Gaziantep İl Merkezinde Birinci Trimester Tarama Testi Sonuçlarının Değerlendirilmesi

ORİJİNAL ARAŞTIRMA Original Research Gaziantep İl Merkezinde Birinci Trimester Tarama Testi Sonuçlarının Değerlendirilmesi Evaluation of The First Trimester Screening Test In Gaziantep City Center 3 4 5 Ahmet ÇELİK, Hatice SEZEN, Edibe SARIÇİÇEK, Elif ŞAHİN, Sefa ÇİFTÇİ, Hülya ÇİÇEK Sütçü İmam Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı, Kahramanmaraş Harran Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı, Şanlıurfa 3 Dr. Ersin Arslan Devlet Hastanesi, Biyokimya Laboratuvarı, Gaziantep 4 Turgut Özal Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı, Ankara 5 Gaziantep Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı, Gaziantep Özet Bu araştırma Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi'nde bir yıl içerisinde yapılmış olan prenatal. trimester tarama testi sonuçlarını değerlendirmek için yapılmıştır. 7 yılı içinde başvurmuş olan 36 gebenin sonuçları otomosyon sistemi ve laboratuvar testi istem formları aracılığıyla retrospektif olarak değerlendirildi. Gebelik haftasına göre gebeler -. haftalar (G), -3. haftalar (G) ve 3-4. haftalar (G3) olmak üzere üç gruba ayrıldı. Gruplara göre NT (nukal translusens), PAPP-A (: gebelik ilisķili plazma protein-a), serbest β-hcg ve diğer demografik verilerin aritmetik ortalamaları hesaplandı. Maternal kandan ölçülen PAPP-A; G'de.69±.36, G'de.59±.84 ve G3'de 3.7±.5 miu/ml bulunurken, sebest β- hcg; G'de 55.5±33.87 G'de 45.8±4. ve G3'de 39.4±7.93 ng/ml olarak bulundu. Gebelik haftası ile serbest β-hcg değerleri arasında negatif korelasyon, PAPP-A değerleri arasında pozitif korelasyon olduğu bulunmuştur. Gebelik haftası ile NT değerleri arasında pozitif korelasyon bulunmuştur. (tüm testler için p<,). NT sadece 5 gebelikte,5 mm'nin üzerinde bulunurken bütün gebelerde 3 mm'nin altında idi. Bulgularımız genel olarak literatür ile uyumludur. MoM (multiple of the median) değerlerinin daha geniş gruplara yayılarak oluşturulması, USG ile ölçülen parametrelerin gerekli tecrübe ve hassasiyetle yapılması, daha çok veriyi değerlendiren iyi kurgulanmış tarama programlarının kullanılması, ve buna göre anomali riskinin hesaplanması. Trimester Tarama Testi'nin yararlılığını artırır. Abstract This study was designed to evaluate the first trimester screening test results in Gaziantep University, Medical Faculty Hospital. The results of 36 patients that applied to hospital in 7 were collected and evaluated via automotion system and apply forms. According to pregnancy week, patients were divided to three groups as G (-. weeks), G (-3. weeks) and G3 (3-4. weeks). Means of NT (nuchal translucency), PAPP-A (pregnancy associated plasma protein-a), free β-hcg and the other demographic characteristics were calculated for each groups. PAPP-A values were.69±.36;.59±.84 and 3.7±.5 miu/ml in G, G and G3 respectively. Free β-hcg values were 55.5±33.87; 45.8±4. 39.4±7.93 ng/ml in G, G and G3 respectively. There was a negative correlation between the pregnancy weeks and free β-hcg, and a positive correlation between the pregnancy weeks and PAPP-A. There was a positive correlation between the pregnancy weeks and NT (p<, for both of tests). NT was over the,5 mm in 5 patients and under the 3 mm in all patients. Our findings were generally coherent with literature. To create the MoM (multiple of the median) values with more large groups, to measure the parameters of ultrasonography by maximum precision, to use the programmes had well-defined and contained more features and to calculate the risk of anomalies under the light of these factors, upgrade the utility of first trimester screening test. Keywords: First Trimester Screening Test, PAPP-A, free β-hcg, Nuchal Translucency Anahtar Kelimeler: Birinci Trimester Tarama Testi, PAPP-A, serbest β-hcg, Ense Kalınlığı. GİRİŞ Prenatal tarama testi Down Sendromu, Nöral Tüp Defekti (NTD) ve doğumsal kardiyak anomalileri erken tesbit edebilmek için giderek daha yaygın olarak kullanılmakta ve yeni parametreler eklenerek daha da geliştirilmektedir. Tek başına anne yaşı bir prenatal tarama testi olabildiği gibi maternal kandan yapılan testler ve ultrasonografik ölçümlerin eklenmesiyle pranatal tarama testinin sensitivitesi artar (-3). Günümüzde gebeliğin -4. haftalarında yapılabilen. Trimester tarama testi (İkili Test veya Double Test (DT)), 6-. haftalarında yapılabilen. Trimester tarama testi (Üçlü Test veya Triple Test (TT)) ve Üçlü Teste İnhibin-A eklenmesiyle daha yararlı sonuçlar elde edilebilmektedir (-4). Bu testlerde anneye ait demografik veriler (anne yaşı, kilosu, etnik kökeni, sigara içme durumu, çoğul gebelik olması ve in vitro fertilizasyon (IVF) uygulanması gibi özellikler), ayrıca İletişim: Gsm: Yrd. Doç. Dr. Ahmet ÇELİK Sütçü İmam Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı 46 Kahramanmaraş Kabul Tarihi : 8.7.3 +9 533 7 55 e-posta: drahmetcelik@gmail.com 49

Dr. Ahmet ÇELİK ve Ark. ultrasonografi (USG) ile ölçülen bazı parametreler kullanılır. İkili Test için anne kanından ölçülen iki parametre olan pregnancy ascotiated plasma protein-a (PAPP-A) ve serbest β-hcg sonuçları alınırken, Üçlü Test'te yine anne kanından ölçülen üç parametre AFP, unconjuge Estriol (ue3) ve β-hcg alınır. Dörtlü Test'te bunlara İnhibin-A da eklenir. İkili Test'te USG bulgusu olarak Ense Kalınlğı (Nukal tanslusens: NT) ve Üçlü Test'te biparyetal çap (BPD) alınır (3-5). Bütün veriler daha önceden kurgulanmış olan bir bilgisayar programı ile bir arada değerlendirilmektedir. Bu aşamada maternal kandan ölçülen parametreler için daha önceden belirlenmiş ve yere ve bireysel özelliklere göre oldukça değişken olan multiple of the median (MoM) değerleri önem kazanır. Bir teste ait MoM değeri, ölçülen değerin o test için bulunan medyan değerinden ne kadar saptığını gösterir (6). Değerlendirme sonucunda doğacak bebekte NTD, Down Sendromu gibi doğumsal hastalıkların olma riski hesaplanmaktadır. Bu riskin yüksek olduğu durumlarda kesin tanı konabilmesi için Aminosentez, koriyon villus örneklemesi (CVS) gibi ileri testlerin yapılması gerekmekte ve bazen gebeliğin sonlandırılmasına da karar verilebilmektedir (,3-5). Yalancı pozitiflik ve peşinden amniyosentez ve CVS gibi ileri testlerin yapılması sağlıklı bir bebek doğması ile sonlanabilecek bir gebeliğin düşükle sonlanmasına neden olabilmektedir (,3-5). Çalışmamızın amacı Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi'nde bir yıl içinde yapılmış olan İkili Test sonuçlarının değerlendirilmesi ve PAPP-A, serbest β-hcg ve NT'nin testlerin çalışıldığı laboratuar için ortalama değerlerinin tesbit edilmesidir. GEREÇ VE YÖNTEM Bu çalışma yapılmadan önce Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik kurulu'ndan izin alındı. Ocak 7-Aralık 7 tarihleri arasında, Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi'ne İkili Test yaptırmak için başvurmuş olan 36 gebe kadın hastanın laboratuvar sonuçları retrospektif olarak taranmış ve sonuçlar değerlendirilmiştir. Bu hastalar gebelik haftasına göre -. haftalar arası (G), -3. haftalar arası (G) ve 3-4. haftalar arası (G3) olmak üzere 3 gruba ayrıldı. Her bir gebenin yaşı, sigara içme durumu, Diabetes Mellitus (DM) varlığı, IVF uygulanıp uygulanmadığı, çoğul gebelik olup olmadığı, USG bulguları (NT) kaydedildi. Ayrıca maternal serumda ölçülmüş olan PAPP-A ve serbest β-hcg değerleri alındı. PAPP-A ve serbest β-hcg ticari kit ve hormon analizörü ile (Immulite 5, BioDPC, USA) kemiluminesans yöntemle ölçüldüğü belirlendi. SPSS 3. programı kullanılarak gebelik haftasına göre oluşturulan her bir gruba ait yaş (yıl), NT (mm), PAPP-A (miu/ml), serbest β-hcg (ng/ml) sonuçları ortalama±sd olarak verildi. Sigara içme durumu, DM olup olmaması, IVF uygulanıp uygulanmadığı ve çoğul gebelik olup olmadığı sayımla belirlendi ve n kişi olarak verildi. Ölçümle belirlenmiş parametreler arasındaki korelasyonları araştırmak için Pearson's korelasyon analizi testi kullanıldı. p<,5 ise istatistiksel olarak anlamlı korelasyon olduğu kabul edildi. Maternal serumdan ölçülen PAPP-A (miu/ml), free β- hcg (ng/ml) için daha önceden hesaplanmış olan MoM değerleri ile karşılaştırma yapılmadı. Ayrıca her bir gebelik için hesaplanmış olan konjenital anomali riski değerlendirmeye alınmadı. BULGULAR Gebelik haftasına göre oluşturulan gruplardan elde edilen demografik veriler ve laboratuvar bulguları tablo 'de ve şekil,, ve 3'de verilmiştir. G 8 kişi ve yaşları 7.85±4.65 yıl, G 37 kişi ve yaşları 8.4±5.4 yıl, G3 7 kişi ve yaşları 8.3±4.74 yıl idi. Sigara içen gebe sayısı G'de 6, G'de 5 ve G3'de kişi idi. DM olan gebe sayısı G'de, G'de ve G3'de kişi idi. IVF uygulanan gebe sayısı G'de, G'de ve G3'de kişi idi. Çoğul gebelik olan gebe sayısı G'de, G'de ve G3'de kişi idi (Tablo ). Şekil Gebelik haftasına göre NT değerleri 5

Dr. Ahmet ÇELİK ve Ark. Şekil Gebelik Haftasına göre free -hcg düzeyleri Tablo. Gebelik haftasına göre demografik özellikler ve ortalama değerler - hafta (n=8) -3 hafta (n=37) 3-4 hafta (n=7) Anne yaşı (yıl) 7.85±4.65 8.4±5.4 8.3±4.74 Sigara içen (n) 6 5 DM (n) IVF (n) İkiz gebelik (n) PAPP-A (miu/ml).69±.36.59±.84 3.7±.5 free β-hcg (ng/ml) 55.5±33.87 45.8±4. 39.4±7.93 NT (mm).38±.34.53±.34.67±.34 Parametre Kısaltmalar: DM: Diabetes Mellitus, hcg: human koryonik gonadotropin, IVF: in vitro fertilizasyon, NT:nukal translusens (ense kalınlığı), PAPP-A: pregnancy associated plasma protein-a (Gebelikle ilgili plasma protein A) Şekil 3 Gebelik haftasına göre PAPP-A düzeyleri 5

Dr. Ahmet ÇELİK ve Ark. USG ile değerlendirilmiş olan NT; G'de.38±.34 mm G'de.53±.34 mm ve G3'de.67±.34 mm olarak bulundu. Maternal serum PAPP-A; G'de.69±.36 G'de.59±.84 ve G3'de 3.7±.5 miu/ml iken maternal serum free β-hcg; G'de 55.5±33.87 G'de 45.8±4. ve G3'de 39.4±7.93 ng/ml olarak bulundu. Gebelik haftası ile, NT ve PAPP-A arasında pozitif; Gebelik haftası ile free β-hcg arasında negatif korelasyon bulundu (hepsinde p<.). NT, PAPP-A ve free β-hcg arasında korelasyon bulunmadı (p>,5). TARTIŞMA Maternal kanda PAPP-A ve serbest β-hcg belirli gebelik haftalarına göre belirli düzeylerde bulunmaktadır. Bu biyokimyasal parametreler incelendiğinde gebeliğin ilerlemesiyle maternal serumdan ölçülen free β-hcg değerinin gittikçe azaldığı, PAP-A değerlerinde ise artışın olduğuı gözlenmektedir. Araştırmamızda gebelik haftası ile free β-hcg değerleri arasında negatif korelasyon bulunurken PAPP-A değerleri ile gebelik haftası arasında pozitif korelasyon olduğu bulunmuştur (her ikisi için de p<,). Yapılan araştırmalarda anomaliye sahip bebeklerde PAPP-A düzeyinin normalden daha düşük, free β-hcg düzeyininin ise daha yüksek olduğu bulunmuştur (7-9). Eğer bu azalma beklenenden daha yavaş oluyorsa da doğacak bebekte Down Sendromu olma riskinin yüksek bulunabileceği üzerinde durulmuştur. Bu parametreler MoM açısından değerlendirildiğinde Beta-HCG değeri,49 MoM'un altında olanlarda abortus riski, normal olgulardan 5,47 kat fazla, SGA (Small for gestational age) riski normal olgulardan 4,57 kat fazla bulunmuştur (). FASTER (First and Second Trimester Evaluation of Risk Trial) çalışmasına ait bulgular da bu yöndedir. FASTER çalışmasında ilk trimester serum serbest beta- HCG düzeyi.persentilin (.4 MoM) altında olan gebeliklerde 4.haftadan önce spontan fetal kayıp riskinin arttığı bildirilmiştir. Aynı çalışmada ilk trimester serum serbest beta-hcg düzeyi 5. persentilin (.4) altında olan vakalarda doğum ağırlıkları. persentilin altında bulunmuştur (). Krantz ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada aşırı derecede düşük (.persentilin altında) beta-hcg düzeylerinin.7 kat artmış IUGR (Intra Uterine Growth Restriction) riski ile birlikteligi bulunmuştur (). PAPP-A maternal kandaki düzeyi ilk trimesterde doubling (ikiye katlanma) zamanı 3-4 gün olacak şekilde exponansiyel olarak artmakta, doğuma kadar gebelik boyunca bu artış devam etmektedir. Bu artışın trizomili bebeklerde normal bebeklere göre daha yavaş olduğu bildirilmiştir (7-9). Bir çalışmada PAPP-A değeri,49 MoM'un altında olanların abortus oranları 4,54 kat, preeklampsi oranları 7 kat, IUGR oranları 8,5 kat, preterm eylem oranı,76 kat, normal olgulardan fazla olarak bulunmuştur (). Düşük maternal serum PAPP- A seviyelerinin, aynı zamanda abortusa da yola açan bozulmuş plasentasyon veya plasental fonksiyonun sonucu olması muhtemeldir. Bizim araştırmamızda NT sadece 5 gebelikte,5 mm'nin üzerinde bulundu ve hiçbir gebelikte 3 mm'nin üzerinde bir değere raslanmadı. Yapılan çalışmalar sonucunda NT normal değerinin 3 mm'nin altında olduğu hakkında fikir birliği edilmiştir (). Ayrıca gebelik haftası arttıkça ölçülen NT değeri artmıştır. NT'in kromozom anomalileri ile ilşkili olduğu gösterilmiştir (3-5). Yüksek riskli gebeliklerde tek başına bu parametrenin değerlendirilmesi ile Down sendromlu bebeklerin % 4-7'inin saptanabildiği ortaya konmuştur (3-5). İkili Testin üçlü Teste üstünlüğünün bir kaynağının bu olduğu düşünülmektedir. USG ile bulunan NT değerinin risk olasılık hesaplanmasında önemi de burada vurgulunmış olmaktadır. Gebelik ilerledikçe NT değeri artmaktadır ve -4. haftalar arasında ölçülen değerler hesaplamada kullanılmaktadır. Ölçümde yapılacak çok küçük hata bile risk oranı hesaplanırken büyük değişikliğe neden olabilir (3-5). Prenatal tarama testi olarak anne yaşı tek başına %3, üçlü test % 6-7 ve İkili test % 9 sensitiviteye sahiptir (,4,3,6). Her tarama testi gibi bu prenatal tarama testlerinin de belirli bir yalancı pozitiflik oranı vardır. İkili Test'in çoğul gebelikler için de oldukça sensitif olduğu, IVF uygulaması ile oluşan gebeliklerde yalancı pozitifliğin biraz daha yüksek olduğu bildirilmiştir (7-9). Bizim çalışmaya aldığımız gebelerde hem çoğul gebelik hem de IVF oranı oldukça düşük kalmıştır. Tüm tarama testlerinde olduğu gibi prenatal tarama testleri de risk olasılığını bildirmekte, konjenital anomali yönünden yüksek riskli gebelikleri işaret etmekte ve kesin tanı için gereken ileri testlerin yapılmasını sağlamaktadır. Gebelik sırasında amniosentez ve CVS uygulanması düşük ihtimalini arttırmaktadır (). Yalancı pozitif tarama testi sonrasında yapılacak olan amniosentez veya CVS normal olan bir bebekte düşük ihtimalini arttıracaktır. Kaldı ki amniosentez ve CVS de yalancı pozitiflik oranına sahiptir (-). Hücrelerin bazılarının normal bazılarının da anormal olduğu mozaisizm varlığında CVS'de sadece anormal olan hücrelerin görülmesi yalancı pozitif sonuca neden olmaktadır. Bu durum hayatını normal olarak sürdürebilecek bir bebeğin düşük veya küretaj yoluyla kaybedilmesine neden olabilir (-). Sonuç olarak, iyi kurgulanmamış programları kullanmak riskin yanlış hesaplanmasına, gereksiz ileri testlerin yapılarak daha fazla risk alınmasına, maliyet artışına ve bazan dramatik sonuçlara yol açabilir. Aynı şekilde USG ile ölçülen parametrelerin gerekli tecrübe ve hassasiyetle yapılmamasının da riskin yanlış hesaplanmasına yol açabileceği düşünülmektedir. Bu konunun daha fazla olgu ile ileriki çalışmalarda irdelenmesi düşünülmektedir. KAYNAKLAR.Haddow JE. Antenatal screening for Down's syndrome: where are we and where next? Lancet, 998; 35:336-7..Wald NJ, Hackshaw AK. Combining ultrasound and biochemistry in first trimester screening for Down's syndrome. Prenatal Diagnosis, 997; 8-9 5

3.Degani S. Fetal biometry: clinical, pathological, and technical considerations. Obstet Gynecol Surv. Mar;56(3):59-67. Review. 4.Canick JA, MacRae AR. Second trimester serum markers. Semin Perinatol. 5 Aug;9(4):3-8. Review. 5.Muller F, Dreux S, Sault C, et al. Very low alpha-fetoprotein in Down syndrome maternal serum screening. Prenat Diagn. 3 Jul;3(7):584-7. 6.Parvin, CA; DL Gray and G Kessler (99). "Influence of assay method differences on multiple of the median distributions: maternal serum alpha-fetoprotein as an example". Clinical Chemistry Vol 37, 637-64. American Association for Clinical Chemistry. Retrieved 8--6. 7.Orlandi F, Rossi C, Allegra A, et al. First trimester screening with free beta-hcg, PAPP-A and nuchal translucency in pregnancies conceived with assisted reproduction. Prenat Diagn Aug :78-. 8.Bersinger NA, Noble P, Nicolaides KH. First-trimester maternal serum PAPP-A, SP and M-CSF levels in normal and trisomic twin pregnancies. Prenat Diagn 3 Feb 3:57-6. 9.Kwik M, Morris J. Aust NZJ. Association between first trimester maternal serum pregnancy associated plasma protein-a and adverse pregnancy outcome. Obstet Gynaecol. 3 Dec;43(6):438-4.Önal FE. İlk Trimester Testi Anormal olan Olgularda Gebelik Sonuçları, Uzmanlık Tezi. T.C. Sag lık Bakanlıgĭ, Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Egĭtim ve Arasţırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Dogŭm Klinigĭ. İstanbul, 8; sayfa 9-3.Dugoff L, Hobbins JC, Malone FD, et al. First- trimester maternal serum PAPP-A and free beta-hcg concentrations and nuchal tramslucency are associated with obstetric complications: a population based screenin study (the FASTER trial). Am J Obstet Gynecol 4;9:446-5..Krantz D, Goetz L, Ss mpson JL, et al.association of extreme first trimester free human chorionic gonadotropin beta, PAPP-A, and nuchal ranslucency with intrauterin growth restriction and other adverse pregnancy outcomes. Am J Obstet Gynecol 4; 9:446-5. 3.Malone FD, D'Alton ME; Society for Maternal-Fetal Medicine. First-trimester sonographic screening for Down syndrome. Obstet Gynecol. 3 Nov;(5 Pt ):66-79. Review. 4.Chitty L S, Pandya P. Ultrasound screening for fetal abnormalities in the first trimester. Prenatal Diagnosis, 997, 7:69-8 5.Snijders RJM, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy by maternal age and fetal nuchal translucency thickness at -4 weeks of gestation. Lancet, 998:343-6. 6.Gyselaers WJ, Vereecken AJ, Van Herck EJ, et al. Screening for trisomy in Flanders: a years review of 4.49 pregnancies screened by maternal serum. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 4 Aug ;5():85-9. 7.Tul N, Novak-Antolic Z. Serum PAPP-A levels at -4 weeks of gestation are altered in women after assisted conception. Prenat Diagn. 6 Dec;6(3):6-. 8.Bellver J, Lara C, Soares SR, et al. First trimester biochemical screening for Down's syndrome in singleton pregnancies conceived by assisted reproduction. Hum Reprod. 5 Sep;(9):63-7. 9.Spencer K, Kagan KO, Nicolaides KH. Screening for trisomy in twin pregnancies in the first trimester: an update of the impact of chorionicity on maternal serum markers. Prenat Diagn. 8 Jan;8():49-5.. Alfirevic Z, Gosden CM, Neilson JP. Chorion villus Dr. Ahmet ÇELİK ve Ark. sampling versus amniocentesis for prenatal diagnosis. Cochrane Database Syst Rev. ;():CD55. Review. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 996;():CD55..Wolstenholme J, Emslie JB, Connors S. Association of Clinical Cytogeneticists chorion villus sampling database 987-. Prenat Diagn. 6 May;6(5):4-7..Zournatzi V, Daniilidis A, Karidas C, Tantanasis T, Loufopoulos A, Tzafettas J. A prospective two years study of first trimester screening for Down syndrome. Hippokratia. 8 Jan;():8-3 53