DİŞ ETİ BÜYÜMESİNE NEDEN OLAN İLAÇLAR VE TEDAVİLERİ

ŞT.C. EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ FARMAKOLOJİ ANABİLİM DALI DİŞ ETİ BÜYÜMESİNE NEDEN OLAN İLAÇLAR VE TEDAVİLERİ BİTİRME TEZİ Stj.Diş Hekimi Gülçin SARI Danışman Öğretim Üyesi: Doç. Dr. Murat OLUKMAN İZMİR-2013

ÖNSÖZ Tezimi hazırlamamda değerli zamanını benden esirgemeyen sayın hocam Doç. Dr. Murat OLUKMAN a, tezim için uykusundan ödün veren dostum Mustafa YANĞA ya ve hayatım boyunca beni sevgisinden, sabrından mahrum bırakmayan bu süreçte hep destek olan annem Aysel ASLAN a teşekkürlerimi borç bilirim. İzmir - 2013 Stj. Diş Hekimi Gülçin SARI

İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ... 1.GİRİŞ... 2.SAĞLIKLI DİŞETİ NASIL OLMALI?... 2 2.1.Dişeti Büyümesi Nedir?... 2 2.2.Dişeti Büyümesine Neden Olan Faktörler Nelerdir?... 3 3.DİŞETİ BÜYÜMESİNE NEDEN OLAN İLAÇLAR... 4 3.1.İmmunsüpresanlar... 5 3.1.1. Siklosporin-A (CsA):... 5 3.2.Antikonvülzanlar... 6 3.2.1.Fenitoin... 6 3.2.2. Fenitoin Kullanımına Bağlı Dişeti Büyümesinin Klinik Özellikleri... 7 3.2.3.Kalsiyum Kanal Blokerleri... 8 3.2.4.Nifedipin Kullanımına Bağlı Dişeti Büyümesinin Klinik Özellikleri... 11 3.2.5. İlaca Bağlı Dişeti Büyümelerinin Histopatolojik Özellikleri... 12 4.İLACA BAĞLI DİŞETİ BÜYÜMESİNİN RİSK FAKTÖRLERİ... 13 4.1.Cinsiyete Bağlı Faktörler... 13 4.2.Periodontal Faktörler... 14 4.3. Plağın Rolü... 15 4.4.İlaca Bağlı Dişeti Bağ Dokusu Homeostazındaki Değişiklikler... 18 4.4.1.Fenitoin ile yapılan çalışmalar... 18 4.4.2.Siklosporin ile yapılan çalışmalar... 19 4.4.3.Kalsiyum kanal blokerleri ile yapılan çalışmalar... 21 4.4.4.Büyüme Faktörlerinin Rolü... 22

4.4.5.Siklosporin ile yapılan çalışmalar... 23 4.4.6.Fenitoin ve Kalsiyum Kanal Blokerleri ile Yapılan Çalışmalar... 23 4.4.7. İlaca Bağlı Faktörler... 24 5.İLAÇLARIN FARMAKOKİNETİĞİ... 25 5.1.Siklosporin ile Yapılan Çalışmalar... 25 5.2.Fenitoin ile Yapılan Çalışmalar... 26 5.3.Kalsiyum Kanal Blokerleri ile yapılan çalışmalar... 26 5.4.İlaçların Farmakodinamiği... 27 5.5.Kombine İlaç Kullanımı... 27 5.6.Genetik Faktör... 27 5.6.1.Siklosporin ile Yapılan Çalışmalar... 28 5.6.2.Fenitoin ile Yapılan Çalışmalar:... 28 5.6.3.Kalsiyum Kanal Blokerleri ile Yapılan Çalışmalar:... 29 6. TEDAVİ... 29 6.1.Konservatif tedavi... 30 6.2.Cerrahi periodontal tedavi... 32 6.3.Tedavi sonuçları ve tekrar oranı... 33 7.SONUÇ... 34 8. KAYNAKÇA... 39 ÖZGEÇMİŞ... 4

1.GİRİŞ Dişeti büyümeleri, günümüzde önemli bir sorundur. Hem sağlık hem de estetik açısından problemler oluşturur. Etiyolojik kökenlerine ve patolojik geçmişlerine bakarsak klinikte oldukça değişik tiplerde dişeti büyümesiyle karşılaşırız. Dişeti büyümesine neden olan çeşitli faktörler vardır. Dişeti büyümesi daha çok dental plağın neden olduğu enflamasyon sonucu ve ilaç kullanımına bağlı olarak ortaya çıkar (1). Bu kategorideki ilaçlar 3 ana gruba ayrılırlar. Bahsi geçen ilaçlar immunsüpresanlar, antikonvülzanlar ve kalsiyum kanal blokerleridir. Kısaca bu ilaçlara değinecek olursak: İmmunsüpresanlar organ nakli yapılan hastalarda organ reddini önlemek için kullanıldığı gibi sistemik lupus eritematosis, hemolitik anemi tedavisinde de kullanılırlar. Antikonvülzanlar, epilepsi ve diğer konvülsiyonla seyreden hastalıkların tedavisinde kulanılırlar. Epilepsi terimi motor duysal, otonom ve fiziksel orijinli ani nöbetler şeklinde gelişen, SSS kaynaklı bir grup bozukluğu tanımlar (2). Kalsiyum kanal blokerleri ise hipertansiyonu düzenlerler. Bu ilaçlarla dişeti fibroblastları arasında açıkça görülebilen bir etkileşim vardır. Bu etkileşim dişetindeki iltihaplanma ile daha da artar. Bu 3 grup ilaca ilaveten malign hastalıkların tedavisinde kullanılan kemoterapötik ve antineoplastik maddelerin de dişeti büyümesi yaptığı kanıtlanmıştır. Sınıflandırmak gerekirse bunlar; alkilleyici maddeler (Siklofosfamid, Klorambasil ve Mekloretamin), antimetabolitler (Folik Asit, Purin, Primidin) ve doğal ürünlerdir (vinka alkaloidleri, bazı antibiyotikler, enzimler).

Dişeti büyümesi yapan diğer bir neden ise hormonlardır. Dişeti büyümesi overler tarafından kontrol edilen seks hormonlarındaki değişikliklere, gonadlara ait cinsiyet hormonlarının düzeyine ve oral kontraseptif kullanımına bağlı olarak görülebilir (2). İlaca bağlı dişeti büyümeleri günümüzde önemli bir problemdir. Bu durum hekimin hastaya uygulayacağı tedavinin başarısına engel olmaktadır. Periodontal tedavi görmüş vakalarda bir süre sonra dişeti büyümesinin tekrarladığı görülmüştür. Hastalar ilacı bıraktıkları takdirde durumun düzeldiği görülmesine rağmen çoğu zaman hastalardan ilacı bırakması istenemez. Hastalar çeşitli nedenlerle bu ilaçları kullanmak zorunda kalırlar. Hastalara, dişeti büyümesi yapan bu ilaçların yerine alternatif ilaçlar sunulamayabilir. Bu ise hekimin uygulayacağı tedavi şeklini ve süresini etkiler. Bu tezin amacı periodontal dokular üzerine sistemik yolu kullanarak etki eden ilaçları incelerken, bu ilaçların farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerini gözden geçirmektir. Literatürlere bakıldığında birçok ilacın periodontal dokuları ve periodontal hastalığın ilerlemesini etkilediği görülmektedir. Sağlıklı ve hastalıklı yapıyı birbirinden ayırt edebilmek bu aşamada önemlidir. Bu yüzden ilaçların olumsuz etkilerine değinmeden önce, sağlıklı dişetinin özelliklerini ele alacağız. 6

2.SAĞLIKLI DİŞETİ NASIL OLMALI? Resim 1: Sağlıklı dişetinin görünümü Sağlıklı dişetinin klinik görünümüne bakacak olursak; açık pembe renginde ve yüzeyi portakal kabuğu görünümündedir. Dişleri kök başlangıcından saran ve diş kurvatürünü takip eden sınırlara sahiptir. Enflamasyonun hiçbir belirtisi sağlıklı dişetinde görülmez. Örneğin aşırı kırmızı renkte olan bir dişeti sağlıklı olamaz. Sağlıklı olan dişeti doğru tarzda fırçalama ve diş ipi kullanımı sırasında kanamaz. Kıvamı serttir. Sağlıklı dişeti rengi, kıvamı ve diş eti kenarının dantel tarzında olmasıyla hastalıklı dişetinden ayrılır. Sağlıklı dişetinde interdental papil daha sıkıdır ve hekimin plak kontrolü amacıyla yaptığı işlemler esnasında kanamaz (örneğin periodontal sond ile yapılan ölçümler) (3). 2.1.Dişeti Büyümesi Nedir? Çeşitli nedenlerden dolayı dişeti boyutunda değişiklikler meydana gelebilir. Dişeti büyümesi, dişeti boyutundaki artışı ve dişeti konturlarının değişimini ifade eder. Bu artışın sebebi bazen bir enflamasyon olabildiği gibi bazen de kronik irritasyona bağlı olarak dişeti fibrilizasyonunun artmasıdır (3). Enflame bölgeye gelen enflamatuar hücreler dişeti boyutunu artırır. Olay kronikleştikçe, dişetindeki 2

kollagen fibril sayısı da artar ve diş eti büyür. Puberte, hamilelik, ağızdan nefes alma gibi nedenler dokularda enflamasyon oluşumunu kolaylaştırarak, dişeti büyümesine zemin hazırlarlar. 2.2.Dişeti Büyümesine Neden Olan Faktörler Nelerdir? Dişeti büyümesinin kaynağını bulabilmek için diğer etkenleri de bilmek ve bunlar arasından tanı koymak gerekir. Bu etkenler: *Enflamatuar Büyüme -kronik -akut *Enflame Olmayan Büyüme -ilaca bağlı -ailesel, hiperplastik *Kombine Büyüme *Bakteriel Plak ve Diğer Faktörler -hormonal büyüme -lösemik büyüme -vitamin c eks. Bağlı büyüme -nonspesifik büyüme(pyojenik granulom) 3

3.DİŞETİ BÜYÜMESİNE NEDEN OLAN İLAÇLAR Tablo 1: Dişeti büyümesine neden olan ilaçların jenerik ve ticari isimleri 4

3.1.İmmunsüpresanlar İmmunsüpresanlar vücudun immun sistemini ve iltihaba karşı yanıtını etkiler. Böylece periodontal dokular üzerindeki bakteri plağının etkisini değiştirmiş olurlar. Sonuç olarak bu ilaçlar gingivanın aşırı büyümesi gibi periodontal dokular üzerinde istenmeyen etkiler yaparlar (4). 3.1.1. Siklosporin-A (CsA): Resim 2: Siklosporin-A sınıfından bir ilaç; Panosporin 25 Borel ve ark. tarafından 1976 yılında bulunan bir ilaçtır. Siklosporin sonucu oluşan dişeti hiperplazisi diş hekimliği kaynaklarında ilk olarak 1983 de Rateitschak- Plus ve ark tarafından belirtilmiştir. Siklosporin; Klindokarpon, Lusidum ve Trikoderma türlerinin fermantasyonu ile oluşan bir mantar metabolitidir. Önceleri antifungal olarak kullanılmıştır ancak antibiyotik aktivitesi yetersiz görülmüştür. CsA ya bağlı dişeti büyüme sıklığı %8-70 arasında değişmektedir (5). İmmunsüpresan grubunda yer alan bu ilaç, multiple skleroz, organ nakli yapılan hastalar, sistemik lupus eritematozus, malaria, romatoid artrit, psoriazis ve diğer immulojik hastalıkların tedavisinde kullanılmaktadır (6). İlaçların sebep olduğu dişeti büyümesinin klinik görünümü neredeyse tüm ilaçlar için aynıdır ve birbirlerinden ayırt edilemezler. Sadece Siklosporin e bağlı dişeti büyümesi farklıdır. İncelendiğinde lobüller ve onların üzerinde papiller tarzda 5

büyümelerin olduğu belirtilmiştir (7). Bu büyüme, öncelikle interdental papilin büyümesi şeklinde başlar. Dişeti büyümesi dişlerin anterior bölümlerinde daha belirgindir. Bu doku büyümesi fizyolojik boyuttaki dişeti oluğunu derinleştirir ve yalancı cep oluşumuna sebep olur. Kötü ağız hijyeni bu cepleri daha da derinleştirir. Bazı olgularda dişeti büyümesi hastaların yemek yemesini ve konuşmasını kısıtlar. Estetik olarak da kötü görünür (8). 3.2.Antikonvülzanlar Hemen hemen tüm antiepileptik ilaçlar lökopeni, nötropeni, trombositopeni, agranülositoz veya aplastik anemi ile sonuçlanan değişik derecelerde kemikiliği depresyonu yaparlar. Bu ilaçlarla hematolojik hastalıkların ortaya çıkma insidansı düşüktür. Ancak akyuvar fonksiyonlarının herhangi bir şekilde bozulması periodontal dokuların hasarı ile sonuçlanır. Bu nedenle antikonvülzan kullanan hastaların düzenli olarak kan laboratuar muayeneleri istenmelidir (9). 3.2.1.Fenitoin Resim 3: Phenytoin Awd 6

Fenitoin sodyum, epilepsinin tedavisinde kullanılan major bir ilaçtır. 1938 yılında tedavi seçeneklerine girmiş ve 1939 yılında da gingival hiperplaziye neden olduğu saptanmıştır. Fenitoin in neden olduğu dişeti büyümesi hastalarda %50 civarında görülmüştür. Bu oran 13-14 yaş grubunda daha da artmıştır (10). Bu antikonvülzanın etkisi beyin korteksinde sinir blokajıdır. Uzun dönem kullanımı kemik patolojilerine neden olur. Kemik üzerindeki etkisi, parathormon inhibisyonu sonucu kemikten mobilizasyonunu sağlaması ve kemikte osteoporoza neden olmasıdır. Bilinen yan etkilerinden biri dişeti büyümesidir. Bunun yanında sinir sistemi, kan, kemik, deri, karaciğer, endokrin sistem ve immun sistem üzerinde de yan etkileri vardır (3). Fenitoin epilepsi hastalığındaki grandmal ve petit mal nöbetlerini ortadan kaldırmak ya da önlemek için kulanılır. Fenitoin ve Fenobarbital hipokalsemi, riketsiai osteomalasi, nörolojik bozukluk ve depresyon tedavisinde de kullanılır (11). 3.2.2. Fenitoin Kullanımına Bağlı Dişeti Büyümesinin Klinik Özellikleri Klinik olarak dişeti büyümesi dişler arasındaki papilladan diffüz şekilde başlar. Dişeti noduler görünümdedir fakat rengi ( mercan pempesi ile koyu mavi kırmızı ) iltihap infiltrasyonuna göre değişir. Dişeti büyümesi fibröz doku artışıyla başlar ve sekonder olarak enfekte olur ya da enflamasyonla başlar sekonder olarak fibrozis gelişir. Enflamasyona bağlı değilse görünüm dut şeklinde, açık pembe renkli, resilient, sıkı, kanamaya eğilimi olmayan lobuler tarzdadır. Fenitoin e bağlı büyümeye enflamatuar değişiklikler eklenebilir. O zaman kırmızı, mavimsi-kırmızı renk değişimi olur lobuler yapılı görünüm kaybolur, kanmaya eğilim artar (12). Fenitoin tedavisinin bu yan etkisi kozmetik olarak şekil bozucudur ve diş çürüklerine 7

de sebebiyet verebilir. Klinik olarak dişler arasındaki papilla ve serbest dişetinin kalınlığı artar. Hatta giderek artan dişeti zamanla klinik kuronları örtebilir. Serumdaki Fenitoin düzeyi ile dişeti büyümesi arasında anlamlı bir ilişki olduğu saptanmıştır (11). Büyüme üst ve alt çenede anterior bölgede daha şiddetli olup vestibül yüzde daha belirgindir (12). Ağız bakımı büyümenin yer ve miktarını etkileyen bir faktördür (13). Büyüme dişsiz alanlarda görülmez. Zamanla pseudocepler oluşur. Ağız bakımını sağlamak güçleşir. Bu da enflamasyonun artmasına neden olur (13) Hastalarda dişeti büyümesinin ilaç kulanımına başlandıktan sonra 1 aydan 6 aya kadar olan dönemde başlayabileceği bildirilmiştir (13). Bazı kaynaklarda ise Fenitoin e bağlı dişeti büyümesinin klinik olarak gözlenebilir hale gelmesi için 6-9 ay gerektirdiği belirtilmiştir (6). 3.2.3.Kalsiyum Kanal Blokerleri Kalsiyum antagonistleri, akut ve kronik koroner yetmezlik, anjina pektoris, hipertansiyon ve ekstremitelerin dolaşım bozukluklarında kullanılabilirler. Yan etkileri; hipotansiyon, baş ağrısı, baş dönmesi, taşikardi, ödem, ürtiker, bulantı ve gingival hiperplazidir (14). 8

*Nifedipine Resim 4: Adalat *Verapamil Resim 5: Isoptin *Diltiazem Resim 6: Dilacor Resimlerde görülen ilaçlar antihipertansif ilaçların genel grubundadırlar. Kutanöz reaksiyonlarla yakından ilgileri vardır (15). En çok görülen yan etkilerinden biri dişeti büyümesidir (6,15). Az görülen yan etkileri fotosensitivite reaksiyonları, 9

psoriasis, purpuric exanthem, pemfigoid, subacut cutanöz lupus eritematosus, fasial telenjiektazi, eritromelalji ve oral ülserlerdir (15). Hücredeki kalsiyuma etkilerinden dolayı kalsiyum kanal blokerleri denilmiştir. Myokardın kasılabilir hücrelerini, sistemik koroner atardamarların ise düz kaslarını etkilerler. Kalsiyum kanal blokerleri membranlar arasından hücre içine akışını ve actin-miosin kompleks aktivasyonunu bloke ederler (16). Kalsiyum kanal blokerleri nin temel etkisi vazodilatasyon yaparak kan basıncını düşürmektir (17). Birçok kalsiyum kanal blokeri vasküler düz kas ve fibroblastların büyüme ve proliferasyonunu inhibe eder. Aynı zamanda ekstraselüler matriks proteinlerinin (kollagen, fibronektin, proteoglikan) sentezini inhibe ederler (17). Kalsiyum kanal blokerlerinden dişeti büyümesine neden olan ilaçlar arasında Verapamil, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Amlodipin, Manidipin, Nitredipin yer almaktadır (94). Nifedipin sıklıkla kullanılanıdır. Diltiazem, Amlodipin, Felodipin, Nitredipin ve Verapamil de dişeti büyümesine neden olur. Dihidropridin sınıfından olan isadipin ise dişeti büyümesini indükleyici etkiye sahip değildir (18). Nifedipin bir dihidropiridindir. iyonlarının myokard içine akışını önler oksijen gereksinimini azaltır, angina pektoris ve post myokardial sendrom tedavisinde kullanılmaktadır (11). Araştırmalara göre kalsiyum antagonisi ilaçlar içerisinde Nifedipin kaynaklı dişeti büyümeleri daha fazladır (19). 10

3.2.4.Nifedipin Kullanımına Bağlı Dişeti Büyümesinin Klinik Özellikleri Resim 7: Nifedipin kullanımına bağlı dişeti büyümesi Nifedipinin dişeti büyümesi meydana getirdiğine dair ilk kayıt Lederman ve ark. tarafından 1984 senesine aittir. Nifedipin uygulaması ile birlikte bulunan dişeti hiperplazisi için son zamanlarda pek çok araştırma yapılmıştır. İlaca bağlı hiperplazi, ilacın kullanılmaya başladığı tarihten iki ay sonra görülebilir ve interdental papillalarda büyüme başlar. Bu büyüme lobüler ve nodüler tarzdadır (20). Bu ilacı kullanan hastalarda dişeti büyümesi öncelikli olarak interdental papil ve serbest dişeti kenarından başlar. Posterior bölgede büyümeden etkilenmiştir. Lezyonlar başlangıçta lokaldir ve genellikle sıkı kıvamdadır. Bu büyüme sonra lobüler yapı kazanıp, mobil hale gelir. Genelde pseudocepler ve derin fissürler oluşturarak dişin belirli bölümlerini örter. Ceplerin içinde yoğun şekilde bakteriyel plak vardır. Dokudaki büyümeler sıkıdan gevşek kıvama doğru değişir. Bu artış ilerlerse dişeti klinik olarak dişlerin kronlarını örter (17). Hiperplastik dişetinin kuronların üzerini örtmesi ciddi vakalarda yemek yemeyi zorlaştırır. Kalsiyum kanal blokerleri ve Fenitoin e bağlı dişeti büyümesinde klinik olarak benzerliklerin olduğunu Wyn ve ark. gözlemlemişlerdir (19). Üst çenenin labial 11

dişeti ve alt çene ön bölge keser dişlerin olduğu bölgede, nodül şeklinde dişeti büyümesi görmüşlerdir. Bazı vakalarda ise maksiller molar ve premolarların bukkal, distal ve palatinal dişetinde büyümenin görüldüğünü bildirmişlerdir. Bu ilaçları kullanan hastalarda dişsiz sahada dişeti büyümesinin görülmediği bildirilmiştir. Ioulios ve ark. da yaptıkları bir çalışmada bu görüşü desteklemişlerdir (15). Kalsiyum kanal blokerlerinin bırakılması ile dişeti büyümesi tamamen ortadan kalkar ya da semptomlarda belirgin gerileme gözlenir. İlacın kullanımına tekrardan başlandığında yine büyüme görülür. Kullanımının bırakılmasından sonraki bir haftada dişeti büyümesinde belirgin bir gerileme tespit edilmiştir. Başlangıçtaki büyümenin boyutuna bağlı olarak dişeti büyümesinin tamamen yok olmasının ise 15 gün -2 ay içinde olduğu bildirilmiştir (21). Girustiani ve ark. Verapamil kullanımının bırakılmasından sonra 15 gün içinde dişeti büyümesinin semptomlarının yok olduğunu gözlemlemişlerdir (22). 3.2.5. İlaca Bağlı Dişeti Büyümelerinin Histopatolojik Özellikleri Araştırmacılar dişeti kesitlerini ışık mikroskop düzeyinde histopatolojik olarak incelediklerinde, dişeti botundaki artışın bağ dokudaki artıştan kaynaklandığını görmüşlerdir. Dişeti kesitlerinde epitelde akantoz ile dişeti bağ dokusunda oryantasyon içinde olmayan bol kollagen lif demetlerini gözlemlemişlerdir (12). Bütün ilaç kategorilerinde lezyonun histopatolojisi benzerdir. Büyüme dişeti bağ dokusunda ve epitelde artış şeklindedir. Daha çok ekstraselüler matriks proteinlerinin (kollagen) ve ana substansın aşırı birikimi ile karakterizedir. Işık mikroskop çalışmalarında toluidin mavisi ile boyanmış kesitlerde siklosporin tedavisi gören hastaların dişeti epitellerinde mast hücrelerinin varlığı 12

gösterilmiş. Bunun yanında scanning electron misroskop çalışmalarında Siklosporin tedavisi gören hastaların dişeti epitellerinde iğne benzeri kristallere rastlanmıştır. Bu hastalarda dişeti SEM de düzensiz yüzeyli, akantotik oluşumlar göstermiştir. İlaca bağlı büyümelerde dokunun granulasyon dokusu tarzında gözlendiği bildirilmiştir. Bu dokunun birçok genç kapiller damar, fibroblast ve düzensiz dizilmiş fibrillerle birlikte, az miktarda da lenfositlerden oluştuğu belirtilmiştir (12). Nifedipin ve immunsüpresan ilaç kullanımına bağlı dişeti büyümesi gösteren kişilerden alınan dişeti örneklerinin bazal hücre tabakasındaki mitotik aktivite Numenniemi ve ark. tarafından kıyaslanmıştır (23). Sonuç olarak Nifedipin ve Siklosporin in indüklediği dişeti büyümesinden elde edilen örneklerde; özellikle oral epitelyum kalınlığındaki artışı, artmış mitotik aktivite ile bağlantılı bulmuşlardır. 4.İLACA BAĞLI DİŞETİ BÜYÜMESİNİN RİSK FAKTÖRLERİ Seymour ve ark. nın yaptığı çalışmalara göre dişeti büyümesinin etiyolojisinde rol alan faktörler; cinsiyet, periodontal faktörler, plağın indüklediği immunolojik ve enflamatuar değişkenler, ilaca bağlı dişeti bağ doku homeostazındaki değişiklikler, büyüme faktörleri, ilaçların farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri, kombine ilaç kullanımı ve genetik özelliklerdir (24). 4.1.Cinsiyete Bağlı Faktörler Nifedipin e bağlı dişeti büyümelerinin daha sıklıkla erkeklerde oluştuğu Nishikawa ve ark. (25) tarafından belirtilmiştir. 13

124 böbrek hastası üzerinde yaptıkları çalışmada Siklosporin e bağlı dişeti büyümesinde erkeklerin kadınlara göre 2 kat daha fazla risk altında olduklarını bildirilmiştir. Radwan-Ockzo ve ark. cinsiyetin Siklosporin e bağlı dişeti büyümesinde risk faktörü olduğunu belirtmişlerdir (26). Kalsiyum kanal bloker kullanımına bağlı oluşan dişeti büyümesine erkeklerin kadınlara göre 3 kat daha fazla yatkın oldukları Prisant ve ark.(27) tarafından belirtilmiştir. Sonuç olarak cinsiyetin kalsiyum kanal blokerlerine bağlı dişeti büyümesinde rol oynadığı kabul edilmiştir. 4.2.Periodontal Faktörler Resim 8: Periodontal plak kontrolü İlgenli ve ark. (28) uzun dönemli Siklosporin veya Nifedipin alan ve uzun dönemli ilaca bağlı şiddetli dişeti büyümesi gösteren hastalarda cerrahi periodontal tedavinin sonuçlarını incelemişlerdir. Bu çalışmada çeşitli değişkenler ve periodontal cerrahi sonrası dişeti büyümesinin rekürrensi arasında ilişki bulunmuştur. Bu değişkenler yaş, dişeti enflamasyonu ve idame tedavisine devamın düzenli olup olmamasıdır. Bu çalışmada, Nifedipin veya Siklosporin kullanan hastalarda görülen 14

dişeti büyümesi periodontal cerrahi işlemler ile kaldırıldıktan sonra, eğer hastalar idame tedavisine düzenli katılır ve günlük ağız bakımı yöntemlerini titizlikle uygularlar ise, dişeti büyümesi nüksünün görülmediği veya alt düzeyde kaldığı ortaya konmuştur. 4.3. Plağın Rolü Resim 9: Tedavide periodontal plağın etkisi Mikroorganizma kökenli uyaranlarla konak savunma mekanizmaları arasındaki ilişki oldukça karmaşıktır. Konakta doku yapımı ve doku yıkımı olayları bir arada görülmektedir. Günümüzde, yıkım mekanizmasını açıklamaya yönelik yeni bilgiler hastalığın gelişmesinde bir takım iltihapsal etkenler ve mediyatörlerin rolünü ortaya koymaktadır. Bradikinin gibi yavaş etkili peptidler, IL-1 ve kompleman gibi uzun etkili peptidler, lökotrien, prostoglandinler, trombosit aktive edici faktör gibi hücre ürünleri ile histamin, serotonin gibi aminler bu mediyatörler arasındadır. Periodontal dokuların yıkımı ve onarımında çeşitli hücreler ve ürünlerinin karşılıklı etkileşimleri ortaya kondukça, bu mekanizmanın yavaşlatılabilmesi veya tamamen durdurulabilmesi gündeme gelmiştir. Periodontal tedaviyi desteklemek amacıyla 15

kullanılan antimikrobiyal ajanların rolü ortaya konmuş ve savunma işlevinden uzaklaşılarak doku yıkım mekanizmasına dönüşmüş olan konak yanıtının değiştirilmesi hedeflenmiştir (29). Periodontal dokuların yıkımda etkili mediatörlerden araşidonik asit metabolizmasındaki ürünler üzerinde sıklıkla durulmaktadır. Araşidonik asit (AA) doymamış bir yağ asidi olup hücre membranındaki fosfolipidlerde bol miktarda bulunmaktadır ve iltihapsal uyaranlar veya C5a gibi bazı kimyasal mediyatörlerin fosfolipaz enzimini aktivasyonuyla açığa çıkar. Tepkimeyi başlatan bu enzim nötrofil kaynaklıdır. AA metabolizması siklooksijenaz ve lipooksijenaz olarak adlandırılan iki ana yolun birinde ilerler. Siklooksijenaz yol ile prostasiklin, tromboksan ve prostoglandinlere, lipooksijenaz yol ile lökotrienlere kadar metabolize olabilirler. Trombosit agregasyonu, vazodilatasyon, vazokonstriksiyon, nötrofil kemotaksisi, damar geçirgenliğinde artış kemik rezorpsiyonu gibi pekçok biyolojik olayda bu mediyatörlerin etkili olduğu belirtilmektedir. Özellikle iltihapsal eksuda da bulunan prostoglandinler ve lökotrienler akut iltihapta oldukça etkilidirler. Başlıca enflamatuar sitokinler interlökin-1 (IL-1), interlökin-2 (IL2), lökotrien- B4, platelet aktivasyon faktörü, interlökin-1 alfa, interlökin-6, interlökin-8, tümör nekroz faktör alfa olarak sayılabilir (30). Sitokinler enflamasyon durumunda temel olarak lenfositler ve makrofajlar tarafından salınmaktadır (30). Makrofajlar çeşitli maddeler salgılar, bunlar da fibroblast fonksiyonlarını düzenlemede rol oynar. Monosit ve T hücrelerinin başlıca ürünü IL-1 dir. IL-1 fibroblast proliferasyonunu ve kollagen sentezinin stimulusunu sağlar. Heijl ve ark. (31), dişeti büyümesinin ilaca bağlı sitokinlerin, artırıcı etkisi sonucu oluştuğunu belirtmişlerdir. Plağın indüklediği dişeti enflamasyonunun ilaca bağlı dişeti büyümesinde rol oynadığını ortaya koymuşlardır. 16

LTB4, AA5 lipooksijenaz enzim yolundan elde edilir. LTB4, nötrofiller, makrofajlar ve eozinofiller tarafından üretilir. LTB4, nötrofik kemotaksisi ve endotelyal hücrelere adezyonu sağlar. Lizozomal enzimlerin açığa çıkmasını, yara iyileşmesini ve bağ doku yenilenmesindeki fibroblast aktivitesini düzenler ve vasküler permeabiliteyi artırır. LTB4, lenfosit fonksiyonlarını, T hücre tarafından IL- 2 üretimini uyararak ve monositler tarafından IL-1 sentezinin artmasına neden olarak yönetir. PAF, fibroblast aktivasyonunu uyarır ve proliferasyonu artırır. PAF, monositler tarafından IL-1 üretimini aktive eder. T lenfositler tarafından üretilen IL-2 sentezini inhibe eder (30). Emingil ve ark. (32), Siklosporin kullanan böbrek nakil hastalarından, gingivitisli ve periodontal olarak sağlıklı hastalardan alınan dişeti oluğu sıvısı örneklerinde LTB4 ve PAF seviyelerini incelemişlerdir. Çalışmanın sonucunda, siklosporin kullanımının dişeti oluğu sıvısındaki LTB4 ve PAF seviyeleri üzerinde önemli bir etkisi olmadığı görülmüştür. Bunların varlığının nedeninin dişeti enflamasyonu olduğu düşünülmüştür. Tümör TNFα, IL-l β gibi biyolojik etkilere sahiptir ve IL-1β ile beraber sinerjik etki gösterir. IL-6, IL-8 ve TNFα enflamasyon varlığında dişeti oluğu sıvısında bulunmuştur. IL-l β nın enflamasyonlu dişetinde reperativ aktiviteyi, endotelyal hücreleri uyararak düzenlediği belirtilmiştir. Ayrıca fibroblast proliferasyonunu ve nötrofil kemotaksisini düzenlediği belirtilmiştir. IL-6 nın değişik sitokinleri inhibe ettiği ve bu sitokinlerinde fibroblast aktivitesini stimüle ettiği belirtilmiştir (33). Seymour ve ark (24), ilaç ve dişeti fibroblastları arasındaki etkileşimde enflamatuar mediatörlerin rol oynadığını belirtmişlerdir. Cebeci ve ark.(34), böbrek nakli sonrası Siklosporin kullanan ve dişeti büyümesi olan iki grup hastada periferal kandaki lökosit dağılımını incelemişlerdir. 17

Lenfosit subpopulasyonuna bağlı periodontal değişkenler, doğal öldürücü hücreler ve monositler arasındaki olası ilişkileri incelemişlerdir. İmmunolojik parametrelerden sadece CD2 nin, şiddetli dişeti büyümesi gözlenen hastalarda yüksek olduğu saptanmıştır. Klinik parametreler ve immunolojik değerler arasında bir ilişki bulunamamıştır. Bu çalışmada sadece T lenfosit mekanizmasının aktivasyonunun patogenezde rol oynayabileceği bildirilmiştir. Ayrıca Bulut ve ark. da (35), doğal öldürücü hücreleri (CD57) Siklosporin e bağlı dişeti büyümesi olanların bağ dokusunda düşük sayıda bulmuşlardır. Bulut ve ark. (35) CD57 hücrelerinin düşük sayıda olmasının sonucunda, Sikloporin in dişeti bağ dokusunda proliferasyon aktivasyonunu indükleyebileceğini ileri sürmüşlerdir. 4.4.İlaca Bağlı Dişeti Bağ Dokusu Homeostazındaki Değişiklikler Periodontal hastalıkta kollagen ve perivasküler ekstrasellüler matriksin diğer komponentleri yıkıma uğrar. Bu komponentler integrin reseptörleri tarafından tanınıyor olabilir. Bu reseptörler hücre yüzeyinde mevcut olunca, ekstrasellüler matriks üzerine etki eden birçok eksternal uyarıyı düzenlerler (36). 4.4.1.Fenitoin ile yapılan çalışmalar Gingival büyüme ile Fenitoin in immunsüpresan özellikleri ilişkisini araştırmaya yönelik çalışmalar da yapılmıştır. Dişeti dokularında bakteriyel plağa karşı ilk savunma hattı IgA dır. Sekretuar IgA daki azalma dokuları iltihaba karşı çok duyarlı hale getirir. Vücudun bu iltihaba karşı reaksiyon olarak dişetlerinin büyümesine neden olduğu ileri sürülmüştür. Fenitoin in neden olduğu dişeti büyümesi ile kreviküler sıvı IgA düzeyi arasındaki ilişki bu hipotezi doğrulamaktadır 18

Fenitoin tedavisi adrenal bezlerin metabolizmasında değişikliğe neden olur, bu durum adrenal korteksin yanıt vermemesiyle sonuçlanır. Adrenal korteks fonksiyonunun süpresyonu glukokortikoid sentezini azaltır ve gingival büyümeyi bu durum açıklar. Fenitoin aynı şekilde fibroblastları stimüle eden sodyum pompasını uyarır. Fenitoin in dişetindeki fibroblastlarla etkileşime girerek fibroblastların proliferasyonuna neden olduğunu, bunun sonucunda da hücre artışının meydana geldiğini Hassell ve ark. (37) bildirmişlerdir. Dişeti büyümesinin patogenezinde hücre / matriks oranının rol oynadığını düşünmüşlerdir. 4.4.2.Siklosporin ile yapılan çalışmalar Siklosporinin serumdaki konsantrasyonu 100 ng/ml nin altında iken etkisi küçüktür ve hastalarda genellikle serumdaki konsantrasyonu 400 ng/ml den daha büyük konsantrasyonlarda iken önemli yan etkiler ortaya çıkar. Deneysel araştırmalar Siklosporin in immun yanıtı süprese ettiğini ancak humoral yanıt üzerine bir etkisi olmadığını göstermiştir. Camargo ve ark. na göre, dişeti büyümesine neden olan ilaçların mekanizması henüz tam olarak anlaşılmış değildir (38). Dişeti fibroblastları tarafından üretilen inaktif kollegenazın rol oynadığı düşünülmüştür. Siklosporin e bağlı olarak oluşan dişeti büyümesinde, ekstraselüler matrikste değişik modifikasyonların oluştuğu belirtildi. Bunlardan kollagen (COL) metabolizmasının, matriks metalloproteinazların (MMP) yıkım mekanizmasında temel rol oynadığı düşünüldü. Yapılan bir çalışma sonucu Siklosporin verilmesinden 72 saat sonra tip 1 kollagen (COL1) ve transforme büyüme faktörü beta1 genlerinin ekspresyonunda artış olduğu görüldü. Siklosporin verilmesinden 72 saat sonra kollagenolitik aktivitede azalma ve buna bağlı olarak COL1 de artış olduğu 19

gözlemlendi (39). Coley ve ark. ı, invitro ortamda yaptıkları çalışmada, Siklosporin in tip1 prokollagen seviyesindeki önemli artışı indüklediğini gözlemledi (40). Gangliano ve ark., Siklosporin e bağlı dişeti büyümesi olan bölgelerin dişeti fibroblastlarındaki kollagen üretiminin, matriks metalloproteinaz 1 (MMP-1) aktivitesindeki azalmaya bağlı olduğunu gösterdiler. Atilla ve ark. (41), Siklosporin tedavisi gören ve dişeti büyümesi olan böbrek nakli hastalarında, gingivitisli hastalarda, periodontal olarak sağlıklı olan kontrol gruplarının dişeti oluğu sıvısı örneklerinde matriks metalloproteinaz -8 (MMP-8), matriks metalloproteinaz -9 (MMP-9) ve polimorf nüveli lökosit elastaz (PMN elastaz) seviyelerini incelediler. Bu çalışma sonucuna göre, Siklosporin e bağlı dişeti büyümesi görülen alanlardan elde edilen dişeti oluğu sıvısındaki MMP-8 ve MMP-9 seviyesi genelde dişeti enflamasyonu ile ilişkili bulundu. Araştırmacılar, yıkıma nazaran yeni doku oluşumunun Siklosporin e bağlı dişeti büyümesinin patogenezinde önem taşıyor olabileceğini ileri sürdüler. Böbrek nakli olan hastalarda çeşitli ölçümler yapılmıştır. Hastaların dişeti fibroblast kültürlerinde MMP-1 ve doku inhibitör matriks proteinaz-1 (TIMP-1) seviyelerini belirlenmiştir. Çalışmanın sonucunda Siklosporin kullanımının, MMP-1 seviyesi üzerinde önemli bir etkiye sahip olmadığını bulunmuştur. Buna rağmen Siklosporin e bağlı dişeti büyümesinin patogenezinde düşük TIMP-1 seviyesinin önemli rol oynayabileceği, çünkü Siklosporin kullanımına bağlı olarak MMP-1 ve TIMP-1 arasındaki dengenin değiştiğini belirlenmiştir. Trackman ve ark. (42), dişeti büyümesinin etyolojisinde dişeti ekstrasellüler matriks metabolizmasının çalışma modeli olarak kullanılmasının dişeti büyümesindeki metabolizmayı ve doku spesifitesini daha iyi anlamamızı sağlayacağını bildirmişlerdir. 20