KRONİK HEPATİT B TEDAVİSİNDE KULLANIMA YENİ GİREN VE GİRECEK OLAN ANTİVİRALLER Prof. Dr. İsmail Balık, Uz. Dr. Özlem Yüksel Kronik hepatit B virüs (HBV) enfeksiyonu tüm dünyada en önemli sağlık sorunlarından biridir. Kronik hepatit gelişiminin en önemli klinik sonucu karaciğer sirozu ve hepatosellüler kanserdir (HSK). Tedavi ile viral replikasyonu baskılamak, karaciğer hasarı ve buna bağlı gelişen siroz ve HSK ı önlemek için şarttır. Tedavisiz doğal seyirlerine seyirci kaldığımız kronik hepatit B (KHB) nin tarihinde interferonların 1991 yılında onay alması ile yeni bir dönem başlamıştır. KHB nin tedavi edilebileceğine dair başlangıçtaki umutların yerini, interferonlara özellikle HBeAg negatif olgulardaki kalıcı yanıtların azlığı nedeniyle karamsarlık almaya başlamış iken, 1998 yılında onay alan ilk nükleozid analogu olan lamivudin ile umutlar yeniden yeşermiştir. Antiviral tedavinin ana amacı viral replikasyonu durdurarak hastalığın remisyonunun sağlanmasıdır (1,2). Ayrıca replikasyonun inhibisyonu hastanın enfektivitesini azaltarak bulaş riskini de azaltmaktadır. Wild tip HBV enfeksiyonunda antiviral tedavinin primer amacı HBeAg serokonversiyonunun yani AntiHBe oluşumunun başarılmasıdır. Bu immunolojik yanıt karaciğer hastalığının ilerleme riskinin azaltılması demektir. HBeAg negatif yani mutant hastalarda antiviral tedavi ile HBV replikasyonu etkili bir şekilde baskılanabilir ancak hastaların çoğunda tedaviden sonra kalıcı yanıt sağlanmamaktadır. Bu nedenle de mutant hastalarda hedef viral replikasyonun kontrolü, ALT yükselmelerinin önlenmesi ve böylece hastalığın remisyonunun sağlanmasıdır. Aslında HBsAg-AntiHBs serokonversiyonun oluşması her iki vaka grubunda da amaçlanan hedeftir. Lamivudin, kolay kullanılabilirliği yanında hızlı ve güçlü etkisi ile yeni bir umud olmuş iken karşı kısa sürede gelişen YMDD mutasyonu ortaya çıkmıştır. Virüsün lamivudine direnç geliştirmesi sonucu bulunan adefovir 2002 yılında kullanıma girmiştir. Adefoviri takiben 2005 yılında pegile interferonlar ve entekavir kullanıma sunulmuştur. Ülkemizde son olarak tenofovir ve telbivudin kullanıma girmiştir. Bu bölümde ülkemizde piyasada bulunan yeni anvirallerden telbuvidin, entekavir, tenofovir ve yakın zamanda ruhsat alacağı düşünülen ya da henüz çalışmaları devam eden klevudin, emtricitabine, deoksitimidine anlatılacaktır. ENTEKAVİR Siklopentil guanozin nukleozid analoğudur. Mart 2005 te kronik HBV tedavisi için FDA onayı almıştır. Viral DNA polimeraza selektif aktivite gösterir. Woodchuck hepatitinde cccdna düzeyini ölçülemez düzeylere indirmiştir. İntraselüler yüksek konsantrasyonlara ulaşarak hem wild virüse hem de lamivudin-rezistan virüse etkilidir. Lamivudin-rezistan suşlara etki için 20-30 kat daha yüksek konsantrasyon gereklidir. Nükleozid naive hastalarda 0.5 mg/gün tek doz, lamivudine rezistan suşlarda 1 mg/gün tek doz kullanılır. Faz 2 ve faz 3 çalışmalarında HBV DNA yı baskılamada, 6 aylık LAM tedavisinden daha etkili bulunmuş. Tedavi süresi 1 yıldan uzun devam eden hastalarda HBeAg serokonversiyonu %21, HBV DNA klirensi %90 oranında 117
bulunmuş. Naiv hastalarda tedavinin ilk 1-2 yılında virolojik breakthrough oranları %1 in altında iken lamuvidin dirençli olgularda tedavinin ilk yılında %1; 2.yılında %11; 3. yılda %27 ve 4. yılda %39 oranında bildirilmiştir. 1633 hastayı içeren randomize yapılan çalışmada nükleozid naive HBeAg-pozitif ve negatif hastalara 0,5 mg/gün dozda 52 hafta verilen entekavir in ALT normalizasyonu ve viral yükte azalmanın yanı sıra histolojik iyileşmede de lamivudin e üstün olduğu bildirilmiştir. İki yılın sonunda hastaların %81 inde viral yük <300 kopya/ml olup (lamivudin grubunda %39), AntiHBe serokonversiyonu %31, (lamivudin grubunda %26), HBsAg kaybı %5 (lamivudin grubunda %3) olarak saptanmıştır. Lamivudin dirençli hastalarda 1 mg/gün verilen entekavir ile viral yükte anlamlı azalma ve histolojik iyileşme tespit edilmiştir. Entekavir rezistan mutantlar lamivudin rezistan grupta iki yıllık tedavinin sonunda %9 olarak bildirilmiştir. 181 lamivudin-rezistan olgulu başka bir çalışmada HBV DNA kaybı Entekavir ile tedavi edilenlerde dozla bağlantılı %79 lamivudine devam edenlerde ise %13 saptanmış. Lai ve arkadaşlarının 648 HBeAg negatif hastada 0.5 mg/gün entekavir ile 100 mg/gün lamivudin verilen hastalardaki tedavi yanıtlarını karşılaştırdıkları çalışmada; 48 hafta sonunda HBV DNA negatifleşmesi (<400 kopya/ml) entekavir grubunda %91, lamivudin grubunda %73 olarak bulunmuş ve 48 hafta sonunda entekavir direnci tespit edilmemiştir. Lamivudine dirençli hasta grubunda da HBV DNA düzeyinde anlamlı azalmalar saptanmıştır. HBeAg negatif KHB olgularında ise histolojik düzelmeye %70 ve saptanamayan HBV DNA sıklığı %90 olarak bulunmuştur. Histolojik yanıt alınan hastaların tedavileri 1. yılda kesilip uzun süreli izlenmeye alınmıştır (3). Uzun vadeli (5 yıl) izlem sonuçları beklenmektedir. Sonuçlar HBeAg negatif hastalarda entekavirin iyi bir alternatif olacağını düşündürmektedir (3,4). Entekavire karşı direnç lamivudin dirençli hastalarda geç olarak gözlenmektedir. Lamivudin dirençli hastalarda tedavinin ikinci yarısından sonra %10 oranında entekavire direnç gelişmektedir. Lamivudin dirençli hastalarda entekavire karşı rtt184g, rts202g ve rtm250v mutasyonları görülmektedir (5). Bu mutasyonlar lamivudine dirençlidir ancak adefovire duyarlı görünmektedir. Entekavirin adefovir ile kıyaslandığı bir faz 3 çalışmada HBeAg pozitif hastalarda 48 haftanın sonunda HBV DNA (<300 kopya/ml) üzerine etkinlikleri entekavir %58; adefovir %19 oranında tespit edilmiş. ALT normalizasyonu ise entekavir %76 iken adefovir grubunda %63 oranında rapor edilmiştir. HBeAg seroknversiyon oranları ise benzer bulunmuş (6). Oral alınabilir, yarı ömrü 110 saatten uzundur. Baraclude jenerik adı ile piyasada bulunmaktadır [0.05 mg/ml (210 ml) oral solusyon;0.5 mg 1mg film tb]. Tüm dokulara yayılım yapar. Gıdalarla birlikte alımında emilimi azalmaktadır. Bu nedenle yemeklerden 2 saat önce veya yemeklerden 2 saat sonra aç karna alınmalıdır. İdrarla %60-70 oranında değişmeden atılır. Böbrek yetmezliğinde doz ayarlanmalıdır [Kreatinin Klerensi (KrKl) 30-49 ml/dk: normal dozun %50 si; KrKl 10-29 ml/dk: normal dozun %30 u; KrKl <10ml/dk: normal dozun %10 u ve diyaliz sonrası ek dozlama şeklinde]. FDA gebelik katagorisi C dir. Laktik asidoz ve hepatosteatoz yapabilir. Kontrolsüz kesildiğinde şiddetli HBV alevlenmesine neden olabilir. Bu nedenle tedavi bitiminden sonra birkaç ay daha yakın takip gereklidir. En sık görülen yan etkiler (> %10) sırt ağrısı, başağrısı, influenza, nazofarenjit, ateş, ÜS- YE dir. % 3 hastada tedavinin devamı ile düzelen ALT yükseklikleri görülür. Nükleozid naive hastalarda 4 yılda % 1 den az virolojik breakthrough, lamivudine dirençli olgularda 4 yılda % 15 virolojik breakthrough saptanmıştır. TELBİVUDİN Daha önce başka amaçlarla kullanılmış yeni bir molekül olup (L-deoxythymidine-LdT) 118
timidinin modifiye edilmemiş beta-l enantiyomeridir. Ekim 2006 da FDA onayı almıştır. HBV ne spesifik inhibitör etkili bir nükleoziddir. HBV DNA yı reverse transkriptazın doğal substratı (sentetik timidin analoğu) ile yarışarak inhibe eder. DNA zincirinin sonlanmasına neden olur. Telbivudin in güvenirlik, antiviral aktivite ve farmakokinetiği HBeAg pozitif 43 hastayı kapsayan bir çalışmada değerlendirilmiştir. Plasebo kontrollü, doz ölçümlü bu çalışmada telbivudin in 25, 50, 100, 200, 400 ve 800 mg/gün dozları 4 hafta boyunca verilmiştir. Telbivudine bütün dozlarda iyi tolere edilmiş dozla ve tedavi ile ilişkili yan etki bildirilmemiştir. Antiviral etkinlik doz bağımlı bulunmuştur. Maksimum etki 400 mg ve üstünde saptanmıştır. Günde 800 mg verildiğinde 4 hafta sonra HBVDNA düzeyinde 3,75 log10 kopya/ml düşüş ve serum viral yükünde %99,98 azalma izlenmiştir. Faz III çalışmada telbivudin in viral süpresyonda ve karaciğer histolojisindeki iyileşmede lamivudine üstün olduğu saptanmıştır. Telbivudin rezistansı 1 yıllık tedavinin sonunda %5 oranında saptanmış ve viral polimerazda M2041 mutasyonu gösterilmiştir (7). Telbivudinle yapılan en büyük çalışma olan GLOBE çalışmasına 1367 hasta alınmıştır. Bunların 797 si e+ olgulardır. Bu çalışmada HBeAg pozitif KHB olgularında telbivudin in HBV DNA üzerine etkinliği lamivudin den hafifçe daha iyi olup, HBeAg serokonversiyonu ve histoloji üzerine ilave yararı bulunmamıştır. Bu çalışmada telbivudin ile ALT normalizasyon oranı %77, HBeAg serokonversiyon oranı %23 ve histolojik düzelme oarnı %69 olarak bulunmuştur. İki yıllık izlemin sonucunda HBV DNA daki azalma telbivudin grubunda lamivudin grubuna göre daha fazla (-5.7 vs - 4.4 log10 kopya/ml) bulunmuştur. ALT normalizasyonu ve HBeAg serokonversiyonu ise benzerdir [ALT normalizasyonu (%67-%61) ve HBeAg serokonversiyonu (%29 vs %24)]. Yanıt alınan ve tedavisi kesilen olguların %80 inde 1 yıllık izlemde kalıcı yanıt elde edilmiştir. Olguların %88 inde HBeAg serokonversiyonu kalıcı olmuştur. Bu çalışmada lamivudin ile de benzer sonuçlar elde (HBe- Ag serokonversiyonu %88) edilmiştir. HBeAg negatif KHB olgularında GLOBE çalışmasında HBV DNA üzerine etkinliği lamivudinden hafifçe daha fazla bulunmuştur. 52 haftalık tedavi sonrasında HBV DNA daki azalma telbivudin grubunda lamivudin grubuna göre daha fazla (-5.23 vs -4.40 log10 kopya/ml) bulunmuştur. ALT normalizasyonu ise benzerdir (%74.4 vs %79). Telbivudin direnç oranları lamivudinden hafifçe daha düşüktür. GLOBE çalışmasında HBeAg pozitif olguların %12 sinde HBeAg negatif olguların %6 sında, tedavinin 52. haftasında saptanabilir düzeyde HBV DNA tespit edilmiştir. Tedaviden 52. hafta sonraki takipilerde telbivudin direnci (breakthrough ve direnç mutasyonları) e+ hastalarda %3 ve e hastalarda %2 oranında rapor edilmiştir. Tedaviden sonraki 24. haftada HBV DNA > 3 log10 kopya/ml olan hastalarda direnç riskinin daha yüksek olduğu belirtilmektedir. Telbuvudinin lamivudin dirençli HBV üzerine aktivitesi olmadığı yine aynı çalışmada vurgulanmıştır. Lamivudin dirençli olgularda telbivudin çapraz direnci gelişebilmektedir. Bir başka faz 3 çalışmada 1370 olgu randomize edilmiş ve telbivudin, lamivudinle kıyaslanmış; HBV DNA (< 400 kopya/ml) üzerine etkinliği e + olgularda (%60 vs % 40), ALT normalizasyonu (%77.2 vs %74.9), HBe- Ag serokonversiyonu (%22.5 vs %21.5), virolojik breakthrough (%5.9 vs %15.3) şeklinde rapor edilmiştir. HBeAg negatif olgularda ise HBV DNA (< 400 kopya/ml) üzerine etkinliği (%88.3 vs %71.4), virolojik breakthrough (%2.3 vs %12.5) oranında bildirilmiştir (9). SEBIVO jenerik adı ile piyasada bulumaktadır, 600 mg film tb, günde tek doz şeklinde kullanılmaktadır. İdrar yolu ile atılır. Böbrek yetmezliğinde doz ayarlanmalıdır (Kreatinin Klirensi 30-49 ml/dk: 600 mg 48 saatte bir; KrKl 10-29 ml/dk: 600 mg 72 saatte bir; KrKl <10ml/dk:600 mg 96 saatte bir ve diyaliz sonrası ek dozlama şeklinde). FDA gebelik kategorisi B dir (10). 119
Telbivudine bağlı en sık görülen yan etkiler ÜSYE (%14-%17), halsizlik (%12-%14), nazofarenjit (%11-%15), baş ağrısı (%11-%12) ve karın ağrısıdır (%6-%12). Serum kreatinin kinaz yüksekliğine sebep olabilir ve genellikle asemptomatiktir (8,11). Telbivudinle ilgili optimal tedavi süresi, uzun dönem etkinliği ve kombine tedavideki rolü ile ilgili araştırmalar halen devam etmektedir. TENOFOVİR Tenofovir disoproksil fumarat HIV enfeksiyonunun tedavisinde kullanılan bir nükleotid analogudur. Kronik Hepatit B tedavisinde FDA den ağustos 2008 de onay almıştır. HBV-HIV ko-enfekte olgularda HBV DNA seviyelerinde belirgin azalmaya neden olması KHB olgularında da kullanılabileceği fikrini doğurmuştur.(12) Bu hasta grubunda tenofovir HBV yükünü hem lamivudin naiv hem de lamivudin dirençli hastalarda anlamlı oranda azaltmıştır. Özellikle lamivudin dirençli olgularda adefovirden daha etkin olduğu da gözlenmiştir (13,14). Tenofovirin HBV üzerine etkinliği gösterildikten sonra çok merkezli Faz III çalışmaları başlamıştır. HBeAg pozitif KHB olgularında adefovir ile karşılaştırıldığı ve halen devam etmekte olan randomize çalışmada tedavinin 48.haftasında HBV DNA (<400 k/ml) üzerine etkinliği tenofovir ile %76, adefovir ile %13 ve histolojik düzelmede tenofovir ile %74, adefovir ile %68 olarak bulunmuştur. Tenofovir ile HBeAg serokonversiyonu olguların %20.9 unda görülmüştür. Dikkat çekici olarak tenofovir olguların %3.2 sinde HBsAg kaybına, %1.3 ünde de HBsAg serokonversiyonuna neden olmuştur (15). HBeAg negatif KHB olgularında adefovir ile karşılaştırıldığı çalışmada tedavinin 48.haftasında HBV DNA (<400 k/ml) üzerine etkinliği tenofovir ile %93, adefovir ile %63 ve histolojik düzelmede tenofovir ile %72, adefovir ile %69 olarak bulunmuştur (16). Bu iki çalışmada da tedavinin 48. haftasından sonra her iki gruba açık etiketli olarak 5 yıla kadar tenofovir (300 mg/gün) tedavisine geçilmiştir. Viread jenerik adı ile piyasada bulunmaktadır, 245mg tenofovir disoprosil fumarata eşdeğer 300 mg lık film tb, günde tek doz şeklinde uygulanmaktadır. Gebelik kategorisi B dir. Glomeruler filtrasyon ve tübüler sekresyon ile %70-80 oranında idrar yolu ile atılır. Böbrek yetmezliğinde doz ayarlanmalıdır (Kreatinin Klirensi 30-49 ml/dk: 300 mg 48 saatte bir; KrKl 10-29 ml/dk: 600 mg 72 saatte bir; KrKl <10ml/dk: diyalize girmeyen hastalar için yeterli veri bulunmamaktadır, HD hastalarında total 12 saatlik diyaliz sonrası tek doz veya haftada bir kez dozlama şeklinde). Çalışmalarda bildirilen genel yan etkiler arasında baş ağrısı, bulantı-kusma, karın ağrısı, diyare, ÜSYE ayılmaktadır; ciddi yan etkileri ise ALT yüksekliği, trombositopeni şeklinde bildirilmiştir. Tenofovir kullanımı ile ilişkili Fanconi sendromu ve böbrek yetmezliği gelişen vakalar da bildirilmiştir. Hastalarda devam eden ellerde ayaklarda uyuşukluk, keçelenme, ağrı; deri döküntüsü, kaslarda güçsüzlük, tremor varlığında derhal hekime başvurmaları önerilmelidir. Nefrotoksik ajanlarla birlikte kullanılırken ve tenofovir düzeyini artıran ilaçlarla (ör: asiklovir, gansiklovir gibi anvirallerle) kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Atazanavir ile birlikte kullanımında atazanavirin düzeyini azaltacağından veya direnç gelişimine sebep olabileceğinden ötürü yanıtsızlığa neden olabilir. Didanozin ile birlikte kullanımında pankreatit, laktik asidoz riski artmaktadır. Proteaz inhibitörleri tenofovir düzeyini artırarak nefrotoksisiteye yol açabilir. KLEVUDİN Primidin (LFMAU, 2'-fluoro-5-methyl -beta- L-arabinofuranosyl uracil) nükleozid analoğudur, HBV replikasyonunun potent bir inhibitördür, etki mekanizması açıklanamamıştır. Thymidine kinase ve deoxycytidine 120
kinase tarafından fosforillenir ve trifosfat formu hücreden çok yavaş atılır. Günde bir kez oral yolla uygulanır. Yarılanma ömrünün 0,5-7 gün civarında olduğu tahmin edilmektedir. İn vitro çalışmalar lamivudine dirençli HBV mutantlarına karşı etkili olduğunu göstermektedir. Woodchucks hayvan modellerinde HBV DNA düzeyinde 9-log kadar azalma saptanmıştır. Kronik Hepatit B taşıyıcısı 25 hasta üzerinde yaptıkları çalışmada 4 hafta süre ile 10, 50, 100 ve 200 mg klevudin kullanımı sonrasında HBV DNA düzeyinde sırasıyla 2.5, 2.7, 3, 2.6 log azalma saptanmıştır. ALT düzeyini de yarı yarıya azaltmaktadır (19). Klinik çalışmalarda tedavi kesildikten sonra 6 ay-1 yıla kadar HBV DNA süpresyonunun devam ettiği görülmüştür. HBeAg pozitif KHB olgularında yapılan randomize, plasebo kontrollü faz III çalışmada 24 hafta klevudin aldıktan sonra 24 hafta izlenen olgularda tedavi sonunda saptanamayan HBV DNA baskılanması olguların %59 unda, ALT normalizasyonu ise olguların %68 inde saptanmıştır. İzlem sonunda klevudin ile HBV DNA baskılanmasının daha fazla olduğu görülmüştür. HBeAg serokonversiyonu ise %15 olarak gerçekleşmiştir (20,21). HBeAg negatif KHB olgularında benzer kurguda yapılan faz III çalışmada ise saptanamayan HBV DNA 24 hafta sonunda olguların %92 sinde, izlem sonu olan 48. haftada %16 sında bulunmuştur. ALT normalizasyonu ise 24. haftada %74.6, 48. haftada %70.5 oranında bildirilmiştir (22). Plasebo kontrollü faz 3 çalışmalarında klevudinle ilişkili yan etkiler arasında üst solunum yolu semptomları, karın ağrısı, asteni ve baş ağrısı sayılmaktadır. Ancak benzer yan yetkiler plasebo grubunda da gözlenmiştir (22). Çok merkezli, HBeAg pozitif ve negatif KHB olgularında 48 haftalık klevudinin kullanılacağı faz III çalışma başlamasına karşın çalışma yan etki olarak gelişen miyopati nedeniyle durdurulmuştur. EMTRİSİTABİN Lamivudinin fosforillenmiş derivesi, nukleotid analoğudur. WHV yi in vitro suprese edebilmektedir. Lamivudin ile çapraz direnç göstermektedir. Tedavinin 2. ayında HBV DNA yı % 50-87 suprese eder. HBV replikasyonunun supresyonunda lamivudin kadar etkilidir. 48. haftada HBeAg serokonversiyonu % 40 bulunmuştur (23). Emtrisitabine; Faz II ve Faz III çalışmalarda araştırılmıştır. 98 hastayı kapsayan randomize bir çalışmada 48 hafta boyunca hastalar 25 mg, 100 mg ve 200 mg/gün emtrisitabine aldıktan sonraki haftalarda 96. haftaya kadar 200 mg/gün almaya devam etmişler ve en iyi sonucun 200 mg/gün alanlarda izlendiği gösterilmiştir. İki yılın sonunda HBV DNA düzeyi hastaların %53 inde 4,700 kopya/ml nin altına inerken, %33 hastada Anti- HBe seronkonversiyonu ve %85 hastada ise normal ALT düzeyi sağlanmıştır. Rezistans 96 haftanın sonunda %18 olarak bildirilmiştir (24). Bir başka plasebo kontrollü faz 3 çalışmada (HBeAg pozitif ve negatif) 248 hasta değerlendirilmiş. HBV DNA üzerine etkinliği 1 yıllık takibin sonunda %54, histolojik iyileşme üzerine etkinliği %62, HBV direnci ise %13 oranında bulunmuş. HBeAg serokonversiyon oranları plasebo ile benzer bulunmuş (23). Lamvudinle yapılmış kıyaslamalı çalışmalarda lamivudin ile benzer etkinlikte olduğu belirtilmektedir. Lamivudin-rezistan suşlarda çapraz direnç bildirilmiştir (25). Emtriva jenerik adı ile piyasada bulunmaktadır, 200 mg film tb günde tek doz şeklinde uygulanır. Oral biyoyararlanımı iyidir (%60-90), idrarla değişmeden atılır. Böbrek yetmezliğinde doz ayarlanmalıdır (Kreatinin Klerensi 50-90 ml/dk: 200 mg/gün; KrKl 10-50 ml/dk: 200 mg 48-72 saatte bir; KrKl <10ml/dk: 200 mg 96 saatte bir ve diyaliz sonrası ek dozlama şeklinde). Emtrisitabin hepatit B tedavisinde kullanım için FDA onayı almış bir ilaç değildir. Emtrisitabin in kapsül formu 2 Temmuz 2003 tarihinde, oral solusyonu 28 Eylül 2005 tarihinde HIV-1infeksi- 121
yonun tedavisi için FDA onay almıştır. HIV tedavisinde NRTI sınıfı bir ilaçtır. Son yıllarda HIV tedavi rehberlerinde iki NRTI ve bir NNRTI içeren HAART tedavi rejimlerinde tenofovir ile birlikte bir NNRTI (Efavirenz ) ile tercih edilen bir tedavi şekli haline gelmiştir. Bu üçlünün (efavirenz-tenofovir+emtricitabine) Atripla adında kombine preparatı da vardır. Gebelik katagorisi B dir. Yan etkileri arasında baş ağrısı, bulantı, kusma, diyare, depresyon, insomnia, anormal rüyalar, asteni ve karın ağrısı sayılmaktadır (26). Emtrisitabinin monoterapide kısıtlı olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle kombine tedavideki rolü konusunda çalışmalar devam etmektedir. DEOKSİTİMİDİN HBV ye karşı potent, spesifik ve selektif etkili, uzun ömürlüdür, trifosfat formu aktif formudur. HBV DNA üzerine etkisi doza bağımlıdır. Yüksek dozlarda dahi toksisite görülmemiştir. Woodchuck modelinde 4 haftalık tedavi sonrasında HBV DNA da 8 log azalma saptanmıştır, LAM gibi mitokondrial fonksiyonlar üzerine etkisi yoktur, faz 2 çalışmaları sürmektedir. KAYNAKLAR 1. Chang TT, Gish RG, de Man R, et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006; 354:1001. 2. Gish RG, Chang TT, De Man RA, et al. Entecavir results in substantial virologic and biochemical improvement and HBeAg serconversion through 96 weeks of treatment in HBeAg(+) chronic hepatitis B patients (abstract). Hepatology 2005; 42 (Suppl 1):267A. 3. Lai CL, Shouval D, Lok AS, et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006; 354:1011. 4. Colonno RJ, Rose RE, Pokornowski K, et al. Four year assessment of ETV resistance in nucleoside-naive and lamivudine refractory patients. J Hepatol 2007; 46 (Suppl 1):S781. 5. Sherman M, Yurdaydin C, Simsek H, Silva M, Liaw YF, Rustgi VK, Sette H, Tsai N, Tenney DJ, Vaughan J, Kreter B, Hindes R; AI463026 Benefits of Entecavir for Hepatitis B Liver Disease (BEHoLD) Study Group. Entecavir therapy for lamivudine-refractory chronic hepatitis B: improved virologic, biochemical, and serology outcomes through 96 weeks. Hepatology 2008;48(1):99-108. 6. Leung N, Peng C-Y, Hann H-W, Sollano J, et al. Early Hepatitis B Virus DNA Reduction in Hepatitis B e Antigen Positive Patients with Chronic Hepatitis B: A Randomized International Study of Entecavir Versus Adefovir. Hepatology 2009;49: 72-9. 7. Lai C, Gane E, Liaw YF, et al. Telbivudine vs. lamivudine for chronic hepatitis B: First-year results from the international phase III GLOBE trial (abstract). Hepatology 2005; 42 (Suppl 1):748A. 8. Lai CL, Gane E, Hsu CW, et al. Two-year results form the GLOBE trial in patients with hepatitis B: greater clinical and antiviral efficacy for telbivudine (LDT) vs. lamivudine (abstract). Hepatology 2006; 44: (Suppl 1):222A. 9. Ching-Lung Lai, Edward Gane, Liaw YF, Hsu CW, Thonhsawat S, Wang Y, Chen Y, Heathcoat EJ, Resenack J, Bzowej N, Naoumov NV, Bisceglie A, Zeuzem S, Moon YM, Goodman Z, Chao G, Constance BF, Brown NA; Telbivudin versus lamivudin in patients with Chronic Hepatitis B. N Engl J Med 2007;357;25. 10. Division of Clinical Pharmacy, Department of Pharmacy Practice, School of Pharmacy, Bouvé College of Health Sciences, Northeastern University, 237 Mugar Hall, 360 Huntington Avenue, Boston, MA 02115, USA. s.matthews@neu.edu; Telbivudin fort he management of Chronic Hepatitis B virus infection. Clin Ther 2007; 29(12):2635-53. 11. Poynard T, Chutaputti A, Hwang SG, et al. Sustained offtreatment HBeAg response in telbivudine and lamivudine treated HBeAg-positive patients from the GLOBE study (abstract). J Hepatol 2007; 46 (Suppl 1):S27. 12. Ristig MB, Crippin J, Aberg JA, et al. Tenofovir disoproxil fumarate therapy for chronic hepatitis B in human immunodeficiency virus/hepatitis B virus-coinfected individuals for whom interferon-alpha and lamivudine therapy have failed. J Infect Dis 2002; 186:1844. 13. Dore GJ, Cooper DA, Pozniak AL, et al. Efficacy of Tenofovir Disoproxil Fumarate in Antiretroviral Therapy-Naive and -Experienced Patients Coinfected with HIV-1 and Hepatitis B Virus. J Infect Dis 2004; 189:1185. 14. Kuo A, Dienstag JL, Chung RT. Tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of lamivudine-resistant hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2:266. 15. Heathcote J, Gane E, DeMan R, et al. A randomized, double-blind, comparison of tenofovir versus adefovir dipivoxil for the treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B : Study GS-US-174-0103. 58th AASLD, 2007, Boston, USA; #LB6. 16. Marcellin P, Buti M, Krastev Z, et al. A randomized, double-blind, comparison of tenofovir versus adefovir dipivoxil for the treatment of HBeAg-negative chronic hepatitis B: Study GS-US-174-0102. 58th AASLD, 2007, Boston, USA; #LB2. 17. Reinjders JGP & Jensen HLA. Potency of tenofovir in chronic hepatitis B: mono or combination therapy. J Hepatology (Editorial) 2008;48:383. 18. Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, Gane E, et al. Tenofovir Disoproxil Fumarate versus Adefovir Dipivoxil for Chronic Hepatitis B; N Eng J Med 339;23 19. Hui CK, Lau GK. Clevudine for the treatment of chronic hepatitis B virus infection. Expert Opin Investig Drugs 2005;14(10):1277-84. 20. Lee HS, Chung YH, Lee K, et al. A 12-week clevudine therapy showed potent and durable antiviral activity in hbeag-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2006; 43:982. 21. Yoo BC, Kim JH, Chung YH, et al. Twenty-four-week clevudine therapy showed potent and sustained antiviral activity in HBeAg-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2007; 45:1172. 122
22. Yoo BC, Koh KC, Chung YH, et al. Clevudine is highly efficacious in HBeAg(-) chronic hepatitis B patients with a sustained antiviral effefct after cessation of therapy (abstract). Hepatology 2005; 42 (Suppl 1):268A. 23. Lim, SG, Ng, TM, Kung, N, et al. A double-blind placebocontrolled study of emtricitabine in chronic hepatitis B. Arch Intern Med 2006; 166:49. 24. Conjeevaram HS, Lok AS. Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2003; 38 Suppl 1 : S90-103. 25. Menne S, Butler SD, George AL, Tochkov IA, Zhu Y, Xiong S, Gerin JL, Cote PJ, Tennant BC. Antiviral effects of lamivudine, emtricitabine, adefovir dipivoxil, and tenofovir disoproxil fumarate administered orally alone and in combination to woodchucks with chronic woodchuck hepatitis virus infection. Antimicrob Agents Chemother 2008;52(10):3617-32. 26. Gish RG, Leung NW, Wright TL, Trinh H, Lang W, Kessler HA, Fang L, Wang LH, Delehanty J, Rigney A, Mondou E, Snow A, Rousseau F. Dose range study of pharmacokinetics, safety, and preliminary antiviral activity of emtricitabine in adults with hepatitis B virus infection. Antimicrob Agents Chemother 2002;46(6):1734-40. 27. Thomas H et al. Mechanisms of action of interferon and nucleoside analogues. J Hepatol 2003; 39 Suppl 1:S93-S98. 123