Merck Millipore Biyobenzer İlaçların Pazara Verilme Sürecini Hızlandırmaya Yardımcı, Ölçeklendirilebilirliği Kanıtlanmış Proses Sistemleri Levent Gündeğer 1 1 Presentation title in footer 00 Month 0000
İçerik 1 Merck Millipore hakkında 2 Biosimilar Ürün Pazarında Kritik Noktalar 3 Proses ölçeklendirme ve Analitik metot geliştirilmesinde kritik noktalar 4 Biosimilar Ürünler için Proses Ölçeklendirme Örnekleri 5 Proses Ölçek Büyütme İşlemleri için Merck Millipore Çözümleri 2
Merck KGaA Almanya Merck KGaA EUR 9.3 billion Chemicals (Business Sector) Pharmaceuticals (Business Sector) Performance Materials (Division) EUR 1.38 Merck Millipore (Division) EUR 2.6 EMD Serono (Division) EUR 5.75 Consumer Health Care (Division) 0.47 Figures based on 2011 total revenues 3
Deneyim Güven Uzmanlık 345 yıl Biyolojik İlaç 35+ yıl 4 proseslerinin 95 % de MM ürünleri kulanılmaktadır. Biyolojik ilaç Üretiminde
Merck Millipore Key Figures Merck Millipore, yaşam bilimi alanında global ölçekte lider bir firmadır. 2012 Sales split by Region 27% 12% 24% 37% Endustri Çalışan Sayısı 2012 Toplam Gelir Üretim Tesislari Ürün Sayısı Müşteri Sayısı Faaliyet gösterdiğimiz Ülke Sayısı Yaşam Bilimi ~ 10,000 kişi EUR 2.617 Milyar 28 Farklı Tesis > 60,000 ürün > 1 Milyon 67 Farklı Ülke Europe Region "Rest of World" Emerging Markets North America 5
MM TR Organizasyon Şeması: Yaldiz, Ümit Mutlu Director Chemicals Business 23 Taymaz, Asli Marketing Assistant Gündeger, Levent MM Pharma Segment Manager, PM BPS 8 Baske, Berna PM PCS Ünlü, Isil PM Chorm., Solvents Uslu, Aytekin BPS Service Resp. Sahin, Özlem PM BioM (Pharma) Öztekin, Özlem PM Reagents Sahan, Mehtap Student/Trainee Büyükkalkan, Can Process Appl. Resp. Kaya, Gözde MM Food Segment Manager Yilmaz, Ebru PM Lab Water Demir, Seda PM Microsc. & BioM(F) Yalcinkaya, Özge PM Bioscience Akbulut, Onur Jr. PM WFA Kolukısa, Didem Student/Trainee 7 Can, Mehmet LW & BS Service Resp. 6
MM ürünleri ile Biosimilar molekül üretiminin tüm aşamalarına çözüm sunmaktadır. CELL LINE DEVELOPMENT Ingredients Enzymes EMPROVE bio Buffers EMPROVE Amino acids Supplements Flocculation Chromatography EMPROVE api EMPROVE Salts EMPROVE bio Clarification Filtration EMPROVE exp EMPROVE Polyols Media Production Filtration Virus Clearance Clarification EMPROVE Sugars Cleaning in Place (CIP) Services Customized packaging; wide choice of standard, adapted packaging EMPROVE dossier Single-use Sterile production / Sterile Closed sampling Environmental Monitoring, Bioburden Testing, Sterility Testing, Media-Fill Biosimilar Prosesin Tüm Aşamalarında MM Çözümleri Pharm Chemical Solution Biopharm Process Solution 7 Pharma Biomonitoring
Patent Süresi Tamamlanan Ürünlerin Yıllık Ciroları ( Son 5 yıl toplamı 123 Milyar Dolar )
Global ölçekte, 2012 yılı satışlarına göre en yüksek ciro yapan ilk 10 biyolojik ilaç 9
Biyobenzer Ürün Ne demektir? Biyobenzer ilaç biyolojik bir ürün olup, FDA tarafından onaylanmış olan referans biyolojik ürüne yüksek benzerlik göstermekle birlikte, klinik açıdan inaktif olan bileşenleri kıyaslandığında çok küçük farklılıklar gösterebilir. Bununla birlikte, klinik açıdan karşılaştırma yapıldığında biyobenzer ürün ile referans ürün arasında güvenlik ve yan etki profili, saflık derecesi ve ilacın etkinliği açısından anlamlı bir fark görülmemektedir. 10 Not Identical
Biosimilar Ürünler için Global Pazarı Üç Ana Grupta inceleyebiliriz.
Global Biosimilar Pazarı Research project Pre-clinical Phase I Phase II Phase III Filed Marketed Grand Total 58 94 40 8 56 9 165 430 Global pazarda Merck Millipore tarafından bilinen 134 farklı firma 2012 yılında pazara verilmiş ya da gelişim aşamasında olmak üzere çeşitli aşamalarda olan 430 farklı proje bulunmaktadır. Biosimilar pazarda firmaların uzmanlıkları ve deneyimleri oldukça spesifik farklı bölümlere ayrılmış durumdadır. 12
Biyolojik Ürünler, Büyük ve Kompleks Moleküllerden oluşmaktadır. Wall Street Journal, February 26, 2013 Biotech drugs still won t copy
Biyolojik Moleküllerin kompleks yapısı hakkında kıyaslamalar 14
Biosimilar Molekül Geliştiriciler için Zorluklar Biyolojik ürünler, yüksek moleküler karmaşıklık gösterirler, ve üretim prosesinde ki değişikliklere karşı oldukça duyarlıdırlar. Regülasyonlarda ki belirsizlikler ise halen sürmektedir. Biosimilar Geliştirme ve Üretmede Karşılaşılan Zorluklar: Kompleks biyolojik molekül için üretim prosesi geliştirilmesi Biyoanalitik karakterizasyon ve karşılaştırılabilirlik analizi Regulasyonları yorumlama, dosyalama ve kabul edilme Biyolojik Ürünleri üretebilecek tesis gereksinimleri Proses Ölçek büyütme ve Teknoloji transferi + Validasyon Makul FİYAT a, EN HIZLI şekilde piyasaya çıkan, YÜKSEK KALİTE ye sahip BİYOLOJİK ÜRÜNLER
Biosimilar üretimine başlarken karşımıza çıkan temel zorluklar Yüksek Biyolojik benzerlik ve verimliliği garantilemek için genetik stabiliteye sahip olan en doğru klonu tespit etmek. Proses Teknolojisine karar vermek (Klasik Paslanmaz çelik proses mi, yoksa inovatif single use proses mi olmalı? ) Üretim tesisinin EU GMP ye uygun validasyonlarını tamamlamak. Hedef Molekülü en yüksek verimle üretecek prosesi geliştirmek. Analitik Metod ve Validasyonları tamamlamak. Pilot üretimden yüksek hacimde üretime geçerken, tanımlanmış proses parametrelerini ve verimi aynı düzeyde koruyabilmek. 16
Biosimilar ürünlerin yatırım maliyetinin yüksek olması ve bu nedenle karlılık aşamasına geçmek için uzun yıllara ihtiyaç olması. 17
Biosimilar üretiminde başarı kriterleri Biosimilar ürün kalitesi (Hedeflenen orjinal ürün profiline benzerlik derecesi ) Üretim Verimliliği (Rekabetçi düzeyde biosimilar üretim maliyeti ) Proses parametrelerinin tekrarlanabilir ve ölçeklendirilebilir özelliğe sahip olması ( Kalite, verimlilik ) Seçilen Hücrenin Stabilitesini Koruyarak, proses parametrelerini negatif etkilememesi 18
Karakterizasyon için Gerekenler Martin Bluggel, PPS, 2 nd Biosimilars Congregation,February 2013, London, UK 19
Analitik metotlar ile orjinal ürüne ne kadar biyobenzer olduğunu ve/veya potansiyel farklarının neler olduğunu detaylı belirlersek
Biyobenzer molekül üretmek spesifik uzmanlık gerektirir Benzer molekül üretme zorunluluğu Kapsamlı proses geliştirme bilgisi GMP regulasyon kılavuzu genellikle belirsizdir ve ülkeler arasında ciddi değişkenlik göstermektedir. 21
Proses basamakları ve ilgili proses parametreleri Biyobenzer ürünü tanımlar mı?... Biyobenzer üretim prosesinde bir çok parametre bulunmaktadır. En Önemli Soru : Hangi Proses Parametresi Kritik Öneme Sahiptir? 22
ya da Ürünün fizikokimyasal Özellikleri mi Ürünü Tanımlıyor? Shape/Higherorder structure Structure/Sequence Assay Activity IMMUNOGENICITY Size Purity Impurity Profile/Identity/Characterization Surface Charge 23 Identity Presentation title in footer 00 Month 0000 Arial 8pt Carbohydrate Analysis & other post-translational modifications
.ya da ikisinin kombinasyonu mu? REGULASYON OTORİTELERİ PROSES SÜREKLİLİĞİ VE ÜRÜN ÇEŞİTLİLİK ANALİZİ KOMBİNASYONUNU GÖZDEN GEÇİRMEKTEDİR. 24 Presentation title in footer 00 Month 0000 Arial 8pt http://www.omicsonline.org/2155-9821/2155-9821-2-115.php?aid=4733 Journal of Bioprocessing and Biotechniques Protein Chips and Biosensors for Biopharmaceutical Process Analytics
EU konsepti: EMA incelemesi nedir? Üretim prosesi- Prosesin tamamı ürünü oluşturur, dolayısıyla Kritik proses parametreleri ve onların kritik ürün kalite davranışlarına etkilerini anlamak temel zorunluluktur. Non-klinik araştırmalar: - Referans hayvan türleri - Etkinlik analizi önemlidir. Klinik araştırma programı - Tasarım ve performans için argümanlar - Ürün grubuna göre antijenite çalışmaları 25
Rituxan (Rituximab) için Analiz Verileri Schiestl et al.,nature Biotechnology: Vol 29, Pages: 310 312 (2011) Protein karakteristiği sıklıkla lotlar arası değişkenlik gösterir ve üretimde değişiklikler olduğu zaman, orjinal ürünün analiz verilerinde de farklılıklar gözlenir. 26
Ölçek büyütme ile ilgili vaka çalışması sonuçları - Lab ölçeğinden,pilot üretime ve ardından da daha büyük hacimli prosese geçilirken, ürünün biyobenzer özelliği kaybolabilir aynı zamanda verim oranı azalması nedeniyle üretim maliyeti artabilir. 27 Dr. Rustom Moody, Lupin Pharma Biosimilars Asia 2013
EU Tarafından Onaylanan İlk Biyobenzer Mab ler Celltrion tarafından Güney Kore de Geliştirildi Daily Business Brief Article First Copy of J&J s $6 Billion Remicade Wins EMA Backing Published on 28/06/2013 Celltrion Inc. and Hospira Inc.won European backing to sell the first copies of Johnson & Johnson Remicade, a $6 billion therapy, as regulators open the door to cheaper versions of the world s best-selling medicines. The European Commission should give the two companies approval to market their versions, called Remsima and Inflectra, for the same medical conditions for which Remicade is marketed, the European Medicines Agency said in a statement today.
Proses Ölçek Büyütme için Sonuçlar Proses Geliştirme hataları seçime bağlı değildir! Biyobenzer üreticileri için zorluklar Biyobenzer öneri; biyobenzerliğin ilk aşamalarda kanıtlandığı yoğun analizlere bağlıdır ve Faz 3 klinik çalışmasını azaltmak için hızlı bir şekilde ilerlemeye izin verir Biyobenzer ürünün arz edilmesi teknik transfer ve Faz I den Faz 3 e ölçek büyütme sırasında biyobenzerliğin değişmemesine bağlıdır. Proses ve Ürün arasında çok sıkı bir bağ vardır. Biri değiştiğinde diğeri de çoğunlukla değişir. Proses Geliştirmede, üretim uygulamaları ve ölçek büyütme en önemli noktalar olarak düşünülmelidir.
Karşılaştırılabilirlik çalışması için Biyoanalitik Metotlar Kimlik: Birinci Sekans LCMS of Intact, light chain, heavy chain molecular weight LC/MS/MS peptide mapping confirm sequence Yığın ve parçacık analizi SDS-PAGE, SDS-CE, SEC, DLS and AUC Yük heterojenitesi WCX-10 Imaged cief Oligosakkarit Profilleme Fluorescence labeling/npuplc LCMS or MALDITOF MS Yüksek Seviye Yapılar CD, Intrinsic fluorescence, DSC, Auc H/D exchange LCMS Prosese bağlı safsızlıklar Host cell proteins: ELISA, 2D gel and LCMSMS Protein A, ELISA DNA: Picogreen and qpcr
Protein / mab Karakterizasyonu için Metotlar Product quality attributes Test methods Purpose Primary sequence LCMS, LCMSMS Product Identity Aggregates/fragments SEC-HPLC/UV Product related impurity Charge variants C-terminal lysine Deamidation Sialic acid SEC-HPLC/MALS SDS-Gel SDS-Chip IEX cief LCMS LCMS peptide mapping Product related impurity Product related impurity Product related impurity Charge isoforms Charge isoforms Identify PTM Identify posttranslational modifications Oxidation LCMS peptide mapping Identify posttranslational modifications Glycosylation Fluo NPHPLC Glycan profiling*pat Bophysical characterization CD Protein conformation Fluorescence Spectroscopy Protein conformation Process related impurity HCP Measure HCP DNA Protein A Measure host DNA Measure residue protein A R&D Methods available at Merck Millipore Working with collaborators to generate data
Biyoanalizler ve Karakterizasyon AR&GE çalışmalarımız açıkça göstermektedir ki prosesde herhangi bir değişiklik olursa ürün kalitesi de değişmektedir: Hücre çizgisi ve temel besiyeri değişimleri oligosakkarit profilinde önemli değişikliklere yol açmıştır. Hasat zamanında meydana gelen değişimler ürün yük profilinde değişikliklere neden olmuştur. Ortogonal metotlar (SEC, SDS-gel, SDS-chip, Imaged cief ve LCMS) ürün kalitesini görüntüleme ve prosesi anlamak için en önemli araçlardır. Prosesi anlama noktasında ürün karakterizasyonu kritik rol oynar. Ürün kalitesi ile ilgili biyobelirteçler, prosesin sürekliliğini korumak için kullanılmalıdır. 32
170 uzmanın çalıştığı MM Analitik Laboratuvarımız ile Sunduğumuz Ticarileştirilmiş Analitik Hizmetler 33
Merck Millipore Ürün, Servis ve Uzmanlıkları CellReady Bioreactor 3L, 50L, 200L bioreactor Cell culture media CellVento 200 Supplements Excyte Chemicals Mobius Mixing Clarification Millistak+ Pod Lenticular Stacks Clarisolve FlexReady System Affinity Chromatography ProSep A Fractogel Eshmuno Columns K-Prime system SMART system Emprove buffers Viral Inactivation Mobius mixing Solutions NovAseptic mixers Novaseptum sampling Raw materials: EMPROVE bio CEX Chromatography Fractogel SO3 Fractogel IEX Eshmuno CPX Eshmuno S Columns K-Prime system SMART system Emprove buffers AEX Chromatography Fractogel DEAE Fractogel TMAE Eshmuno Q resin Buffers: EMPROVE GMP ClP GMP Storage Solutions Columns FlexReady System Emprove buffers UF/DF Pellicon 3 cassettes Biomax or Ultracel membranes TFF hardware systems SMART system Buffers: EMPROVE bio GMP CIP GMP storage solutions Virus removal Viresolve Pro and Pro+ solutions Virus safety services VPro Holder FlexReady System Final Formulation Mobius mixing NovAseptic mixers Novaseptum sampling EMPROVE Sterile filtration Multilayer Durapore Millipore Express SHC Fill finish Mobius fill finish solutions Provantage Services Biyolojik İlaç Prosesinin Tüm Aşamalarını MM Ürünleri kapsamaktadır. Emprove Chemicals Buffers, salts, ph adjustment: EMPROVE bio Stabilizers: EMPROVE exp EMPROVE bio Mobius Mixing
Downstream Proses Gelişimini Hızlandırma - Proses Şeması Oluşturma
3 6 Mabs Üretiminde Tanımlanmış Proses Şemasının Avantajları Standardize temel işlemler Standardize tamponlar Standardize belirli işletim parametreleri, alıkonma zamanı, diavolumler v.b. Akım Çizgisi ve minimize Proses Geliştirme aktivitesi Standardize ekipman kullanılması Hızlı Proses ölçeklendirme ve büyütme Minimize edilmiş mühendislik işi Risklerin azaltılması Kolay ve Hızlı teknoloji transferi + Validasyon
MAb Üretiminde Kullanılan Proses Şeması CLARIFICATION AFFINITY CHROMATOGRAPHY CATION EXCHANGE CHROMATOGRAPHY Bioreactor ANION EXCHANGE CHROMATOGRAPHY Bulk Drug Substance STERILE FILTRATION ULTRAFILTRATION VIRUS REMOVAL 37 37
MAb process template systems PRODUCTION CLARIFICATION AFFINITY CHROM CEX CHROM STERILE FILTRATION ULTRAFILTRATION VIRUS REMOVAL AEX CHROM 38
Ölçeklendirilebilir Bioreaktör Sistemleri Fermentation Seeding Production DSP process steps QC Formulation Collection Transfer Sterile Filtration 39
Biogen Idec Successful Results 40 Filter price ($/m^2) capacity (g/m2^) cost per gram ($) Viresolve Pro 13320 8000 1.67 Asahi Planova 15 4000 900 4.44 Sartorius ViroSart 5714 400 14.29
Konsept ClinicReady Çözümler İhtiyaç Klinik besleme hızı biyobenzerler ile pazar payı kazanın Hız, bütünüyle optimize olmuş prosesten çok daha önemlidir Kapsam Pragmatik yaklaşım zaman ve iş yükünü minimuma indirir Şablon proses zamandan tasarruf etmenizi sağlar Önceden seçilmiş işletim parametreleri proses geliştirme işini minimuma indirir Ölçeklendirilebilir, tek kullanımlık teknolojiler riski azaltır Hazır ambalajlı aletler/sistemler/yardımcı ekipmanlar spesifikasyon, tedarik ve kurulum maliyetini azaltır
Proses Geliştirme Alanı Effort Risk # Vendors X # Devices options X # Process parameters Execution Protocols? Data? Analysis? Scale up? # Unit Operations 2-3 2-3 2-3 7 + X Pre-select operating parameters 1 X 1 X 1-2 + < Protocols, Data collection, Analysis tools & Scale up tools # Unit X Operations 42
Çoklu Ölçeklendirilebilir Komponentlerin İntegrasyonu + + Devices Systems Ancillaries Average number of parts per unit operation Total number for full DSP process 20 150 Önceden belirlenmiş proses konfigurasyonu daha kısa zamanda,daha az risk alarak hedeflenen sonuca ulaştırır.
500L MAb COGS Analizi - 2g/L COGs - Cost/g (US$) SST Disposable Batches/year 58 61 Annual Throughput 39 kg/yr 46 kg/yr Capital Investment $30.6 M $14.6 M 1.6 1.6 X X 1 X Stainless Steel ClinicReady Disposable 44
İlke Kanıtı Pilot Scale Clarification Protein A Affinity Bench Scale Cation Exchange Anion Exchange 100L bioreactor Virus Removal Ultrafiltration Sterile filtration Template Sizing Tool Selection Tool 45
Düşük Maliyet için Kaliteden ödün vermeden En Hızlı şekilde Bioreaktörden DS aşamasına proses oluşturabilme Titer ~ 1.4 g/l Final Concentration ~ 60 g/l PD activity 3 months Prep for pilot scale 1 month 2 pilot scale runs 1 month (including assays) 5 months from harvest to clinical material, 2 runs, all assays
DNA dan Kliniğe olan yolculukta, MM yanınızda 47 NEDEN MERCK MILLIPORE? Biyobenzer molekül üretim prosesi bir çok teknik engele sahiptir MM ise daha az kaynak ile daha kısa zamanda sizi başarıyla hedeflediğiniz sonuca ulaştırır.
Tesis cgmp ve ISO14001 sertifikalarına sahiptir Merck Millipore Biyogeliştirme Merkezi Merck Millipore Biyogelişim, Proses Geliştirme ve Pre-Klinikten Klinik Üretime geçişin olduğu bir tesisdir Çalışan Sayısı: 100 Proses Geliştirme, Üretim, Kalite Kontrol Proses geliştirme, GMP ve analitik metot geliştirme hizmetleri 1987 de kurulmuştur. R.Protein ve Mab geliştirmek için kurulmuş olan bu tesiste proteinin keşfinden pilot ve üretim ölçeğine geçişi yapılabilmektedir 170 den fazla protein, antikor, hormon ve füzyon protein tecrübesine sahiptir.
MM Merck Biyogeliştirme Millipore tesis Martillac dizaynı USP 1 DSP 1 USP 2 DSP 2 49
MM Biyogeliştirme hizmeti ile, tüm rakiplerinizden daha hızlı bir şekilde Klinik Aşamaya geçersiniz. Tecrübemiz ile size tüm Proses Çözümleri portföyümüzü sunmaktayız 50
12 aydan az bir sürede hücreden kliniğe
Vaka çalışması Proje Detayları ve Sonuçları 18 ayda GMP MAb proses geliştirildi GMP tek-kullanımlık teknolojiye sahip tesis inşa edildi 200L tek-kullanımlık GMP ye uygun proses kalifikasyon ve validasyonu tamamlandı. Klinik üretim başlatıldı Tek Kullanımlık Bioproses Faydaları Proses Geliştirmede zaman ve iş yükünü azaltır Ekipman spesifikasyonu, tedarik ve kalifikasyon için harcanan zaman ve iş yükünü azaltır Paralel olarak gerçekleştirilebilen tasarım ve proses geliştirme Klasik paslanmaz çelik ile kıyaslama Zaman tasarrufu >6 ay Maliyet tasarrufu > 3m Proses global olarak dünyanın heryerine taşınabilir n globally
Herhangi bir tesise, herhangi bir ölçekte teknoloji transfer desteği
Merck Millipore Biyobenzer Çözümler Biodevelopment, Testing and Clinical Supply Process Expertise Process Development Scale-up, Implementation Tech transfer Large scale manufacturing Development and Manufacturing Clinical DS Manufacturing Process Development QA/QC Cell Banking Analytical Services Characterization PD/PK Testing Receptor Function Immunogenecity Bringing it all together for your total biosimilars development solution
Sonuçlar Biyobenzer pazar, büyüyen ve işlevini her daim sürdüren bir pazardır Klinik çalışmaları azaltmak için Faz I den önce analitik benzerlik gereklidir. Ölçek büyütme sırasında, Faz III ve daha sonrasında biyobenzerliği sürdürebilmek uygulamada oldukça güç ama zorunludur. Faz I, III ve üretim için doğru tercihlerin ne olacağına çok erken karar verilmelidir. Monoklonal molekül gelişim ve üretimi konusunda tecrübeli bir partner seçin Merck Millipore size Biyobenzer programınızı hızlandırmak için geniş kapsamlı ürünler ve hizmetler sunmaktadır.
56