NÖROLİSTERİOSİS:KLİNİK ÖZELLİKLERİ,TANI,TEDAVİ VE PROGNOZ F. Arslan & E. Meynet & M. Sunbul & O. R. Sipahi & B. Kurtaran & S. Kaya & C. Inkaya & P. Pagliano & G. Sengoz & A. Batirel & B. Kayaaslan & O. Yıldız & T. Güven & N. Türker & İ. Midi & E. Parlak & S. Tosun & S. Erol & A. Inan & N. Oztoprak & I. Balkan & Y. Aksoy & B. Ceylan & M. Yılmaz & A. Mert
AMAÇLAR Listeria monocytogenes; insanlar ve hayvanlarda invaziv hastalığa yol açan, gram pozitif, fakültatif, anaerobik hücre içi bakterisidir. Gıda kaynaklı bulaşan Listeria monocytogenes in özellikle hücresel immünyetmezlikli kişilerde santral sinir sistemine özel bir afinitesi vardır. Bu çalışmanın amacı: Listeria monocytogenes in yol açtığı santral sinir sistemi enfeksiyonlarının klinik ve laboratuvar özellikleri belirlemek,tedavi rejimleri arasında farklılıkları saptamak ve hastalığın morbidite ve mortalitesini belirleyen, bağımsız risk faktörlerini ortaya koymaktır.
MATERYEL VE METOD Bu çalışma, Türkiye, Fransa ve Italya da bulunan, 21 merkezde kesin bakteriyolojik tanı ile tanımlanmış Listeria monocytogenes e bağlı SSS enfeksiyonu ( nöroinvazif listeriozis) olgularının değerlendirldiği bir çalışmadır. Çalışma çok merkezli, retrospektif kohort çalışmasıdır. Çalışmanın kapsadığı kriterler: 1. Menenjit, meningoensefalit, rombensefalit ve/veya beyiin absesi kliniğinden herhangi birine sahip hastalar 2. BOS kültüründe ve/veya kan kültürlerinde Listeria monocytogenes üretilen hastalar 3. 1990-2014 yılları arasındaki, adı geçen ülkelerde takip edilen hastalar.
TANIMLAMALAR Nöroinvazif listeriyoz tanısı: BOS ve/veya kan kültürlerinden izole edilen Listeria monocytogenes li olgularda, meningeal irritasyon bulguları, BOS ta saptanan pleositoz(wbc-lökosit sayısı > 10/ml), hipoglukoraşi (BOS glukozu<40 mg/dl) veya BOS glukoz/kan glukoz oranının <%60 altında olması), artmış BOS protein düzeyi >45 mg/dl olarak belirlendi. Bilinç değişikliği, epileptik atak, fokal nörolojik bulgu, radyolojik olarak parankim tutulumu olan vakalar, ensefalit olarak değerlendirildi.
TANIMLAMALAR Kranyal MR incelemesinde ise; mesensefalon, pons ve/veya serebellum tutulumu olan vakalarda veya klinik olarak kranyal sinir tutulumu, ataksi, tremor gibi serebellar bulgular, hemiparezi gelişenler ise rombensefalit olarak değerlendirildi. İmmündüşkünlük tanımı: Hematolojik malignite, solid organ transplantasyonu, diabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği, alkolizm, siroz, HIV enfeksiyonu, kortikosteroid, monoklonal antikor kullanımı yada kemoterapi alma öyküsü varlığına göre belirlendi.
TANIMLAMALAR Nörolojik bulguların tanımlanması ; Klasik triad bulguları : 1. Ateş 2. Ense sertliği 3. Bilinç değişikliği olarak belirlendi. Fokal nörolojik bulgular: kranyal sinir tutulumuna bağlı ; diplopi, anizokori, ptozis, disfaji, fasyal hipoestezi olarak, Serebellum tutulumunda ise ; dizartri, ataksi, yürüme bozukluğu olarak belirlendi.
TEDAVİ İLE İLGİLİ TANIMLAMALAR Tedavide gecikme süresi ; Semptomların başladığı gün ile, uygun ve yeterli dozda antibiyotiğin kullanıldığı gün arasında geçen süre olarak, Uygun ampirik antibiyotik tedavisi ; Ampisilin, penicilin, meropenem, ampisilin-sulbaktam,ve aminoglikozid kombinasyonları olarak, Adjuvan kortikosteroid terapisi ; Altta yatan hastalık tedavisi için >5 mg/gün üzerinde prednizolon yada diğer kortikosteroid dozu olarak belirlendi.
TANIMLAMALAR İstenmeyen klinik sonuçlar ; Hastanın taburcu olduktan sonraki ilk poliklinik kontrolünde nörolojik sekel varlığı olarak kabul edildi. Mortalite ; Hastanın ilk başvurusundan sonra 2 ay içerisinde ölmesi olarak belirlendi.
İSTATİKSEL ANALİZLER Analizler SPSS Software 16.0 versiyonuna göre yapıldı.(spss Inc., Chigaco,IL) Değişkenlerin ölüm ve nörolojik sekel üzerine etkilerinin incelemesinde yerine göre Ki-kare (kategorik), Fisher(kategorik), Student t testi (normal dağılan) ve Mann- Whitney U( normal dağılmayan) testleri kullanıldı. Çok değişkenli analizde, önceki analizlerde belirlenen olası faktörler kullanılarak tedavi sonucunu öngörmedeki bağımsız prediktörleri lojistik regresyon analizi kullanılarak incelendi. Model uyumu için Hosmer-Lemeshow testi kullanıldı. Tip-1 hata düzeyinin %5 in altında saptandığı durumlar istatiksel anlamlı yorumlandı.
SONUÇLAR Çalışmaya toplam 21 merkezden 100 vaka dahil edildi. Hastaların ortalama yaşı 57 ( 19-92) olup, %64 ü erkek cinsiyete sahiptiler. Tüm nedenlere bağlı immündüşkünlük durumu % 54 (54) idi. Altta yatan hastalıklar sırası ile, kortikosteroid kullanımı %43(23/54), alkolizm ve siroz %16(9/54),hematolojik malignite %13(7/54), iyi regüle edilemeyen diabetes mellitus %9(5/54), solid organ tümörü nedeni ile kemoterapi uygulanan %9(5/54), renal transplantasyon %5(3/54), HIV enfeksiyonu%1 (1) ve kronik böbrek yetersizliği %1(1) olarak bulundu.
SONUÇLAR Klinik Bulgular-1 Hastaların semptomlarının ortalama 5.1 ( aralık,1-30 gün) gününde başvurduğu görüldü. Semptomlarının ilk 2 günü içerisinde başvuranların sayısı 37 (%37) iken, 50 (%50) olgunun 2-7 gün içerisinde, 13(%13) olgunun ise 1 hafta ve sonrasında kliniğe başvurdukları görüldü. 49 (%49) olgunun klasik triad semptomları ile hastaneye başvurduğu tespit edildi. Ense sertliği 25 (%25) olguda saptanmazken, 31 (%31) olgu ise başlangıçta fokal nörolojik bulgular ile prezente oldu. Ek bulgu olarak 7 (%7) olguda başvuru sırasında koma hali görülürken, 3(%3) olguda pnömoni, 3(%3) olguda ishal ( 2 olguda divertikülit tanısı) ve 1(%1) olguda da makülopapüler döküntü saptandı.
SONUÇLAR Klinik Bulgular-2 19 (%19) olgu en az bir kranyal sinir felci ile başvurmuş olup, 5 olguda çoklu kranyal sinir felci tespit edilmiştir. Dokuz ar olguda 6. ve 7. Kranyal sinir tutulumu en fazla görülen tutulumdur. Bunun dışında 3, 9 ve 10. Kranyal sinir tutulumu diğer görülen tutulumlardır. Diğer fokal nörolojik bulgular sırası ile ; 13 (%13) hemiparezi, 12 (%12) afazi/dizartri, 6 (%6) ataksi tablolarıdır. 31 (%31) olguda epileptik atak ile başvurmuştur. Klinik izlem sırasında 29 olguda mekanik vantilasyon ihtiyacı doğmuş olup bu olguların 19 nun (%66) öldüğü görülmüştür. Olguların %9 (9) unda rombensefalit saptanmıştır. Bu olguların %89 (8) inin 60 yaş ve altında (p=0.020), nörolojik sekel ile sonlanmanın ise %31 (4) (p=0.003) tespit edilmiştir. Bu olguların 7 ( %80) sinde altta yatan hiçbir hastalık saptanmamıştır.
SONUÇLAR Laboratuar Bulguları-1 Olguların % 97 sine lomber ponksiyon yapıldı. BOS ta ortalama lökosit sayısı 1051 hücre/ml saptanırken, 51/65 ( %79) olguda nötrofilik pleositozu hakimdi. Ortalama BOS glukozu 39 mg/dl (aralık 0-130 mg/dl), BOS proteini 234 mg/dl (30-2196 mg/dl) olarak saptanmıştır. Gram boyama ile 17/73 (%23) olguda mikroorganizma tespit edilmiştir. Hastaların total kan sayımında WBC 13100 ( 1690-36900 hücre/m 3, hemoglobin 12,6 (7,9-16 mg/dl), PLT: 188.000 ( 29.000-455.000 hücre/m 3 ) saptanırken, ESR 60 ( 6-136) ve CRP 112 mg/l (5-330 mg/l) olarak bulunmuştur. Hastaların %90' nında BOS kültür pozitifliği saptanırken, 35 olguda bakteriyemi tespit edildi. Hiponatremi ( < 135 mmol/l), 27/66 (%41) hastada saptanmıştır.
SONUÇLAR Laboratuvar Bulguları-2 Hastaların 63(%63) ünde kranial beyin tomografisi (BT), 43(%43) sında kranyal beyin MRI incelemesi yapıldı. Kranyal BT incelemesinde 44 (%70) olguda bulgu saptanmazken, 9(%14) olguda parankimal tutulum, 6(%10) olguda hidrosefali, 3(%5) olguda vasküler fenomen (akut-subakut infarkt ve hemoraji) ve 1(%2) olguda ise meningeal kontrastlanma tespit edildi. Kranyal MR incelemesinde ise 27 (%63) olguda meningeal ve parankimal bulgu saptanmıştı. Her iki görüntüleme yöntemi ile saptanan hidrosefali ise 10 (%19) oranında idi.
TEDAVİ Tedavide gecikme süresi 6,8±7 gün olarak bulundu. Hastaların 52(%52) sinde ampirik tedavide uygun tedavi seçildiği görüldü. %51(51) olguda ampisilin monoterapisi tercih edilirken, %46(46) olguda ise ampisilin-gentamisin kombinasyon tedavisi tercih edildiği tespit edildi. 3 olguda ise tedavide meropenem uygulandığı görüldü. %43(43) olguda adjuvan steroid tedavisi verildiği görüldü. Ortanca tedavi süresi 21 ( aralık, 1-90) gün dü. Rombensefalit olgularında kombinasyon tedavisi kullanımı %87,5 (7) (p=0.025) olup istatiksel olarak anlamlı idi. Mekanik vantilasyon ve bilinç değişikliği olan hastalarda tedavi açısından istatiksel fark ( sırasıyla p=0.92, p=0.063) saptanmadı. Beklenildiği üzere, tüm rombensefalit olgularında tedavi 3 hafta ve üzerinde sürdü.
SONUÇ Listeria monocytogenese bağlı santral sinir sistemi enfeksiyonlarında tedaviye başlamadaki gecikme hem morbidite, hemde mortalite için kötü prognostik faktör olarak belirlenmiştir. Ayrıca bağımsız risk faktörlerinden bakteriyemi; morbidite, epilepsi varlığı ise; mortalite ile ilişkili diğer kötü prognostik faktörleri olarak saptanmıştır. Bununla birlikte kesin tedavide ampisilin mono terapisine, aminoglikozid eklenmesinin hastanın prognozun açısından ek bir katkısı bulunmamaktadır.