ANTİPARKİNSON İLAÇLAR Prof. Dr. Can Pekiner 14 Mart 2007 Parkinson hastalığı, hastalığı bulan kişinin adıyla anılan bir dejeneratif hastalıktır. 50 yaş ve üzeri popülasyonda daha çok rastlanır. Beyinde Substantia Nigra (SN) bölgesinde dopaminerjik nöron hasarıyla ortaya çıkan bir extrapiramidial sistem hastalığıdır. SN bölgesi mezansefalonda (orta beyinde) bulunur. SN ye gelen aksonların olduğu bu yolak başlıca dopaminerjik yolaklardan biridir. Dopaminin ikinci kaynak aldığı yer yine Striantum a yakın Wentral Tegmegral bölgedir. Buradaki nöronlardan bir grubu mezolimbik sistemdeki amigladaya uzanır. Mezolimbik sistem kişinin duygulanım ve agregasyonundan sorumlu bölgedir. Yukardakilere ek olarak beyinde dopaminin göz ve görme sinirlerinin olduğu bölgede yerleştiği de bilinmektedir. Dopamin; SSS dışında da barsaklar gibi farklı dokularda da etkindir. Dejenerasyon ve Parkinson un nedenleri: Etkenler çok çeşitlidir Aşırı antipsikotik-nörolojik ilaç kullanımı Çeşitli toksinlere maruziyet Magnezyum zehirlenmeleri Metil Fenil TetraPiridin (MFTP). MFTP, MonoAminOksidaz (MAO) enzimiyle Metil Fenil Piridinyum a dönüşerek irreversible parkinsonizme neden olmaktadır. Bu madde Deneysel amaçla deney hayvanlarında Parkinson oluşturmak için kullanılır. Serbest oksijen radikallerinin de SSS de oksidatif stres yaratarak nörodejenerasyona neden olduğu bilinmektedir. Dopaminerjik nöronlarda Lipid Peroksidasyonu neticesinde gelişebilir. Fe (demir) metabolizmasının bozulmasıyla ortaya çıkabilir. Aşırı ekstraselüer Kalsiyumun da nörodejenerasyona neden olduğu düşünülmektedir. Parkinsonizme neden olan bu primer bozukluklar SN yi etkileyip Dopaminerjik nöron sayısını % 80 den fazla azalması sonucunda Parkinson tablosu kendini gösterir. Parkinson tablosunda: Akinezi (hareket sorunu, yüzdeki ifadesizlik en tipik belirtisidir = maske yüz), Rijidite (katı kesilme) ve tremor (özellikle ellerde) başlıca ortaya çıkan görüntülerdir. Bu üç görüntünün sonucunda kişinin postürü bozulur ve tipik öne eğilmiş Parkinson görüntüsü ortaya çıkar. Parkinsonizm in bunlar dışında otonomik bozukluklarla kendini gösteren ikincil belirtileri de vardır. Aşırı kolinerjik faaliyet sonucu GI hareketlerde azalma, ter, tükrük salgılarında artış v.b. 1
Dopaminerjik etkinliğin azalması sonucunda vücut, homeostazı sağlamak için kolinerjik sistemde belirgin bir artışla dengeyi sağlamaya çalışır. Asetilkolin (AcH) etkinliğinde artış izlenir. Limbik sistemde, Septal Hipokompal, butamen kaudal nükleusundan, motor sinirlere etkili ach aktivitesi artırılır. ACh da muskarinik ve nikotinik reseptörleri üzerinden etkir. Dopamin ve AcH nin bir çok farklı hastalık ve durumda önemi vardır. Orta beyindeki striatumda Dopamin reseptörleri incelendiğinde Dopamin in D 1 ve D 2 reseptörleri etkilediği görülmüştür.dopamin agonisti ilaçların Parkinson hastalığındaki etkilerinin postsinaptik D 2 reseptör aktivasyonuna bağlı olduğu bilinmektedir. Postsinaptik D 1 reseptörlerin de aktive edilmesiyle etki artışı gözlenir. Endojen DOPAMİN ve LEVODOPA her iki tip reseptörü de aktive etmektedir. Yalnız D 2 reseptörleri aktive eden ilaçlar da bulunmaktadır (ör: BROMOKRİPTİN) Bu ilaçlar hastalığın erken dönemlerinde azalmış olan dopaminerjik etkinliği dengelemek için kullanılırlar. PARKİNSON HASTALIĞINDA TEDAVİ YAKLAŞIMI: 1. Azalmış olan dopaminerjik etkinliği artırmak 2. SSS ne geçebilen ve antikolinerjiklerle striatumdaki artmış kolinerjik etkinliği geri çevirmek 3. Her ikisini beraber kombine tedavide uygulamak. DOPANİMERJİK ETKİNLİĞİ ARTIRAN İLAÇLAR LEVODOPA (L-DOPA) Bir ön ilaçtır. SSS de Dopa-Dekarboksilaz (genel adıyla aminoasit dekarboksilaz) enzimiyle dopamin e dönüşerek etki gösterir. Yani bir dopamin prekürsörüdür. Dopamin SSS e geçemediğinden parkinsonda ilaç olarak doğrudan kullanılamaz. Dopa Dekarboksilaz enzimi KC, Böbrek, barsakta da yaygın olarak bulunduğundan buralarda da L-Dopa dönüşümü gerçekleşir ve verilen dozun % 1 ila % 2 gibi az bir miktarı etki yapar. Bu yüzden L-Dopa yüksek dozda kullanmak gerekir ki bu durumda SSS dışı yan etkiler fazlaca görülmektedir. Ancak klinikte L-Dopa ilacı Dopa-dekarboksilaz enzim inhibitörleriyle birlikte verilerek SSS e geçen ilaç oranı % 5 % 6 lara çıkarılıp, yan etkiler de azaltılabilmektedir. Plazmada dolaşan L-Dopa etkisiz olduğundan yan etkiler de minimum görülür. Dopamin in yıkımı vücutta iki şekilde gerçekleşmektedir. MAO enzimi ile DOPAC (dopamin Fenil Asetik Asit) e dönüşür. Katekol o-metil transferaz enzimi ile yıkılarak 3-orto-metoksi tiramin yolağından son ürün olarak HomoVanilikAsit (HVA) çıkar. HVA bazik idrarı kırmızı-kahverengiye boyar. Dopaminin tüm metabolitlerinin % 40 ı HVA dır. L-DOPA kullanılışı özellikle isteğe bağlı hareketlerdeki kısıtlanmışlığı, akinezi, hipokinezi ve çizgili kas rijiditesini düzeltmede etkilidir. Tremor ve benzeri hareketler ise çok daha zor ve geç bir şekilde düzeltilir ya da düzeltilemez. L-DOPA farmakokinetik yönden bireyler arasında çok büyük farklılıklar gösterebilir. Bunun yanında Yan Tesirler nedeniyle yüksek dozda kullanılması mümkün olmaz. Gerek 2
duyulduğunda doz yükseltilemiyor ise yardımcı ilaç olarak BROMOKRİPTİN ya da antikolinerjiklerle birlikte kullanılabilir. Yan etkilerden başlıcası istek dışı hareketlerin ortaya çıkmasıdır. Bu durum ilaç kesilmesini gerektirmese de doz daha fazla artırılmamalı. L-DOPA kullanımında kimi hastalarda 2 ila 4 yıl boyunca etkin, sorunsuz ve başarılı bir tedavi sağlanmış olup durum kontrol altına alınsa da, yıllar sonra ilaç kullanılmaya devam ederken de hastalığın belirtileri ve tablosu yeniden belirebilir. Bunun bir nedeni dejenerasyonun önlenmemiş olması ve halen devam etmesidir. Ayrıca agonist ilacın bol miktarda kullanılması ile reseptörlerde down-regülasyon (duyarlılığın azalması) da bu duruma neden olan başka bir faktör. Hastaların % 75 i L-DOPA tedavisine olumlu yanıt vermektedir. Doz 4-6 gr kadardır. L-DOPA, dopa-dekarboksilaz enzim inhibitörü KARBİDOPA ve PENSERAZİD ilaçlarıyla kombine edilebilir. Bu kombinasyonlara Ko-Kareldopa da denebilir. Kombinasyon ile L-DOPA dozunun düşürülmesi ve yan etkilerin %80 e varan oranda azaltılması sağlanabilmektedir. Bu durum özellikle hipertansiyonlu hastalarda önemli bir avantaj olarak kendini gösterir. Yan Tesirler: 1. GI bozukluklar, iştahsızlık, bulantı, kusma. Tok alınmalı. 2. Kardiovasküler etkiler çok belirgin. Hastaların 1/3 ünde ortostatik hipotansiyona neden olur. Taşikardi ve aritmi de görülebilir. 3. Diskinezi (istem dışı hareketler) sıklıkla görülür. 4. 2 dan daha uzun süre kullanım sonrasında on-off etkisi çıkabilir. (yukarda bahsedilmişti) Nedeni tam olarak bilinmiyor, en güçlü tahmin plazma ilaç düzeyinin düşüşü. İlacın bir süre için kesilerek yeniden başlanmasıyla (tatil) bu durumun sıklığı önemli ölçüde azalıyor. Ayrıca enzim inhibitörleri ya da antikolinerjiklerle kombine kullanımda, daha az ortaya çıkıyor. 5. Psişik yan tesirler: Uykusuzluk, öfori, mani. 6. Ciltte geçici Flashing (kan basması, sıcak basması) yapabilir. Kontrendikasyonları: Psikozlar, aktif peptik ülser, malign melanoma. Etkileşimler: 1. Piridoksin: Bu vitamin dopa-dekarboksilaz enzimini aktive ederek etkiyi azaltır 2. MAO inhibitörleri: Hipotansik kriz oluşum riski artar. Selektif etkili MAO inhibitörleri ile bu risk çok daha düşük. (Ör: MAKLOBEMİD, SELEJİLİN) 3. Antikolinerjikler: Absorbsiyon ve biyoyararlanımını bozarak farmakokinetik olarak etkileşebilirler. 4. Nöroleptikler: Dopamin antagonisti ilaçlardır. Parkinsonda kontrendikedirler ve dopamin reseptörlerini bloke ederek dopaminin santral etkilerini azaltır. 5. Rezerpin: Dopamin etkinliğini düşürür. 6. Metildopa: L-Dopa, metildopa nın antihipertansif etkisini potansiyalize eder. Yan etkilerini artırır. 3
BROMOKRİPTİN MEZİLAT (vize sonrası buradan) Ergo alkaloidi olan ergokriptin in bromlu yarı sentetik türevi. D 2 reseptör agonistidir. Biyoyararlanımı % 6 civarında. Dopaminerjik etkisi yanında hipofiz ön lobuna etkiyerek prolaktin salgısını inhibe eder. Hiperprolaktinemi ve buna bağlı amenore de kullanılır. L-Dopa nın kontrendike olduğu ve L-Dopaya yanıt alınamadığı, hastanın L-Dopaya dayanç gösteremediği durumlarda tercih edilir. Etkinin tam görülebilmesi için bir D 1 reseptör aktivasyonu da gerekmektedir. Yan Tesirleri: Ortostatik hipotansiyon, bulantı, kusma, psişik ve psikomimetik belirtiler, diskinezi, kalpte ritim bozuklukları. L-Dopa ile kombine bir şekilde kullanılacaksa L-Dopa dozu yarıya indirilir. Amantadin ve antikolinerjiklerle olan tedavide böyle bir doz ayarlamasına gerek yok. LİZURİD Diğer bir ergo alkaloidi türevidir. Bunun da ilk geçiş etkisiyle biyoyararlanımı düşüktür. Bromokriptinden 10 kez güçlü bir etkinliğe sahiptir ancak yarılanma ömrü bromokriptinin yarısı kadardır. Antiparkinson etkinliğinin yanında 5-HT reseptörleri üzerindeki agonist etkisi vardır. Dolayısıyla migren hastalığı tedavisinde de yeri vardır. ROPİNİROL D 2 reseptör agonistidir. Biyoyararlanımı % 55 civarındadır. L-Dopa ile birlikte kullanılacağında L-Dopa dozu % 20 civarında azaltılmalıdır. Yan Tesirleri: Bulantı, kusma, diskinesi, halüsinasyonlar, konfüzyon, hipotansiyon ve bradikardidir. PERGONİT MEZİLAT D 1 ve D 2 reseptörleri üzerinde agonist etkili bir ilaçtır. Bromokriptinden yaklaşık 1000 kez daha güçlü ve daha uzun etki süreli antiparkinson etkisi var. Dezavantajı yan tesirlerinin fazlalığı ve pahalı bir ilaç olmasıdır. AMANTADİN Bu da bir ergo türevidir. Esasen influenza virusune karşı geliştirilmiştir. Antiparkinson etkisi tesadüfen keşfedilmiştir. Etkisini dopaminerjik sinir uçlarında dopamin salıverilmesini artırıp, dopamin re-ubtake (geri alımını) azaltarak gösterir. Etkisi L-Dopa ya göre daha zayıf, ancak antikolinerjiklere göre ise daha güçlü etkili. Böbrek yetmezliğinde doz azaltılarak kullanılmalıdır. PRİBEDİL Daha az kullanılan bir bileşik. Antiparkinson olmasının yanında aynı zamanda periferik vazodilatör etkisi de vardır. Parkinsonizme bağlı tremorlarda daha etkili bir ilaçtır. Yan Tesirleri: Bulantı, kusma, santral etkiler, uyuklama, baş dönmesi, diskinezi. 4
APOMORFİN Dopamin agonisti bir ilaçtır, ancak periferik etkisi sonucu güçlü emetik etkinlik gösterir. Bilinen en güçlü emetiklerdendir. Klinikte kullanımı da zehirlenme tedavisinde bu özelliği nedeniyledir. Bunun daha az yan tesirleri olan türevleri var. Emetik etkisi ve çeşitli yan tesirleri nedeniyle parkinsonda kullanılmamaktadır. DOPANİ YIKIMINDAN SORUMLU ENZİMLERE ETKİLİ BİLEŞİKLER SELEJİLİN Beyindeki MonoAminOksidazların (MAO) etkinliğinin yaklaşık % 80 inden sorumlu olan ve dopamini yıkan MAO B enzimininin selektif irreversible inhibitörüdür. Dozu 10 mg ı aştığında selektif özelliği kaybolmaya başlamakta ve yan tesirler artarak etkinliği azalmaktadır. Dopamin yıkımıyla ortaya çıkan serbest oksijen radikallerin etkinliklerini de azaltıyor olması Antiparkinson etkisine katkı sağlar. L-Dopa ya da L-dopa/Karbidopa kombinasyonu (ko-kareldopa) ile birlikte kullanılır. On-off sıklığını azaltır. Plazma proteinlerine % 94 oranında bağlanır. Parkinson hastalarında iyi tolare edilir. L-Dopa ile birlikte kullanılacağında L-Dopa dozu azaltılarak tedavi sürdürülür. MAKLOBEMİD MAO A enzim selektif inhibitörüdür. Kullanıldığı ve tercih edildiği bazı nadir yerler olmasına karşın majör enzim MAO B olduğu için parkinsonda pek tercih edilen bir ilaç değildir. TOLKAPON Katekol O-Metil Transferaz (COMT) enzimi inhibitörüdür. Biyoyararlanımı % 65 civarındadır. Periferde ve santral sinir sisteminde COMT üzerinde tersinir bir blokaj yapar. Biyoyararlanımı % 65 dolaylarında. Entekapon dan daha etkilidir. Özellikle karaciğer ALT (alanin amino transferaz) ve AST (aspartat amino transferaz) enzimlerinde yükselmeye neden olur. Yan tesirleri: Diskinezi, bulantı, diare, ortostatik hipotansiyon ve uyku bozukluğuyla halüsinasyonlara neden olur. ENTEKAPON Tolkapondan daha az etkili olmasına rağmen yan etkilerinin azlığı nedeniyle tedaviye girmiştir. Biyoyararlanımı % 35 dolaylarındadır ve L-dopa birlikte kullanıldığında ortostatik hipotansiyona riski nedeniyle özellikle dikkat etmek gerekmektedir. 5
SANTRAL ETKİLİ ANTİKOLİNERJİKLER Kullanılış nedenleri parkinsonun antikolinerjik aktiviteyi azaltmasıdır. Bu tür ilaçlar özellikle rijiditeyi azaltırlar. Tremorda daha az etkilidirler. Kuaterner azot içeren (4 amin yapısı taşıyanlar) antispazmotik antikolinerjikler; örneğin N-Butil skopolamin, propanteiln v.b. kan-beyin bariyerini aşamadıklarından parkison hastalığına karşı etkili değildirler. Parkinson hastalığında kullanılan antikolinerjiklerin özelliği periferik etkilerine göre santral etkileri fazla olan ve KBB aşabilen 2 (sekonder) ve 3 (tersiyer) amin yapısındaki bileşiklerdir. Bu ilaçlarda uzun süre kullanımıyla ortaya çıkan tolerans gelişmesi söz konusu olabilir. Parkinsonda en çok kullanılan antikolinerjikler: TRİHEKSİFENİDİL 5-20 mg civarında kullanılır. BİPERİDEN (Akineton ) 2-8 mg civarında kullanılır. BORNAPRİN HCl PROSİKLİDİN, PROFENAMİN, BENZATROPİN Ve antihistaminik etkinliği olan bileşikler olarak ta: DİFENHİDRAMİN, ORFENADRİN, KLORFENOKSAMİN Bu antihistaminik etkili ilaçların avantajları özellikle yaşlı grup gibi; biperiden gibi antikolinerjiklere yan tesirleri nedeniyle dayanamayan hastalarda daha kolay tolare edilebilir olmasıdır. Antikolinerjiklerin Yan Tesirleri: Tipik Antikolinerjik belirtiler: Görme bulanıklığı, ışıkta gözlerde kamaşması, midriyazis, göz içi basınçta artış, ağız kuruluğu, konstipasyon, idrar retansiyonu SSS ile ilgili belirtiler: Ataksi ve hipertermi. Bu bileşikler genellikle 3 x 25-50 mg dozda kullanılırlar. Parkinsona karşı diğer tedavi yaklaşımları: Son yıllarda cerrahi olarakta parkinsona müdahale edilmekte. Bir diğer yaklaşım olarak α-tokaferol ün antioksidan etkisi nedeniyle parkinsonda denendiği bilinmektedir. Bunlar palyetif yaklaşımlardır PARKİNSON HASTALIĞINDA TEDAVİ KURALLARI Kural olarak hastalığın hastanın yaşam kalitesini çok fazla bozmayan erken döneminde, ilaçla tedaviye gerek yok. Biraz daha ilerlemiş dönemlerde, başlangıç olarak MAO B inhibitörü Selejilin tedavisi tercih edilebiliyor. Antikolinerjikler ya da amantadin buna eklenebiliyor ya da tek başına denenebiliyor. Hasta genç ve tremorlar belirgin ise özel antikolinerjikler amantadine tercih ediliyor Hastalığın ilerleyip normal yaşayışa engel teşkil ettiği duruma geldiğinde L-Dopa veya ko-kareldopa. Ve gerekirse bununla birlikte selejilin ve entekapon kullanılır. 6
L-Dopa tedavisinde özellikle dikkat edilemsi gereken durum L-Dopa dozunun olabildiğince az düzeyde tutulmasıdır (yaşamı idame ettirmeye yarayacak kadar). Hastalık tablosunu tamamen ortadan kaldırmak amacıyla doz dilendiği kadar yüksek tutulamaz. L-Dopa dozunu minimum düzeyde tutmak için amantadin, selejilin, antikolinerjikler, bromokriptin, lizurid gibi ikincil antiparkinson ilaçlar da rejime katılır. L-dopanın değişkenlik gösterdiğini, biyoyararlanım sorunu olduğunu biliyoruz. Böyle bir durum kişide ortaya çıkıyorsa, L-Dopa ya hiç yanıt alınamazsa; bu gibi özel durumlarda diğer ilaçlarla birlikte bromokriptin ve lizurid verilir. Parkinson hastalığının progresif boyutlu bir hastalık olduğu akıldan çıkarılmamalıdır. Serkan Türkmen 20225682 7