefali ve VP şant disfonksiyonu varsa Risk faktörleri bulunuyorsa mutlaka mantar menenjiti düşünülmelidir
BOS bulguları Pleositoz vardır (1-1000 /mm 3 ) Lenfositik ya da PNL hakimiyeti olabilir BOS proteini ~155 mg/dl (42-666 mg/dl) BOS glikozu normal ya da azalmıştır
EVDS ya da lomber drenajdan alınan BOS kültüründe Candida spp üremesi Kolonizasyon? Kontaminasyon? Etken olabilir Tek bir BOS kültüründe üreme varsa tedavi? BOS bulgusu normal, kültürde üreme varsa yine de aksi ispatlanıncaya kadar kontaminasyon düşünülmemeli! Birden fazla BOS incelemesi yapılmalı EVDS ya da LD varsa mümkünse LP yapılmalı
CT/MR Kanama, apse Genelde mikroapseler vardır < 3 mm olduğundan atlanabilir Postmortem histopatolojik tanı konulur
BOS düzeyi Serum düzeyi Tedaviye yanıtı izlemek için β-d Glukan yararlı olabilir Petraitiene R et al. AAC 2008; 52: 4121-9. Odio CM et al IDJ 2004; 23: 1093-7
Tedavi Mortalite Uygun tedavi verilmez ise %100 Uygun tedaviye rağmen %30-40
Antifungallerin Fizyolojik Özellikleri Molekül ağırlığı Albümine bağlanma % Flukonazol 309 10 + İtrokonazol 705 98 ++ Vorikonazol 349 58 + Posakonazol 700 99 + Flusitozin 120 5 - damb 924 (<0,4 µm) >95 - P Glikoproteine bağlanma (efflux pompası) Lipid kompleks 1,6-11 µm >95 - AmB LAmB BOS da 3,6-5,2 kat yüksek LAmB 0,08 µm >95 - Kolloidal AmB 0,12-0,14 µm - - Caspofungin 1093 98 - Anidulofungin 1140 98 - Mikafungin 1291 98 -
LAmB Düşük molekül ağırlıklı Tavşan deneyinde BOS a daha iyi geçtiği gösterilmiş Pfaller MA et al Clim Microbiol Rev 2006; 19: 435-47
Flukonazol başlangıç tedavisinde verilebilir mi? BOS a iyi geçer Ancak çelişkili sonuçlar var Vorikonazol BOS a iyi geçer ancak deneyim az Ekinokandinler çelişkili sonuçlar var Refrakter olgularda kombine tedavi? Liu KH et al JCM 2004; 42: 5950-3 Parabnu RM et al CID 2004; 39: 1253-4
SSS kandidiyazis tedavisi LAmB 3-5 mg/kg/gün IV±Flusitozin 4x 25 mg/kg (PO) Sinerjik Alternatif flukonazol 6-12 mg/kg/gün IV Daha çok ardışık tedavide öneriliyor Flukonazol+flusitozin kombinasyonu yararlı olabilir Pappas PG et al CID 2009; 48: 503-35
Bazı uzmanlara göre LAmB IV başlanıp 5-7 gün sonra BOS kültüründe üreme olursa flusitozin eklenmesini önermektedir Yine yoksa intratekal damb
İntratekal d-amb? Olgu sunumları mevcut Komplikasyonları Baş ağrısı Ense sertliği Radiküler ağrı Karın ağrısı Sfinkter disfonksiyonu Kranial sinir paralizisi Myelopati Düşük ayak Görme bozukluğu Şimik menenjit Araknoidit İlk 24 saat (özellikle 2-3 saat) DOZ? 0,01-1 mg/gün Süre? Endikasyon? (refrakter ise) Yan etki varlığında doz azaltılır steroid? olabilir
Tedavi En uygun tedavi? Genelde uzman görüşü En fazla deneyim AmB Kombine tedavi daha çok kabul görmekte Şant, kateter, yabancı cisim varsa çekilmeli Monoterapi? Kombine tedavi? Intratekal tedavi?
Tedavi süresi Toplam 4-8 hafta? Semptom ve bulgular düzeldikten sonra 4 hafta Klinik BOS bulguları Radyolojik düzelme Monteno A et al Acta Neurochir 2000
Olgu:1 22 yaşında erkek hasta 3 ay önce yüksekten düşme 3 haftadır baş ağrısı mevcut Menenjit bulgusu mevcut Hasta ex olmuş Otopside SAK bulgusu var BOS ve nekropside C albicans izole edilmiş Tuğcu H et al Gülhane Tıp Derg 2006; 48: 109-11
Olgu:2 50 yaşında erkek hasta (HIV +) 3 ay önce zıpkınla suisid girişimi olmuş Baş ağrısı, ateş yüksekliği, ense sertliği ile başvurmuş BOS bulguları BOS hücre 100/mm3 (%90 lenfosit) BOS proteini 50 mg/dl BOS glikozu 38 mg/dl BOS ve ağız florasında C albicans (genotip aynı) D AmB (6 hafta) + Flusitozin (10 gün) Pneumosefali Brenier-Pinchart MP et al Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999; 18: 454-9
Olgu:3 (IRIS) 31 yaşında KİT hastası Flukonazol profilaksisi almış İmmünsüpresyon kesildikten 8 ay sonra konvülsiyon ile yatırılmış İntrakraniyal kitle LAmp B+Vorikonazol (10 hafta) Airas L et al Bone Marrow Trans 2010; 45: 593-6
Olgu:3 (IRIS) Biyopsi kültürü C parapsilosis Airas L et al Bone Marrow Trans 2010; 45: 593-6
Olgu: 4 48 yaşında erkek hasta Akc+kalp transplantasyonu yapılmış Postoperatif 9. günde kan, idrar, plevral sıvıda dubliniensis üremiş Caspofungin (28 gün)+flukonazol (12 gün)=40 gün tedavi verilmiş 2 ay sonra menenjit tanısı ile yatırılmış (3 haftalık şikayet var) BOS da C dubliniensis üremiş Flukonazol tedavisi ile hasta iyileşmiş C
UÜTF 1996-2011 5 hastada BOS kültüründe C albicans BOS: C albicans+acinetobacter baumannii BOS: C albicans +MRSE 43-62 yaş (erkek hasta) 1 i ex oldu Risk faktörleri 3 ü EVDS+kraniotomi 1 i kraniotomi (BOS kaçağı) 1 i VP şant+evds 4 ünde mevcut kateter çekildi 2 si LAmB 2 si Flukonazol (1 i ex, 2. gün) 1 Vorikonazol Bulgular düzeldikten sonra 4 hafta tedavi verildi)
Oftalmik Kandida Enfeksiyonları Koryoretinit Endoftalmit Keratit Dakriyosistit
Endoftalmit Endojen kaynaklı Dissemine kandida enfeksiyonunun bir göstergesi Ekzojen kaynaklı Katarakt operasyonu Keratoplasti Kontamine oftalmik solüsyonlar Travma ile olur
Endoftalmit (ekzojen) Katarakt operasyonlarından sonra steroid ya da nonspesifik tedaviye yanıt yoksa mutlaka fungal endoftalmit düşünülmeli Kültür (+) liği %7-13
Endoftalmit (endojen) Kandidemili 31 hasta 6 ay periyodik oftalmik muayene yapılmış 72.saat 5 (%16) 7. gün 1 (%5) 14. günden sonra 4 (%13) Rosa FG et al Minerva Anestesiol 2009; 75: 453-8 Kandidemili hastalara en az bir kez oftalmik muayene yapılmalı Pappas PG et al CID 2009; 48: 503-35
, Deneysel hematojen kandida enfeksiyonu Omuta J et al Jpn J Infect Dis 2007; 60: 33-9
Endoftalmit Ağrı * Görmede azalma Gözde kızarıklık Konjonktival ödem Göz kapağında ödem Oftalmik muayenede Atılmış pamuk manzarası İnci dizisi lezyonlar Hipopiyon Posterior pol ve retinada kanama (Roth lekesi)
Kandida endoftalmiti De Silva et al Postgrad Med J 2011; 9: DOİ: 10.1136/pgmj.2010.116798
a.koryoretinit b. sistemik vorikonazol tedavi sonrası IndianJOphthalmol_2009_57_4_306
Vose M et al. Postgrad Med J 2001; 77: 119-20
Endoftalmit-Tanı Ön kamera aspiratı Vitreus aspiratı Direkt preparat Kültür Histopatoloji PCR
B-Scan (Brightness scan) Muzahila et al BMC Ophthalmology 2010; 10: 18
Enfekte lens varsa çıkarılmalıdır Koryoretinit (+) Vitrit (-) Sistemik antifungal yeterli Koryoretinit (+) Vitrit (+) Sistemik antifungal+vitrektomi+ intravitreal antifungal tedavi
Martinez-Vazquez C et al. CID 1998; 27: 1130-3
Kandida Endoftalmiti damb 0,7-1 mg/kg/gün ± flusitozin 4 x 25mg/kg L AmB 3-5 mg/kg/gün ± flusitozin 4 x 25mg/kg Flukonazol 6-12 mg/kg/gün Tedavi süresi 4-6 hafta Vorikonazol 2x 6 mg/kg sonra 2x 3-4 mg/kg (C glabrata antifungal duyarlılık testi yapılmalı) Ekinokandinler? (vitreusta bulunamamış)
İntravitreal antifungal damb 5-10 µg/ 0,1 ml Kümülatif doz 30 µg ı aşmamalı Vorikonazol 10 µg/ 0,1 ml Flukonazol 25 µg/ml
Keratit Göz kapağı defekti Kornea nakli Kontamine oftalmik solüsyon Kontakt lens Travma (bitki) Topikal steroid Korneal ülser Viral Büllöz keratit Kronik keratit DM HIV+/AIDS İleri yaş
Keratit Kızarıklık Gözlerde yaşarma Fotofobi Korneada mat beyaz infiltrasyon Multifokal satellit lezyonlar Epiteliyal kalınlaşma Endoteliyal plak Hipopiyon (bazen)
Thomas PA. Eye 2003; 17: 852-62
Keratit Hipopiyon
Keratit -Tanı Kornea sürüntüsü Korneal biyopsi Direkt preparat Kültür Histopatoloji PCR Ön kameradan aspirat
Keratit-Tedavi En az 4-6 hafta Medikal (topikal± oral) %5 lik natamisin dml %0,15-0,3 AmB dml±flukonazol 200-400 mg (PO) %0,15-0,3 AmB dml±itrokonazol 200 mg/gün (PO) %1 lik flusitozin dml+ flusitozin 150 mg/kg (PO) Steroid? 9 günlük antifungal tedavi sonrası belki? Cerrahi Penetran keratoplasti Korneal ülser >2 mm Kornea perforasyonu Hipopiyon
Keratit -Tedavi En az 4-6 hafta Tedaviye yanıt Ağrıda azalma Satellit lezyonun düzelmesi İnfiltrasyon boyutunun küçülmesi Ülser kenarının yuvarlaklaşması Fibrotik değişikliklerin olması
Chowdhury T et al. JK Science 2003; 5: 40-2
Olgu:5 36 yaşında kadın hasta Gözüne kimyasal madde sıçramış Lokal steroid kullanmış Görmede azalma, gözde ağrı gelişmiş Hassan HMJ et al Clin Ophthal 2010; 4: 1211-5
Olgu:5 AmB damla (saatlik)+ketokonazol 200 mg (4 hafta) Keratoplasti Tam iyileşme Hassan HMJ et al Clin Ophthal 2010; 4: 1211-5
Olgu: 6 63 yaşında erkek hasta Büllöz keratit nedeniyle penetran keratoplasti uygulanmış Postoperatif 2 hafta sonra gözde ağrı, görmede azalma Hastanın gözünde kornea transport solüsyonunda glabrata üremiş C Muzahila et al BMC Ophthalmology 2010; 10: 18
Kandida dakriyosistiti Genelde kroniktir Ekzojen bulaş Göz yaşı kanalında obtrüksiyon Mukopürülan akıntı Lakrimal fistül olabilir
Dakriyosistit-Tanı Göz yaşı bezinden aspirat Lakrimal kanaldan gelen akıntı Biyopsi Direkt preparat Kültür Histopatoloji PCR
Dakriyosistit -Tedavi Medikal %5 natamisin dml AmB 1,5-8 mg/ ml lokal enjeksiyon Nistatin 100.000 U/mL lokal enjeksiyon Cerrahi Lokal tedavi yetersiz ise kanal eksizyonu yapılabilir
Teşekkürler
Erişkin Hastalarda İnvazif Kandidiyazis Risk Faktörleri Hastanede uzun yatış DM Renal yetmezlik Hemodiyaliz Geniş spektrumlu antibiyotik Santral venöz kateter TPN İmmünsüpresif tedavi Malignite Ciddi pankreatit Birden fazla alanda Candida spp kolonizasyonu Cerrahi (özellikle abdominal) Solid organ transplantasyonu KİT
Candida türlerinde antifungal duyarlılığı Tür Amfoterisin B Flukonazol - itrakonazol Vorikonazol - Posakonazol C albicans S S S S C glabrata S/I S-DD/R S/S-DD S C krusei S/I S-DD(İtrak)/R S/S-DD S C lusitaniae S/R S S S C parapsilosis S S S S/I C tropicalis S S S S S-DD: Doz bağımlı duyarlılık; S: Duyarlı; I: Orta duyarlı; R: Dirençli Ekinokandinler
a. İlk bulgu e. 1 hafta sonra b. Vorikonazol 1. hafta f. 8 hafta sonra c. 4 hafta sonra g. Tedavi sonu d.1. vizit koryoretinit IndianJOphthalmol_2009_57_4_306
Keratit