T.C. İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ CERRAHPAŞA TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI Tez Danışmanı: Doç. Dr. Ali İbrahim Hatemi KRONİK HEPATİT C HASTALARINDA OTOİMMÜN HEPATİT BELİRTEÇLERİNİN SIKLIĞI ve TEDAVİYE YANIT İLE İLİŞKİSİ DR.GÜLÇİN ŞAHİNGÖZ ERDAL İÇ HASTALIKLARI UZMANLIK TEZİ ISTANBUL-2015 i
TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim boyuca hoşgörü, emek ve desteklerini hiçbir zaman esirgemeyen başta Anabilim Dalı Başkanımız sayın Prof. Dr. Teoman Soysal şahsında tüm hocalarıma, tezimin hazırlanma sürecinde benimle birlikte yorulan, bilgi, deneyim, destek ve yardımlarını hiç esirgemeyen tez hocam Doç. Dr. Ali İbrahim Hatemi ye, rotasyonlarda birlikte çalışmaktan büyük mutluluk duyduğum tüm asistan arkadaşlarıma, uzmanlarıma, hocalarıma, tezimde emeği geçen herkese sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Beni bugünlere getiren, çalışmalarım sırasında her zaman özveri gösterip, sabır, destek ve yardımlarını esirgemeyen çok kıymetli anne ve babama, tüm uzmanlık eğitimim süresince hiçbir fedakarlığı benden esirgemeyen sevgili eşim Sinan Erdal a ve hayatımıza renk ve neşe katan biricik oğlum Ömer Erdal a en içten sevgilerimi sunarım. Dr. Gülçin ŞAHİNGÖZ ERDAL ii
İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR... ii İÇİNDEKİLER... iii TABLOLAR LİSTESİ... iv KISALTMALAR... v ÖZET... vii ABSTRACT... viii 1. GİRİŞ VE AMAÇ... 1 2. GENEL BİLGİLER... 3 2.1. Hepatit C Virüsünün Yapısı... 3 2.2. Epidemiyoloji ve Korunma... 3 2.3. Bulaşma Yolları... 3 2.4. Klinik Bulgular ve Enfeksiyonun Doğal Seyri... 4 2.5. Ekstrahepatik Sendromlar... 5 2.6. Hepatit C Enfeksiyonunun Tanısı... 6 2.7. Hepatit C Virüs Enfeksyonunda Tedavi... 6 2.8. Kronik Hepatit C Enfeksiyonunda Tedavinin Hedefleri... 7 2.9. Hangi Hastalar Tedavi Edilmelidir?... 7 2.10. Kronik Hepatit C de Tedaviye Yanıt Kriterleri... 7 2.11. Hastalığın Prognozunu ve Tedaviye Yanıtı Etkileyen Faktörler... 8 3. GEREC VE YÖNTEM... 10 4. BULGULAR... 11 5. TARTIŞMA ve SONUÇ... 16 6. KAYNAKLAR... 21 iii
TABLOLAR LİSTESİ Tablo 1. Kronik Hepatit C hastalarında otoantikor sıklığı... 11 Tablo 2. ANA pozitif kronik hepatit C hastalarının yaş ve cins dağılımı... 11 Tablo 3. ASMA pozitif kronik hepatit C hastalarının yaş ve cins dağılımı... 12 Tablo 4. ASMA ve ANA pozitifliği olan kronik hepatit C hastaları... 12 Tablo 5. Tedavi görmüş olan hastaların cinse ve genotipe göre dağlımı... 13 Tablo 6. Tedavi görmüş hastaların otoanikor pozitif ve negatif olarak dağılımları... 13 Tablo 7. Tedavi görmüş otoantikor pozitif ve negatif grubunun laboratuar parametreleri açısından karşılaştırılması... 14 Tablo 8. Otoantikor pozitifliği ve tedavi yanıtı... 14 Tablo 9. Konvansiyonel tedavi almış genotip 1 hastalarının tedavi yanıtı... 15 iv
KISALTMALAR AASLD ALP ALT AMA ANA Anti-İFN alfa Anti-LKM ASMA AST CTF DM GGT HBV HCV HIV HSK Ig A Ig M İÜCTF KC KHC KKH KOAH KVY : American Association for the Study of Liver Diseases : Alkali fosfataz : Alanin aminotransferaz : Antimikrozomal antikor : Antinükleer antikor : Anti-interferon alfa : Anti karaciğer/böbrek mikrozomal antikoru : Anti düz kas antikoru : Aspartat aminotransferaz : Cerrahpaşa Tıp Fakültesi : Diabetes mellitus : Gama glutamiltransferaz : Hepatit B virüsü : Hepatit C virüsü : Human ImmunodeficiencyVirus : Hepatosellüler kanser : İmmünglobulin A : İmmünglobulin M : İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi : Karaciğer : Kronik Hepatit C : Kronik karaciğer hastalığı : Kronik obstrüktif akciğer hastalığı : Kalıcı virolojik yanıt v
Nm NOSA OA : Nanometre : Organa spesifik olmayan otoantikorlar : Otoantikor PEG-interferon : Pegile interferon RNA : Ribo nükleik asit vi
ÖZET Hepatit C virüsü (HCV) enfeksiyonu kronik karaciğer hastalığının önemli nedenlerinden biridir. Dünyada HCV ile enfekte yaklaşık 170 milyon kişi olduğu düşünülmektedir. HCV ile otoimmün hastalıklar arasındaki ilişki daha önce tanımlanmıştır. Bununla birlikte HCV ve otoimmün hepatit birlikteliği nadirdir. Otoimmün hepatit belirteçlerinin hepatit C'nin gidişi üstüne etkisi olup olmadığı konusunda çelişkili veriler bulunmaktadır. Bu çalışmada kronik hepatit C hastalarında otoimmün karaciğer hastalığı belirteçlerinin sıklığının ve otoantikor varlığının antiviral tedaviye yanıt üzerindeki etkisinin araştırılması amaçlandı. Çalışma retrospektif olarak poliklinik kayıtları ve Cerrahpaşa Tıp Fakültesi otomasyon sistemi dataları kullanılarak gerçekleştirildi. Çalışmaya 2010-2014 tarihleri arasında İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Hastanesi ne başvuran, anti-hcv ve HCV-RNA sı pozitif 249 hasta (91 erkek, 158 kadın) dahil edilmiştir. Çalışmadaki hastalar kronik hepatit C için konvansiyonel tedavi almışlardır. Çalışmamızda 85 hastada (%64,3) antinükleer antikor (ANA) pozitif bulundu. Onbeş hastada (%9,9) düz kas antikoru (SMA), 1 hastada (%0,6) LKM pozitif ve yine 1 hastada (%0,6) AMA pozitif saptandı. Otoantikor pozitif ve negatif hastaların kalıcı virolojik yanıt oranları arasında fark bulunmadı (sırasıyla %41, %58). Otoantikor (+) olan grupta nüks oranı anlamlı biçimde fazlaydı (p:0,04). Sonuç olarak retrospektif data analizi ile gerçekleştirilen bu çalışmada kronik hepatit C vakalarında otoantikor pozitifliğinin konvansiyonel tedavi sonucunu etkilemediği saptanmıştır. vii
ABSTRACT Hepatitis C virus (HCV) infection is a common, major health problem throughout the world. Approximately 170 million patients worldwide are estimated to be infected with HCV. The relationship between hepatitis C and the autoimmune diseases is already known. However the cooccurence of hepatitis C with autoimmune hepatitis is rarely reported. There are some contradictory data on whether autoimmune liver disease markers have an y effects on prognosis of hepatitis C. The aim of this study is to investigate the prevelance of autoantibody positivity and the clinical significance of the presence of autoantibodies on the treatment response of chronic hepatitis C patients. The research relies on the data collected retrospectively through the outpatient clinic files and Cerrahpaşa Medical Faculty's automation system. A total of 249 Anti-HCV and HCV-RNA positive patients (91 male, 158 female) who were admitted to Istanbul University Cerrahpaşa Medical Faculty between 2010-2014, were included in this study. Patients in this study had conventional treatment for hepatitis C. This treatment regiment includes weekly pegylated interferon and daily ribavirin. In our study 85 patients (64,3%) were ANA positive. SMA was detected in 15 patients (9,9 %), LKM in 1 (0,6%), and AMA in 1 (0,6%). The prevalence of long-term response was similar between autoantibodies positive patients and autoantibodies negative patients (41% vs. 58%). No correlations were observed between ANA or autoantibodies positivity and nonresponse to therapy, the prevelance of relaps was higher in autoantibodies positive group (p:0,04). In conclusion, through this study of retrospective data analysis, it has been demonstrated that autoantibody positivity doesn't affect the result of conventional treatment of chronic hepatitis C. viii
1. GİRİŞ VE AMAÇ Dünya nüfusunun yaklaşık %3 ünde kronik hepatit C enfeksiyonu olduğu tahmin edilmektedir. Hepatit C virüsü (HCV) enfeksiyonunun erişkinde kronikleşme riski %75-85 dir (1,2). HCV hepatotrofik bir virüstür ve kalıcı ikamet yeri karaciğerdir. HCV nonsitopatik bir virüstür. Yani viral klirens konağın immun yanıtı ile olur. Bu yanıtın neden olduğu inflamasyon sonucu karaciğer hasarı meydana gelir. Bu yolla virüs enfeksiyonu kontrol altına alınmaya çalışılırken HCV birçok immünopatolojik durumları da indükler. HCV ile enfekte hastalarda artmış oranda saptanan organa spesifik olmayan otoantikorlar değişme uğramış immün sistemin kanıtıdır. Bu oran yaklaşık olarak %20-40 arasındadır (3). Kronik Hepatit C de (KHC) saptanan otoantikorların klinik önemi üzerine çok sayıda geniş çaplı çalışma yapılmıştır. Bu çalışmaların bir kısmı, otoantikor pozitifliğinin hepatosellüler hücre hasarı ile ilişkili olduğunu gösterse de (3-5) aksini söyleyen çalışmalar da mevcuttur (3,6,7). Yapılan bir çalışmada otoimmün antikor pozitif kadın hastalar erkek hastalardan anlamlı ölçüde fazla bulunmuştur. Bu da kronik hepatit C li hastalarda otoimmün reaksiyonlarda östrojen gibi hormonların etkisi olabileceğini düşündürmüştür (6). Günümüzde KHC nin konvansiyonel tedavisi interferon ve ribavirinin kombine uygulanmasıdır (8). İnterferonun immün sistem üzerindeki etkileri nedeni ile otoantikorları pozitif olan kronik HCV olgularında otoimmünitenin daha da indüklenebileceği ileri sürülmüştür (3,4). Ancak bazı çalışmalarda da interferon kullanımı ile otoimmün belirteçlerde anlamlı değişikliğin olmadığı saptanmıştır (6). Otoimmünite ve kronik HCV enfeksiyonu birlikteliği, otoimmünite varlığının tedaviye yanıt ile ilişkisi hakkında henüz fikir birliği sağlanamamıştır ve daha çok çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır. Birçok çalışmada varılan ortak sonuç, yeni tanı alan KHC hastalarında tedavi öncesi otoantikor bakılmasının, hastalığın ilerlemesi, ortaya çıkabilecek otoimmün olaylar ve ekstrahepatik bulgular açısından fikir verebileceği yönündedir (3,7). 1
Bu çalışmamızdaki amaç Cerrahpaşa Tıp Fakültesi (CTF) Hepatoloji Polikliniğinde takip edilmekte olan Kronik Hepatit C tanılı hastalarda otoimmün hepatit belirteçlerinin sıklığı ve tedaviye yanıt ile ilişkisini değerlendirmektir. 2
2. GENEL BİLGİLER 2.1. Hepatit C Virüsünün Yapısı HCV, Flaviviridea ailesi içerisinde Hepacivirus adıyla ayrı bir cins olarak sınıflandırılmakta olup küremsi, zarflı ve yaklaşık 50 nm büyüklüğünde bir RNA virüsüdür (1,2). Replikasyon hızı 10 11-10 12 viriyon/gündür. HCV replikasyonu hepatositlerde meydana gelmektedir (9). HCV nükleik asit dizi analizine göre altı ana genotip ve 100 kadar alt tip tanımlanmıştır (1,2). HCV genotiplerinin coğrafi bölgelere göre dağılımında belirgin farklılıklar vardır (2). Genotip 1b dünyadaki bütün izolatların %40-80 inden sorumludur. Daha sonra genotip 2 ve 3 gelir (1,2), ülkemizdeki HCV enfeksiyonlarının yaklaşık %85 i genotip lb dir (9).Yapılan çalışmalarda, genotip lb ile oluşan karaciğer hastalığının daha ağırolduğu ve diğer genotiplerle kıyaslandığında antiviral tedaviye daha dirençli olduğubildirilmiştir. Tedaviye yanıt genotip 2 ve 3 de, genotip 1 den daha iyidir (10). 2.2. Epidemiyoloji ve Korunma Hepatit C virüsü infeksiyonu, oldukça yaygın, ciddi bir sağlık sorunudur. Dünyada HCV enfeksiyonu prevalansının yaklasık %2.2-3 arasında olduğu tahmin edilmektedir. Bu da dünyada yaklasık 170 milyon kişinin HCV pozitif olduğunu gösterir (2). En düşük prevalans İngiltere ve İskandinav ülkelerinden (%1 in altında), en yüksek prevalans ise Mısır dan (%15-20) bildirilmistir (2). Ülkemizde genel populasyonda anti-hcv pozitifliği ortalama %0,5-1 civarındadır (11). Akut hepatit,kronik hepatit, siroz ve hepatosellüler kansere (HSK) neden olabilen HCV, Amerika Birleşik Devletlerinde kronik karaciğer hastalığı ve karaciğer transplantasyonunun en önemli nedenidir (12). 1990 yılından sonra kan bankalarında nakledilecek kanlarda HCV antikorlarının rutin taranmaya başlanması ile transfüzyon yolu ile HCV bulaşında belirgin bir azalma olmuştur (13). 2.3. Bulaşma Yolları HCV enfeksiyonunun parenteral, permukozal (seksüel yol) ve vertikal yolla bulaşsa da ana bulaşma yolu parenteral yoldur. Birçok hastada damariçi ilaç bağımlılığı 3
ya da anti-hcv testi öncesi dönemde kan veya kan ürünleri transfüzyonu öyküsü vardır. Gelişmiş ülkelerde en riskli grup damar içi ilaç kullananlardır, bunu sağlık çalışanları ve hemodiyaliz hastaları, HCV ile enfekte anneden doğanlar, 1990 öncesi kan transfüzyonu alanlar izlemektedir. Gelişmekte olan ülkelerde ise, HCV taraması yapılmadan uygulanan kan transfüzyonu, steril olmayan bıçak ve iğnelerin kullanılması, dövme yaptırma, parenteral ilaç kullanımı HCV yayılımında rol oynamaktadır (2). HCV enfeksiyonunun bulaşmasında cinsel yol sınırlı rol oynamaktadır, bulaş oranı HIV (Human Immunodeficiency Virus) ve Hepatit B ye göre daha az sıklıkta gözlenir (11). Vertikal geçiş oranı %4 ile %10 arasındadır. Annede HIV pozitifliği ya da yüksek viremi varsa bu oran %23 e kadar yükselebilir (1). 2.4. Klinik Bulgular ve Enfeksiyonun Doğal Seyri Araştırmalarla elde edilen sonuçlar akut HCV enfeksiyonunun %80 belirtisiz (anikterik) geçirildiğini ve kronikleşme oranının da %50-85 civarında olduğunu göstermektedir. Kronikleşen hastaların yaklaşık %20-30 unda siroz gelişir. Sirotik evredeki hepatit C hastalarında HSK insidansı %3 civarındadır (14). Bazı özellikler hastalığın doğal seyrini olumsuz etkilemekte ve siroza gidişi hızlandırmaktadır. HCV genotip 1 ve tedavi başındaki viral yük fazlalığı, tedaviye yanıtı azaltan virus ilişkili faktörlerdir. Yaşlılık, tedavinin kontrendike olması, obezite, insülin rezistansı, hepatik steatoz, erkek cinsiyet, siyah ırk, alkol ve uyuşturucu kullanımı, Hepatit B virüsü (HBV) ve HIV ile enfekte olmak tedaviye yanıtı azaltan hasta ilişkili faktörlerdir (1). Virüsün inkübasyon süresi ortalama 6-8 haftadır. Kan ve kan ürünleri ile bulaşta virusun miktarı ile ilişkili olarak kuluçka süresi daha kısadır. Temastan sonrakibir iki gün içinde kanda HCV-RNA saptanabilir. Akut hepatit C olgularının yaklaşık %75 i subklinik ve anikterik seyrettiği için çoğunlukla gözden kaçar. İnfeksiyonun 8-12. haftasında viremi pik yapar. Anti-HCV antikorları temastan sonraki 20 ile 150 gün (ortalama 50 gün) sonra pozitifleşir (9). Semptomatik olarak seyreden akut HCV olgularında halsizlik, iştahsızlık, kasağrısı, bulantı, kusma, sağ üst kadran ağrısı, idrar renginde koyulaşma olabilir. Klinik bulgular akut hepatit A ve B ye göre daha hafiftir. İkter %20 den az olguda görülür. 4
Akut HCV infeksiyonu geçiren hastaların %15-25 i iyileşirken geri kalanında hastalık kronikleşir. Akut HCV de fulminan hepatit gelişimi çok nadirdir. Hastada HBV infeksiyonu olması fulminan hepatit gelişimi için önemli bir risk faktörüdür (9). Semptomatik hastalarda 8 hafta içinde spontan HCV-RNA negatifleşmesi olabilir. Asemptomatik hastalarda immün reaksiyon olmadığı için veya hafif olduğu için sessizce kronikleşir ve siroza doğru ilerler. Bu nedenle asemptomatik hastalarda 8 haftayı beklemeden tedaviye başlanması kalıcı virolojik yanıt başarısını arttırır (9). Kronik Hepatit C nin istenmeyen en önemli sonucu hepatik fibrozis oluşması ve bunun sonucunda da siroz ve HSK gelişmesidir (1). Bu uzun süreli komplikasyonlar genellikle 20 yıldan uzun süren hastalıkta meydana gelir. Bununla birlikte hızlı ilerleyen olgular da vardır. Fibrozisin ilerlemesi infeksiyonun süresi, yaş, erkek cinsiyet, alkol kullanımı, HBV koinfeksiyonu ve düşük CD4 sayısı gibi çeşitli faktörlerle ilgilidir. Obezite ve diyabet gibi metabolik bozukluklar da fibrozis oluşumunda etkili faktörlerdir (1,2). 2.5. Ekstrahepatik Sendromlar Hepatit C virusu ilerleyici kronik karaciğer hastalığına (siroz) ve hepatoselüler kansere neden olmaktadır. Bununla birlikte hepatositlerin dışında lenfositik hücreleri enfekte ederek ve otoimmüniteyi tetikleyerek karaciğer hastalığı dışında klinik belirti ve bulgulara yol açtığı da bilinmektedir (9). Kronik hepatit C li hastaların yaklaşık %30-40 ı HCV nin ekstrahepatik bulgularına sahiptir (12). Kronik Hepatit C li hastaların karaciğer dışı belirtileri (örneğin romatoid semptomlar, keratokonjunktivit sicca, liken planus, glomerulonefrit, lenfoma ve esansiyel mikst kriyoglobulinemi gibi) immunolojik orijinli olarak kabul edilmiştir. Kronik Hepatit C li hastaların yarısında kriyoglobulinler saptanmıştır. Ayrıca bu hastalarda porfiria kutena tarda görülebilir. Vakaların % 20-30'unda psikolojik bozukluklararastlanabilir (1,2,15). Kronik HCV infeksiyonunda eşlik eden herhangi bir otoimmun hastalık olmaksızın serumda antinükleer antikor (ANA), anti düz kas antikoru (ASMA) ve daha az oranda, antikaraciğer/böbrek antikoru (anti LKM-1), antitiroid antikorları, antimikrozomal antikor (AMA) gibi otoantikorlar pozitif bulunabilmektedir (16). 5
2.6. Hepatit C Enfeksiyonunun Tanısı Anti-HCV, tarama testi olarak kullanılır. Rutin olarak anti-hcv taranmasına gerek yoktur. 1996 yılından önce kan ve kan ürünü transfüzyonu yapılanlar, kan ve kan ürünlerini sürekli kullanan hastalar (hemofili gibi), HIV ve HBV enfeksiyonu olanlar, hemodiyaliz hastaları, kan, organ veya doku vericileri, organ transplantasyonu yapılanlar, başka bir nedenle açıklanamayan transaminaz yüksekliği olanlar, intravenöz ilaç kullanma alışkanlığı olanlar, HCV ile enfekte anneden doğan bebekler (doğumdan 18 ay sonra), HCV pozitif kan ile perkütan veya mukozal teması olan sağlık çalışanları, alkolik karaciğer hastalarında anti-hvc tarama testi önerilir. Tarama testleri ile anti-hcv pozitif bulunan hastalarda vireminin gösterilmesi gerekir. Bu amaçla HCV-RNA nın (polimeraz zincir reaksiyonu yöntemi ile) serumda gösterilmesi esastır. Hepatit C enfeksiyonundatedavi süresini ve tedaviye yanıt olasılığını belirlemek için tedavi öncesi dönemde genotip tayini yapılmalıdır (17). 2.7. Hepatit C Virüs Enfeksyonunda Tedavi Akut HCV enfeksiyonu olan olguların %10-50 kadarında spontan iyileşme olabilmektedir. Ancak hastalığın doğal seyrini öngörebilmek çok mümkün olmadığından kronikleşme olasılığını azaltmak ya da ortadan kaldırmak için tedavi planlanmalıdır. Tedavi önerilen hastalar, semptomların başlamasından 12 hafta sonra halen viremik olanlardır. Tedaviye geç başlananlarda başarı oranı %40 lara düşmüştür. Mümkünse bütün hastalara tedavi öncesi genotip tayini yapılması önerilmektedir. Genotip 1 ve 4 kronik HCV enfeksiyonlarında tedavi güç olmasına rağmen, akut enfeksiyonlar etkili bir şekilde tedavi edilebilir. Genotip 3 ile akut HCV enfeksiyonunda spontan viral klirens diğerlerinden daha yüksektir. Akut HCV enfeksiyonunun tedavisinde interferon monoterapisi ile interferon + ribavirin kombine tedavinin başarı açısından anlamlı farlılık göstermediği saptanmıştır (18). Kronik hepatit C tedavisinde 1990 yılında interferon monoterapisi ile başlatılan tedavilere 1998 de ribavirinin eklenmesi ile tedavi başarısının arttığı gözlenmiştir (19). İzleyen yıllarda gerçekleştirilen araştırmalar sonunda PEG-interferon (pegile interferon) ve ribavirin kombinasyon tedavisi kronik hepatit C için standart tedavi olarak uygulanmaya başlanmıştır. Bu tedavi ile genotip 1 hastalarında %50-60, genotip 2 ve genotip 3 hastalarında ise %80-90 oranlarında tedavi yanıtlarına ulaşılmıştır 6
(20,21,22). Tedavi süresi HCV genotip 1 olgularında 48 hafta, genotip 2 ve genotip 3 olgularında ise 24 haftadır (23). 2011 yılından itibaren HCV nin gerek yapısal gerekse yapısal olmayan proteinlerini parçalayan proteaz enzimini bloke ederek virüsün çoğalmasını durduran proteaz inhibitörleri kullanıma girmeye başlamıştır (9). 2.8. Kronik Hepatit C Enfeksiyonunda Tedavinin Hedefleri Primer amaç HCV nin eradikasyonunun sağlanmasıdır. Tedavi ile kalıcı virolojik yanıt (KVY) elde edildiğinde enfeksiyonun eradike olduğu düşünülmektedir. İkincil amaçlar ise hepatik inflamasyonu azaltmak, kronik hepatitten siroza ilerlemeyi geciktirmek, HSK gelişme riskini azaltmak, karaciğer transplantasyonu gereksinimini azaltmak, ekstrahepatik bulguları önlemek, morbidite ve mortaliteyi azaltmak, yaşam kalitesini düzeltmektir (17,24). 2.9. Hangi Hastalar Tedavi Edilmelidir? Pegile interferon-alfa veya ribavirin kullanmasında kontrendikasyon olmayan, tedaviye istekli, daha önce tedavi almamış, HCV ye bağlı kompanse kronik karaciğer hastalığı olan tüm hastalar alanin aminotransferazın (ALT) seviyesinden bağımsız olarak tedavi için değerlendirilmelidir. Ciddi fibrozisi olan hastalarda tedavi hızlı bir şekilde başlanmalıdır (25,26). Tedavi için mutlak kontrendikasyonlar şunlardır: Tedavi ile kontrol altına alınmamış depresyon, psikoz veya epilepsi, otoimmün hastalık. Gebe veya gebelik ihtimali olup kontrasepsiyon uygulamak istemeyenler, ciddi sistemik hastalık (kontrolsüz hipertansiyon, kalp yetmezliği, diabetes mellitus (DM), kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), solid organ transplantasyonu geçirmiş olanlar (böbrek, kalp, akciğer), hepatit C tedavisinde kullanılacak ilaçlara karşı bilinen hipersensivite. Kısmi kontrendikasyonlar ise: Hematolojik bozukluk (hemoglobin <12-13 g/dl, nötrofil < 1500 /mm 3, trombosit < 90000 / mm 3 ), kreatinin >1,5 mg/dl, koroner arter hastalığı, tiroid hastalığı olarak sıralanabilir (25,26). 2.10. Kronik Hepatit C de Tedaviye Yanıt Kriterleri Tedavi yanıtı biyokimyasal (ALT nin normale dönmesi), virolojik (HCV- RNA nın negatifleşmesi) ve histolojik (yapılan karaciğer biyopsisinde 7
nekroinflamasyon skorunda en az 2 puanlık azalma veya fibroz skorunda belirgin iyileşme) olarak değerlendirilebilir. Hızlı virolojik yanıt: Tedavinin dördüncü haftasında HCV-RNA nın 50 IU/ml altına inmesidir. Erken virolojik yanıt: Tedavinin onikinci haftasında HCV-RNA nın en az 100 kat (2 log10) azalması (kısmi erken virolojik yanıt) veya negatifleşmesidir (tam erken virolojik yanıt). Yavaş virolojik yanıt: HCV-RNA nın onikinci haftada 100 kat düşmesi ve yirmidördüncü haftada negatifleşmesidir. Tedavi sonu yanıt: ALT düzeylerinin normal olması (biyokimyasal yanıt) ve HCV-RNA nın negatifleşmesidir (virolojik yanıt). Kalıcı virolojik yanıt: Hem tedavi sonunda hem de yirmidört haftalık izlem sonunda HCV-RNA nın negatif devam etmesidir. Yanıtsızlık: Tedavi süresince HCV-RNA nın pozitif kalmasıdır. Kısmi yanıt: HCV-RNA düzeyinde >100 kat azalma olması ancak saptanamayan düzeylere inmemesidir. Nüks: Tedavi sonu yanıt alınıp, tedavi kesildikten sonra HCV-RNA nın yeniden pozitifleşmesidir. Tedavi altında alevlenme (breaktrough): Yanıtlı hastada tedavi devam ederken ALT yükselmesi ve HCV-RNA nın pozitifleşmesidir. Breaktrough fenomeni en sık tedavinin 4-5. aylarında görülür. Patogenezde bu hastaların yarısında saptanmış olan anti-interferon alfa (anti-ifn alfa) antikorları suçlanmıştır (17). 2.11. Hastalığın Prognozunu ve Tedaviye Yanıtı Etkileyen Faktörler HCV enfeksiyonunun prognozunun hastadan hastaya değişiklik göstermesi, eşlik eden diğer faktörlerin hastalığın seyri üzerinde etkili olabileceğini göstermektedir. Tüm prospektif çalışmalarda tedaviye yanıtı etkileyen en önemli faktörün genotip olduğu gösterilmistir. Genotip 2 ve 3 de kalıcı yanıt oranları diğer genotiplerden daha yüksektir. Tedavi öncesinde HCV-RNA düzeyinin düşük olması, genç yaş, düşük vücut 8
ağırlığı, köprüleşme fibrozu ya da sirozun olmaması tedaviye yanıtı olumlu yönde etkileyen faktörlerdir. Genotip1 enfeksiyonunda kalıcı viral yanıt %42-46 arasında değisirken, genotip 2 ve 3 de oranlar %76-82 arasında değismektedir (23). Yakın zamanlarda kromozom 19 da lokalize olan ve interferon lambdayı kodlayan IL28B gen polimorfizminin kronik hepatit C enfeksiyonunda spontan viral klirens ve kalıcı virolojik yanıt ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (25). İnterferonun immün sistem üzerindeki etkileri nedeni ile otoantikorları pozitif olan kronik HCV olgularında otoimmünitenin daha da indüklenebileceği ileri sürülmüştür (24). Ancak bazı çalışmalarda da interferon kullanımı ile otoimmün hepatit belirteçlerinde anlamlı değişikliğin olmadığı saptanmıştır (6). Otoimmünite ve kronik HCV enfeksiyonu birlikteliği, otoimmünite varlığının tedaviye yanıt ile ilişkisi hakkında henüz fikir birliği sağlanamamıştır ve daha çok çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır. Birçok çalışmada varılan ortak sonuç, yeni tanı alan KHC hastalarında tedavi öncesi otoantikor bakılmasının, hastalığın ilerlemesi, ortaya çıkabilecek otoimmün olaylar ve ekstrahepatik bulgular açısından fikir verebileceğidir (3,7). 9
3. GEREC VE YÖNTEM 2010-2013 tarihleri arasında İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi (İÜCTF) İç Hastalıkları Anabilim Dalı Hepatoloji Polikliniğinde kronik hepatit C (KHC) enfeksiyonu tanısı ile takip edilmekte olan hastalar retrospektif olarak incelendi. Çalışmanın etik kurul onayı İÜCTF etik kurulundan 11/01/2013 tarih ve 914 sayılı kararı ile alındı. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) nin belirlemiş olduğu tanı kriterleri kullanılarak serum ALT düzeylerine bakmaksızın, 6 aydan daha uzun süre anti-hcv, HCV-RNA pozitifliği olan olgular KHC olarak kabul edildi. KHC tanısı alan olgulardan HBs-Ag pozitifliği olanlar, otoimmün hepatit tanısı olanlar, ve bilinen otoimmün kökenli hastalığı olanlar çalışmaya dahil edilmedi. Çalışmaya KHC tanısı alan ve düzenli takip yapılan 158 i kadın, 91 i erkek olan 249 hasta dahil edildi. Hastaların yaşları 25 ile 91 arasında idi ( ortalama: 59 ±12 ). Olguların bir kısmı tedavi almamış hastalardı. Tedavi alan hastaların tedavileri sırasındaki 3.ay, 6.ay, tedavi sonu ve tedavi sonrası 6.aydaki HCV RNA değerleri kaydedildi. Tedavi alanlardan tedavi sonunda HCV-RNA pozitif olanlar, tedavinin 3. Ayında HCV-RNA düzeyinde 100 kat azalma olmayanlar ve 6. Ayda HCV-RNA negatifleşmesi koşullarını sağlamayan hastalar yanıtsız olarak kabul edildi, tedavi bitiminden 6 ay sonra hala HCV-RNA negatif olanlar kalıcı virolojik yanıtlı olarak kabul edildi. Tedavi bitiminden sonra HCV-RNA pozitifleşmesi nüks olarak kabul edildi. Hastaların dosyalarından hastalık süresi, laboratuar verileri, serolojik bulguları ve batın görüntülemesi sonuçları ile ilgili veriler kaydedildi. Otoimmün belirteçler ANA (anti nükleer antikor), AMA (anti mitokondriyal antikor), ASMA (anti düz kas antikorları), anti-lkm (anti karaciğer böbrek mikrozomal antikor) verileri dosyalardan kaydedildi. 1/100 titrenin üstündeki değerler pozitif kabul edildi. Otoantikor (+) liği olan ve olmayan gruplarda kalıcı virolojik yanıt, nüks ve yanıtsızlık arasındaki istatistiksel analiz ki kare testi ile SPSS 17 istatistik programı kullanılarak yapıldı. 10
4. BULGULAR Kronik hepatit C vakalarında otoantikor pozitifliği sıklığı 2010-2013 yılları arasında hepatoloji polikliniğinde takip edilmekte olan 245 kronik hepatit C vakasının dosyası incelendi. Otoimmun karaciğer belirteçlerı bakılmış olan 165 hasta (109 kadın, 55 erkek, yaş ortalaması: 58.9 ±12.6) saptandı. Toplamda 132 hastanın ANA sonucuna ulaşıldı. Bu hastalardan 85 inde ANA (+), 47 sinde ANA (-) idi. ASMA, LKM, AMA incelemesi yapılmış 151 hasta mevcuttu. Bu hastalardan 15 inde ASMA (+) idi. Tek bir vakada hem AMA hem de LKM pozitifliği tespit edildi. Tablo 1 de kronik hepatit C hastalarında otoantikor pozitifliği yüzdesi gösterilmiştir. Tablo 1. Kronik Hepatit C hastalarında otoantikor sıklığı Pozitif Negatif ANA 85 (%64.3) 47 ASMA 15 (%9.9) 136 LKM 1 (%0.6) 150 AMA 1 (%0.6) 150 ANA pozitif kronik hepatit C hastaları ANA pozitif saptanan 85 hastanın cins ve yaşa göre dağılımı tablo 2 de gösterilmiştir. ANA pozitif olan kronik hepatit C hastalarının yaş ortalaması ANA (-) olanlardan anlamlı biçimde yüksektir. Yaş ortalaması ANA (+) kadın hastalarda ANA (-) olanlardan yüksek iken, erkek cinsiyette ANA (+) ve (-) grupta yaş açısından fark yoktur. ANA pozitifliği sıklığı cinsler arasında fark göstermemektedir. Tablo 2. ANA pozitif kronik hepatit C hastalarının yaş ve cins dağılımı ANA (+) ANA (-) N (%) Yaş ortalaması N Yaş ortalaması P Kadın (n) 55 (%61.7) 62.9 ±11.1 34 57.3±12.4 0.037 Erkek (n) 30 (%69.7) 59.2 ± 9.4 13 51.7 ± 11.3 0.053 Tüm grup 85 (% 64.3) 61.6±10.6 47 56.7 ±16.4 0.006 11
ASMA pozitif kronik hepatit C hastaları ASMA pozitif 15 hastanın yaş ve cinse göre dağılımı tablo 3 de gösterilmiştir. Bu 15 hastanın 5 inde ANA pozitifliği de mevcuttur. Tablo 3. ASMA pozitif kronik hepatit C hastalarının yaş ve cins dağılımı N ASMA (+) ASMA (-) Yaş ortalaması N Yaş ortalaması P Kadın (n) 13 (%12.7) 62.6±11.3 89 60.1±11.8 0.4 Erkek (n) 2 (%4) 63.5±7.7 47 54.9±13.8 0.3 Tüm grup 15 (%9.9) 62.7±10.7 136 58.3±12.8 0.2 ASMA ve ANA birlikteliği Her iki otoantikorun pozitif olduğu 7 kadın hasta bulunmaktadır (yaş ortalaması: 52 ±10.2). ANA ya da ASMA pozitif olan 93 hasta mevcuttur (32 kadın, 61 erkek ortalama yaş: 62.1±10.4). Bu hastaların verileri tablo 4 te gösterilmiştir. Otoantikor pozitif grupta yaş ortalaması anlamlı biçimde yüksektir. Tablo 4. ASMA ve ANA pozitifliği olan kronik hepatit C hastaları ASMA ya da ANA (+) Otoantikor (-) N Yaş ortalaması N Yaş ortalaması P Kadın (n) 61 (%55.9) 63.4±10.8 48 57.1±12.6 0.005 Erkek (n) 32 (%57.1) 59.4±9.3 24 50.67±16.1 0.01 Tüm grup 93 (%56.3) 62.1±10.4 72 54.9±14.1 0.0001 12
Hastaların verilerinin retrospektif incelenmesi ile uluslararsı otoimmun hepatit skorlaması yapıldı. Seksenbeş ANA pozitif olan hastanın hiçbiri otoimmun hepatit açısından orta ya da yüksek riskli bulunmadı (skor aralığı: 2-8). Otoantikor pozitifliği olan hastalarda kronik hepatit C tedavisi sonuçları Kronik hepatit C tedavisi almış olan hastaların özellikleri İncelenen grupta 101 hasta kronik hepatit C tedavisi görmüştür. Tedavi görmüş olan hastaların yaş ortalaması 55.6±11.3 idi. Otoantikor pozitifliği ANA, ASMA ya da LKM 1 pozitifliğinden herhangi birinin pozitif olması şeklinde kabul edildiğinden tedavi almış otoantikor pozitif ve negatif gruplar arasında yaş ve laboratuar bulguları açısından fark görülmemiştir. Tablo 5 ve Tablo 6. Tablo 5. Tedavi görmüş olan hastaların cinse ve genotipe göre dağlımı Otoantikor pozitif Otoantikor negatif Tüm grup Kadın/Erkek 33 / 20 34 / 14 53/48 Yaş ortalaması 57.2±9.4 53.9±12.9 55.6±11.3 Genotip 1 sıklığı %92.4 %93.7 %93 Tablo 6. Tedavi görmüş hastaların otoanikor pozitif ve negatif olarak dağılımları Otoantikor pozitif Otoantikor negatif Total Kalıcı virolojik yanıt 22 (%44) 28 (%56) 50 Nüks 15 (%71) 6 (%29) 21 Yanıtsızlık 16 (%53) 14 (%47) 30 Total 53 48 101 Tedavi almış grupta otoantikor pozitifliği olan ve olmayan hastalar karşılaştırıldığında t testi ile yaş, HCV RNA miktarı, ALT, AST, Total Bilirubin, Albumin ve INR düzeyi açısından fark saptanmadı. Tablo 7. 13
Tablo 7. Tedavi görmüş otoantikor pozitif ve negatif grubunun laboratuar parametreleri açısından karşılaştırılması Otoantikor pozitif grup Otoantikor negatif grup P Yaş 57,2 ± 9,4 53,9 ± 12,9 0,1 RNA titresi 2.600.000 ± 3.800.000 IU/L 1.700.000 ± 3.400.000 IU/L 0,2 AST 59,3 ± 42,6 U/L 57,6 ± 46,5 U/L 0,8 ALT 74,8 ± 52,6 U/L 66,4 ± 49,8 U/L 0,4 Total Bilirubin 0,8 ± 0,4 mg/dl 0,7 ± 0,4 mg/dl 0,5 Albumin 4 ± 0,4 g/dl 4 ± 0,4 g/dl 0,8 INR 1,1 ± 0,1 1 ± 0,1 0,1 Otoantikor pozitifliğinin tedavi yanıtı üzerine etkisi Otoantikor pozitifliği olan hastalarla otoantikor negatif hastaların karşılaştılmasında otoantikor pozitifliği ile kalıcı virolojik yanıt arasında ilişki bulunmamıştır. Nüks eden hasta grubunda otoantikor pozitifliği sıklığı KVY sağlanmış gruptan anlamlı biçimde fazladır. Otoantikor pozitifliği olan ve olmayan gruplar arasında yanıtsızlık açısından fark saptanmamıştır. Bulgular Tablo 8 de özetlenmiştir. Tablo 8. Otoantikor pozitifliği ve tedavi yanıtı Otoantikor pozitif Otoantikor negatif p Kalıcı virolojik yanıt (KVY) 22 (%41) 28 (%58) 0,11 Nüks - KVY 15 (%28) 6 (%12.5) 0,04 Yanıtsızlık - KVY 16 (%30) 14 (%29) 0,4 (KVY + nüks ) - yanıtsızlık 37 (%69) 34 (%70) 0,5 14
Tedavi almış hastalarda alt grup incelemeleri ANA pozitifliği olan hastalardan hafif pozitiflik bildirilmiş hastalar belirlenerek tekrar gerçekleştirilen incelemede 17 hasta analizden çıkarılmış ve aynı parametreler tekrar incelenmiştir, bu durumda da aynı sonuca ulaşılmıştır. Tedavi alanlarda genotip 1 olanların seçilmesi, renal yetmezlikli hastaların dışlanması ile oluşturulan hasta grubu ile yapılan incelemede otoantikor pozitifliği olan hastaların yanıt oranları otoantikor negatif grupla benzer bulunmuştur. Tablo 9. Tablo 9. Konvansiyonel tedavi almış genotip 1 hastalarının tedavi yanıtı OA(+) OA(-) p Kalıcı virolojik yanıt (KVY) 18 (%43) 23 (%56) 0.4 Nüks - KVY 12 (%29) 6 (%14) 0.09 Yanıtsızlık - KVY 11 (%26) 12 (%29) 0.4 15
5. TARTIŞMA ve SONUÇ Retrospektif olarak gerçekleştirilmiş olan bu çalışmada kronik hepatit C tanısı ile poliklinikte izlenmekte olan hastaların dosya kayıtları ve hastane veritabanından otoimmun hepatit belirteç pozitifliği yüzdesi bulunmuş ve otoantikor pozitifliğinin tedavi yanıtı ile ilişkisi araştırılmıştır. Sonuç olarak otoantikor pozitifliği ile kalıcı virolojik yanıt arasında ilişki saptanmamıştır. Otoantikor pozitif grupta nüks oranı daha fazla bulunmuştur. Kronik hepatit C hastalarında otoantikor pozitifliği olabileceği bilinmektedir. Bu konuda çeşitli ülkelerde gerçekleştirilmiş çalışmalarda farklı pozitiflik oranları bildirilmiştir. Bu fark çalışmalarda kullanılan değişik metodlara ve olguların farklı etnik gruplara ait olmasına bağlanmaktadır. Çin kaynaklı bir çalışmada 360 kişilik bir grup kronik hepatit C hastasında ANA (+) liği %12.5, LKM1 (+) liği %11.4 olarak bildirilmiştir (6). Çok merkezli bir İtalyan çalışmasında 502 kronik hepatit C hastasında tüm grupta otoantikor pozitiflği %36 bulunmuştur, ANA pozitifliği %15.7, LKM1 pozitifliği %27 oranında saptanmıştır (27). Çok merkezli bir Fransız çalışmasında ANA pozitifliği %41 bulunmuştur (28). Amerika, Avrupa ve Uzakdoğudan hastalar içeren diğer bir çalışmada ise ANA pozitifliği %61 olarak bildirilmektedir (29). 2001 yılında Georgios ve arkadaşlarının Yunanistan da yaptığı çalışmada ise 39 kronik hepatit C hastasında otoantikor düzeyleri bakılmış ve %10,3 gibi yüksek bir oranda anti LKM, %5,1 oranında ANA, %17,9 oranında SMA pozitif saptanmıştır (30). Muratori ve arkadaşları, 2003 yılında 170 anti-hcv pozitif ve 192 anti-hcv negatif kişide organa spesifik olmayan otoantikor (NOSA) sıklığını araştırmış, anti-hcv pozitif grubun %18 inde NOSA pozitif saptanırken kontrol grubunda (anti-hcv negatif ) %10 oranında NOSA bulunmuştur. Hasta ve kontrol grubunda en sık görülen NOSA ANA iken (sırasıyla %10, %7) bunu SMA takip etmiştir (sırasıyla %6, %4). NOSA pozitifliği ile, yaş cinsiyet ve hastalık aktivitesi arasında korelasyon görülmemiştir (31). Kronik hepatit C vakalarında otoantikor pozitifliği görüldüğünde otoimmun hepatit tanısının nasıl dışlanacağı sorunu klinisyen için önemlidir. Bazı yazarlar düşük titrede otoantikor pozitifliğini kronik hepatit C nin yarattığı immun sistem stimulusunun bir göstergesi olarak yorumlarlar, bunun yanında otoanikor titresi yüksek hastalarda immunglobulin yüksekliği de eşlik ediyorsa kronik hepatit C zemininde gelişmiş bir gerçek otoimmun hepatit durumunun düşünülmesi gerektiği belirtilir (6). Bizim 16
çalışmamızda laboratuar yönteminde titrasyon düzeyi bildirilmediğinden bu konuda detaylı yorum yapılamamaktadır, bununla birlikte ANA da kuvvetli pozitifilik sadece 3 hastada bulunmuştur (%2.2). İmmun globülin G düzeylerinin portosistemik şantı olmayan kronik hepatit C hastalarında normal düzeylerde bulunması beklenir. Bizim çalışmamızda immunglobulin düzeyini de içeren otoimmun hepatit skorlamasına göre hastalar değerlendirildiğinde hiçbirinde otoimmun hepatit tanı skoru muhtemel ya da kesin düzeyinde bulunmamıştır. Kronik hepatit C ile otoimmun hepatitin ayırıcı tanısı açısından karaciğer biyopsisi önemli bir yol gösterici olabilir. Bizim çalışmamızda hastaların çoğunda biyopsi yapılmamıştır. Sağlık uygulama tebliği değişikliği ile kronik hepatit C tedavisinde biyopsi verisinin bildirilme zorunluluğu ortadan kalktığından beri rutin biyopsi pratikte uygulanmamaktadır. Bu durumda bizim hastalarımızda histopatolojik olarak otoimmun hepatit bulgusu olup olmadığı bilinmemektedir. Her ne kadar biyopsi tetkiki önemliyse de otoimmun hepatit tanısında zorluk biyopsi olan hastalarda da sürer. Kronik hepatit C vakalarındaki biyopsi örneklerinde otoimmun hepatit bulgularını araştıran bir çalışmada 1759 hastanın %5,2 sinde arayüz hepatiti görülmüş, bu hastalarda otoantikor pozitifliği oldukça düşük titrelerde bulunmuştur (ANA pozitifliği %12, ASMA pozitifliği %5, LKM pozitifliği hiçbir hastada mevcut değildir). Bu çalışmada biyopsi ile otoimmun hepatit tanısı konulan 2 hasta olmuş ve bunların ancak birinde otoimmun hepatit skoru kesin düzeyinde bulunmuştur (32). Sonuçta kronik hepatit C ile gerçek otoimmun hepatit birlikteliği aynı hastada mevcut olabilir ancak bu durum nadirdir. Kronik hepatit zeminide gerçek otoimmun hepatit vakaları ile karşılaşıldığında nasıl bir tedavi şekli belirlenmesi gerektiği ise yine tartışmalı bir konudur. 1990 lı yıllarda Hepatit C si olan hastalarda otoimmun belirteçlerin pozitif olması durumunda karaciğer hastalığının interferon tedavisi ile tetikleneceği ihtimali üstünde durulmuştu. Literatürde kronik hepatit C vakalarında otoantikor pozitifliği olduğunda kortikosteroid tedavisi uygulanması ile ilgili bir çalışma bulunmaktadır. Calleja bu çalışmada ANA pozitifliği olan 4 ve LKM pozitifliği olan 8 hastanın kortikosteroid alan 8 inde (7 LKM pozitif, 1 ANA pozitif) karaciğer biopsisi kontrolünde histolojik düzelme olmadığını ve 4 ünde karaciğer fonksiyonlarında bozulma olduğunu bildirmiştir, ardından interferon tedavisi uygulanmış bu 12 hastanın 9 unda histolojik iyileşme olduğu saptanmıştır (33). 2013 yılında retrosopektif çok uluslu bir çalışmada 25 otoimmun hepatit ve kronik viral hepatit birlikteliği olan hasta bildirilmiştir. Çalışmada yazarlar bu özel hasta grubunda 17
kombinasyon tedavisini (kortikosteroid tedavisi ve antiviral tedavinin birarada sürdürülmesi) bir seçenek olarak sunmaktadırlar (34). Nadir görülen otoimmun hepatit ve kronik viral hepatit C birlikteliğinde tedavi şekli hasta bazında kararlaştırılmalıdır. Otoimmun hepatit tanısı olmadan otoantikor pozitifliği olan kronik hepatit C vakalarında klasik hepatit C tedavisinin güvenli olduğu kabul edilmektedir. Otoantikor pozitifliğinin kronik hepatit C tedavisinde kalıcı virolojik yanıt ya da nüks üzerine etkisi olup olmadığı araştırılmıştır. İlk defa 1997 yılında Cassani ve arkadaşlarının yürüttüğü prospektif çalışmada; otoantikor pozitif HCV ye bağlı kronik karaciğer hastalığının biyokimyasal ve histolojik aktivitesinin, otoantikor negatif hastalardan yüksek olduğunu saptamıştır. 1999 yılında Lenzi ve arkadaşlarının İtalya da yaptığı çalışmada da benzer sonuçlara varılmış, organa spesifik olmayan otoantikor pozitif HCV ye bağlı kronik karaciğer hastalarında daha yüksek serum ALT ve GGT düzeyi saptanmıştır (35). Zusinate ve arkadaşlarının Estonya da yaptığı 90 kronik hepatit C hastasının incelendiği bir çalışmada otoantikor pozitif ve negatif kronik hepatit C hastalarında klinik ve biyokimyasal parametrelerde anlamlı bir fark saptanmamıştır (7). 2004 yılında İngiltere, İtalya ve İsveç teki merkezlerin katıldığı toplam 645 kronik hepatit C li hastanın değerlendirildiği bir çalışmada hastaların ANA pozitifliği araştırılmış, ve her hastaya tedavi öncesi karaciğer biyopsisi yapılmış ve tek patolog tarafından değerlendirilmiştir. Bütün hastalar interferon monoterapisi almıştır. Ülkeler arasında farklılık olmakla birlikte ortalama %7,8 hastada ANA pozitifliği saptanmış. ANA pozitif hastaların karaciğer biyopsilerinde daha fazla plazma hücresi görülmüş ve bu durumun B hücre poliklonal aktivitesi ve sekonder klinik manifestasyonlarla ilişkili olabileceği düşünülmüştür. ANA pozitifliği ile tedaviye yanıtsızlık arasında bir korelasyon gözlenmemiştir. İstatistiksel olarak anlamlı olamamakla birlikte ANA pozitif kronik hepatiti C hastalarında karaciğer fibrozisi gelişimi daha hızlıdır (36). Muratori ve arkadaşlarının İtalya da 2005 yılında yaptıkları çalışma da yukarıdaki verileri destekler niteliktedir. Kombine interferon ve ribavirin tedavisi altındaki 143 kronik HCV enfeksiyonlu hastadan NOSA pozitif olanların serumlarında gamaglobulin, IgA, IgM, ALP, GGT, ferritin, ALT düzeyleri, NOSA seronegatif olanlara oranla anlamlı ölçüde yüksek bulunmuştur. Dolayısı ile NOSA seropozitifliği, daha ağır karaciğer hastalığı ile seyredecek olan kronik hepatit C alt gruplarını gösterebileceği düşünülmüştür (37). 18
Andrade ve arkadaşlarının 2010 yılında Brezilya da 65 kronik hepatit C hastası üzerinde yaptığı çalışmada SMA seropozitifliği ile hepatosellüler nekroz, ileri fibroz ve inflamasyon arasında ilişki saptamıştır (5). Perez ve arkadaşlarının 1993 yılındaki çalışmasında kronik hepatit C hastalarında tedavi öncesi ANA pozitifliğinin tedaviye kısmi yanıt ya da yanıtsızlıkla ilişkili olduğu saptanmıştır (38). Wasmuth ve arkadaşlarının 2000 yılında yaptıkları 78 hastalık bir çalışmada %46 hastada en az 1 NOSA pozitifliği (ANA, SMA, LKM, ANCA) saptanmıştır. En sık görülen NOSA %32 SMA, %19 ANA şeklinde bulunmuştur. Bu çalışmanın en önemli bulgusu NOSA negatifliğinin, ribavirin ve interferon tedavisine kalıcı virolojik yanıtla ilişkili olmasıdır (39). Gatselis ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada 102 kronik hepatit C hastasında tedavi öncesi, tedavi sonu ve tedaviden 6-12 ay sonra otoantikor düzeylerine bakılmış, tedaviden önce ANA ve SMA pozitif olanlar ya da tedavi sırasında otoantikor titre artışı olanlar ve tedavi sırasında otoantikor pozitif saptananların tedaviye yanıtsızlık ile korelasyon gösterdiği fark edilmiştir (40). Bai nin çalışmasında otoantikor pozitifliği kadınlarda daha sık ve bu grupta HCV- RNA düzeyi daha düşük bulunmuştur. Ancak tedavi yanıtı siroz sıklığı ve genotip açısından iki grup arasında fark görülmemiştir (6). Stroffolini nin çalışmasında tedavi yanıtı ile otoantikor pozitifliği arasında ilişki bulunamıştır (27). Bizim hasta grubumuzda HCV-RNA titresi otantikor pozitif ve negatifler arasında fark göstermemektedir Çalışmamızın birden çok zayıf noktası göz önüne alınarak sonuçların değerlendirilmesi uygun olacaktır. Çalışmanın en önemli zayıf noktası retrospektif olmasıdır. Dolayısıyla otoantikor bakılan hastalar kronik hepatit C havuzunun ancak %53 kadarını yansıtmaktadır. Oto antikor pozitifliği olan hastalarda inceleme tekrarı %11 vakada gerçekleştirilmiştir. Özellikle ANA beklenenden çok daha yüksek oranda pozitif bulunmuştur. Hastanemizdeki ANA inceleme yönteminde titrasyon olmaması değerlendirmeyi güçleştirmektedir. Tedavi sonrasında otoantikor pozitifliği durumuna tekrar bakılmamıştır. Son olarak grubun büyük kısmında histopatolojik inceleme yapılmamıştır. Bu çalışma ülkemizde nispeten az incelenmiş bir alanda gerçekleştirilmiş olması nedeniyle önemli olabilir. Bu çalışmanın devamı niteliğinde tedavi almış hastalarda otoantikor durumundaki değişikliğin incelenmesi yararlı olabilir. Sonuç olarak 19
çalışmamızda otoantikor pozitifliği ile kronik hepatit C tedavisi yanıtı arasında ilişki saptanmamıştır ancak otoantikor pozitif grupta nüks oranının daha fazla olduğu görülmüştür. Dolayısıyla her kronik hepatit C vakasında tadavi öncesinde otoantikor tetkiki yapılması gerekli değildir, otoantikor pozitifliği olması ise KHC tedavi kararını etkilememelidir. 20
6. KAYNAKLAR 1- Darling JM, Lemon SM, Fried MW. Hepatitis C. In Schiff ER, Maddrey WC, Sorrell MF, Editors. Schiff s Diseases of the Liver. 17th ed.wiley-blackwell 2012;582-634. 2- Dusheiko G. Hepatitis C. In Dooley JS, Lok ASF, Borroughs AK, Heathcote EJ Editors. Sherlock s Diseases of the Liver and Biliary System. 12th ed. Wiley- Blackwell 2011;406-24. 3- Bogdanos DP, Mieli-Vergani G, Vergani D. Non-organ-specific autoantibodies in hepatitis C virus infection: do they matter? Clin Infect Dis. 2005;40:508-10. 4- Singan M, Eskioğlu E, Üstündağ Y, Köseoğlu T, Üner E, Sezer K. Anti- HCV Antikor Pozitif Hastalarımızda ANA, AMA ve Anti-LKM-1 Antikorlarının Varlığı. Türkiye Tıp Dergisi 2001;8:161-5. 5- Andrade LJ, Melo PR, Atta AM, Atta ML, Jesus LS, Sousa GM, Silva CA, Paraná R. Smooth muscle antibodies and cryoglobulinemia are associated with advanced liver fibrosis in Brazilian hepatitis C virus carriers. Braz J Infect Dis. 2011;15:66-8. 6- Bai L, Feng ZR, Lu HY, Li WG, Yu M, Xu XY. Prevalence of antinuclear and anti-liver-kidney-microsome type-1 antibodies in patients with chronic hepatitis C in China. Chin Med J. 2009;122:5-9. 7- Zusinaite E, Metskula K, Salupere R. Autoantibodies and hepatitis C virus genotypes in chronic hepatitis C patients in Estonia. World J Gastroenterol. 2005;11:488-91. 8- Olut AI, Arı A, Özgenç O, Avcı M, Caymaz SÖ. Genotip 1 ile infekte kronik hepatit C hastalarında perinterferon ve ribavirin tedavisinin etkinliği: düşük ve yüksek viral yük etkisinin karşılaştırılması. ANKEM Derg 2011;25:164-8. 9- Ömerci N. Hepatit C Virüsü. In: Tabak F, Tosun S, Editors. Viral Hepatit 2013. İstanbul Tıp Kitapevi 2013;319-29. 10- Hofmann WP, Sarrazin C, Zeuzem S. Current standards in the treatment of chronic hepatitis C. Dtsch Arztebl Int. 2012;109:352-8. 21
11- Yüksel O. Akut Hepatit C. In: Tabak F, Tosun S, Editors. Viral Hepatit 2013. İstanbul Tıp Kitapevi 2013;337-42. 12- Chopra S, Clinical manifestations and natural history of chronic hepatitis C virus infection. In: UpToDate, Di Bisceglie AM (Ed). (Accessed on jan. 2015). 13- Kurtaran B. Hepatit Virüslerinin Bulaşma Yolları. In: Tabak F, Tosun S, Editors. Viral Hepatit 2013. İstanbul Tıp Kitapevi 2013;129-33. 14- Di Bisceglie AM. Natural history of hepatitis C: its impact on clinical management. Hepatology. 2000;31:1014-8. 15- Arslan F. Kronik Viral Hepatitlerin Karaciğer Dışı Belirti ve Bulguları. In: Tabak F, Tosun S, Editors. Viral Hepatit 2013. İstanbul Tıp Kitapevi 2013;471-7. 16- Zignego AL, Craxì A. Extrahepatic manifestations of hepatitis C virus infection. Clin Liver Dis. 2008;12:611-36. 17- Akarca U, Balık i, Örmeci N, Tabak F.Hepatit C Enfeksiyonunda Tanı ve Tedavi. Viral Hepatit Dergisi 2011; 17: 117-26. 18- Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J, Heathcote EJ, Lai MY, Gane E, O'Grady J, Reichen J, Diago M, Lin A, Hoffman J, Brunda MJ. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C. N Engl J Med. 2000; 343:1666-72. 19- Poynard T, Marcellin P, Lee SS, Niederau C, Minuk GS, Ideo G, Bain V, Heathcote J, Zeuzem S, Trepo C, Albrecht J. Randomised trial of interferon alpha2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. International Hepatitis Interventional Therapy Group (IHIT). Lancet. 1998;352:1426-32. 20- Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, Goodman ZD, Koury K, Ling M, Albrecht JK. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet. 2001;358:958-65. 21- Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Gonçales FL Jr, Häussinger D, Diago M, Carosi G, Dhumeaux D, Craxi A, Lin A, Hoffman J, 22
Yu J. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2002;347:975-82. 22- Hadziyannis SJ, Sette H Jr, Morgan TR, Balan V, Diago M, Marcellin P, Ramadori G, Bodenheimer H Jr, Bernstein D, Rizzetto M, Zeuzem S, Pockros PJ, Lin A, Ackrill AM; PEGASYS International Study Group. Peginterferonalpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med. 2004;140:346-55. 23- Leblebicioğlu H. Kronik Hepatit C de güncel tedavi; ANKEM Derg 2006;20:208-12. 24- Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB; American Association for the Study of Liver Diseases. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. Hepatology. 2004;39:1147-71. 25- Aydemir S. Kronik Hepatit C Tedavi Rehberlerinin Gözden Geçirilmesi. In: Tabak F, Tosun S, Editors. Viral Hepatit 2013. İstanbul Tıp Kitapevi 2013;365-372. 26- EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2014; April 2014,1-18. 27- Stroffolini T, Colloredo G, Gaeta GB, Sonzogni A, Angeletti S, Marignani M, Pasquale G, Venezia G, Craxì A, Almasio P. Does an 'autoimmune' profile affect the clinical profile of chronic hepatitis C? An Italian multicentre survey. J Viral Hepat. 2004;11:257-62. 28- Cacoub P, Renou C, Rosenthal E, Cohen P, Loury I, Loustaud-Ratti V, Yamamoto AM, Camproux AC, Hausfater P, Musset L, Veyssier P, Raguin G, Piette JC. Extrahepatic manifestations associated with hepatitis C virus infection. A prospective multicenter study of 321 patients. The GERMIVIC. Groupe d'etude et de Recherche en Medecine Interne et Maladies Infectieuses sur le Virus de l'hepatite C. Medicine. 2000;79:47-56. 29- Ramos-Casals M, Muñoz S, Medina F, Jara LJ, Rosas J, Calvo-Alen J, Brito- Zerón P, Forns X, Sánchez-Tapias JM; HISPAMEC Study Group. Systemic autoimmune diseases in patients with hepatitis C virus infection: 23
characterization of 1020 cases (The HISPAMEC Registry). J Rheumatol. 2009;36:1442-8. 30- Dalekos GN, Makri E, Loges S, Obermayer-Straub P, Zachou K, Tsikrikas T, Schmidt E, Papadamou G, Manns MP. Increased incidence of anti-lkm autoantibodies in a consecutive cohort of hepatitis C patients from central Greece. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002;14:35-42. 31- Muratori P, Muratori L, Stroffolini T, Pappas G, Terlizzi P, Ferrari R, Loffreda S, Cassani F, Rapicetta M, Guadagnino V, Bianchi FB, Lenzi M. Prevalence of non-organ specific autoantibodies in HCV-infected subjects in the general population. Clin Exp Immunol. 2003;131:118-21. 32- Badiani RG, Becker V, Perez RM, Matos CA, Lemos LB, Lanzoni VP, Andrade LE, Dellavance A, Silva AE, Ferraz ML. Is autoimmune hepatitis a frequent finding among HCV patients with intense interface hepatitis? World J Gastroenterol. 2010;16:3704-8. 33- Calleja JL, Albillos A, Cacho G, Iborra J, Abreu L, Escartín P. Interferon and prednisone therapy in chronic hepatitis C with non-organ-specific antibodies. J Hepatol. 1996;24:308-12. 34- Efe C, Wahlin S, Ozaslan E, Purnak T, Muratori L, Quarneti C, Tatar G, Simsek H, Muratori P, Schiano TD. Diagnostic difficulties, therapeutic strategies, and performance of scoring systems in patients with autoimmune hepatitis and concurrent hepatitis B/C. Scand J Gastroenterol. 2013;48:504-8. 35- Lenzi M, Bellentani S, Saccoccio G, Muratori P, Masutti F, Muratori L, Cassani F, Bianchi FB, Tiribelli C. Prevalence of non-organ-specific autoantibodies and chronic liver disease in the general population: a nested case-control study of the Dionysos cohort. Gut. 1999;45:435-41. 36- Yee LJ, Kelleher P, Goldin RD, Marshall S, Thomas HC, Alberti A, Chiaramonte M, Braconier JH, Hall AJ, Thursz MR. Antinuclear antibodies (ANA) in chronic hepatitis C virus infection: correlates of positivity and clinical relevance. J Viral Hepat. 2004;11:459-64. 37- Muratori P, Muratori L, Guidi M, Granito A, Susca M, Lenzi M, Bianchi FB. Clinical impact of non-organ-specific autoantibodies on the response to 24
combined antiviral treatment in patients with hepatitis C. Clin Infect Dis. 2005;40:501-7. 38- Pérez R, Pravia R, Linares A, Rodríguez M, Lombraña JL, Suárez A, Riestra S, Navascués CA, Rodrigo L. Response related factors in recombinant interferon alfa-2b treatment of chronic hepatitis C. Gut. 1993;34:139-40. 39- Wasmuth HE, Stolte C, Geier A, Dietrich CG, Gartung C, Lorenzen J, Matern S, Lammert F. The presence of non-organ-specific autoantibodies is associated with a negative response to combination therapy with interferon and ribavirin for chronic hepatitis C. BMC Infect Dis. 2004;4:4. 40- Gatselis NK, Georgiadou SP, Koukoulis GK, Tassopoulos N, Zachou K, Liaskos C, Hatzakis A, Dalekos GN. Clinical significance of organ- and non-organspecific autoantibodies on the response to anti-viral treatment of patients with chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther. 2006;24:1563-73. 25