KLİNİK PROTOKOL TASARISI VERSİYON 2.0 Faz IV Çalışma Başlık: Radikal Prostatektomi sonrası ortaya çıkan erektil işlev bozukluklarının geri döndürülmesinde cinsel ilişki öncesi düzenli 20 mg Tadalafil kullanımı randomize, çift-kör, plasebo kontrollü etkililik çalışması Bileşik: Tadalafil Protokol tarihi: 01 Haziran 2012 Değişiklik Tarihi - versiyonu: Versiyon 3.0 Protokol No. TAD2010 Onay Tarihi: Koordinatör araştırmacı: Doç. Dr. Cem Akbal Kurumu: Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji Anabilim Dalı, İstanbul Bu belge içerisindeki bilgiler gizlidir ve araştırma ilacının uygulanacağı kişilerden bilgilendirilmiş olur formu almak ve çalışmanın yürütülmesi için yerel idari kuruluşlar, araştırma inceleme kurulları veya kişiler ile yapılacak tartışmalar için gerekli olanlar haricinde, diğer kişilere koordinator araştırmacının yazılı izni olmadan açıklanmayacaktır. Doç. Dr. Cem AKBAL Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı Tophanelioğlu Cad. No:13-15 Altunizade 81190 /İstanbul Tel : 0 216 327 50 50 Faks : 0 216 325 85 79 1
İÇİNDEKİLER 1. ÇALIŞMA ÖZETİ... 4 1.1 Amaçlar... 4 1.2 Çalışma Popülasyonu... 4 1.3 Çalışma Tasarımı... 4 1.4 Çalışma İlacı... 4 1.5 Çalışma Süresi... 4 1.6 Hasta Sayısı... 4 1.7 Merkez sayısı... 5 1.8 Etkililik Değerlendirmesi ve Sonlanım Noktaları... 6 1.9 Güvenilirlik Değerlendirmesi... 6 1.10 Hedef Tarihler... 6 1.11 Çalışmanın Akış Çizelgesi... 7 2. GİRİŞ... 8 2.1 Giriş... 8 2.2 Kaynaklar... 9 3. ÇALIŞMANIN AMACI...10 3.1 Primer etkililik sonlanım noktaları...10 3.2 Sekonder etkililik sonlanım noktaları...10 4. ÇALIŞMA SÜRESİ...10 5. ETİK KOMİTE VE BİLGİLENDİRİLMİŞ OLUR...11 5.1 Çalışma Etik Konularının İncelenmesi...11 5.2 Bilgilendirilmiş Olur...11 6. ÇALIŞMA POPÜLASYONU...12 6.1 Sayı...12 6.2 Dahil edilme Kriterleri...12 6.3 Hariç tutulma Kriterleri...12 7. ÇALIŞMA TEDAVİLERİ...13 7.1 Çalışmaya Alınma ve Tedaviye Ayrılma...13 7.2 İlaç Ambalajı...13 7.3 İlaç Teslimatı ve Uygulanması...13 7.4 İlaç Sorumluluğu...14 7.5 Diğer Tedaviler...15 7.6 İlacın Saklanması...15 8 YÖNTEM...15 8.1 Genel Tasarım...15 8.2 Hasta Vizitleri...15 8.2.1 Başlangıç Viziti (Vizit 1; Hafta 0))...15 8.2.2 Vizit 2 (Taburculuk sonrası 8 hafta sonra (11. hafta)...16 8.2.3 Vizit 3 (Hafta 12-20 sonrası)...17 8.2.4 Vizit 4 (Hafta 21-29 sonrası)...18 8.2.5 Vizit 5 (Hafta 30-38 sonrası)...18 8.2.6 Vizit 6 (Hafta 39-47 sonrası)...19 8.2.7 Çalışma viziti sonu Vizit 7 (Hafta 48-51)...20 9. ÇALIŞMA DEĞERLENDİRMELERİ...20 9.1 Tanı kriterleri...20 10. GÜVENİLİRLİK BİLDİRİMİ...20 10.1 Advers Olaylar...20 10.2 Ciddi Advers Olaylar...23 10.3 Anormal Laboratuar Test Sonuçları...25 10.4 Anormal Fizik Muayene Bulguları...26 10.5 Advers olay bildirimi- Ciddi advers olay bildirimi...26 11. DİĞER GÜVENİLİRLİK PARAMETRELERİ...27 11.1 İlave Güvenilirlik Testleri...27 2
12. BİYOMETRİK KONSEPT...27 12.1 Randomizasyon ve kodun açılması...27 12.2 Örneklem boyutunun belirlenmesi...28 12.3 Analiz...28 13. HASTA TEDAVİSİ...29 13.1 Birlikte bulunan hastalıklar ve İlaçlar...29 14. ÇALIŞMA YÖNETİMİ...29 14.1 Verilerin Kayıt edilmesi...29 14.2 Monitorizasyon ve Teftiş...29 14.3 Protokol Değişiklikleri...30 14.4 Çalışmayı Durdurma Kuralları...30 14.5 Çalışma Verilerinin Saklanması...30 14.6 Sonuçların Paylaşılması ve Yayınlanması...31 14.7 Hasta gizliliği...31 EK A: Akış Çizelgesi EKLER: EK B: Bilgilendirilmiş olur formu EK C: IIEF-5 Formu EK D: Yaşam Kalitesi Formu (EQ-5D) 3
1. ÇALIŞMA ÖZETİ 1.1 Amaçlar: Bu çalışmanın amacı, Lokalize Prostat Kanseri (PK) nedeniyle Radikal Prostatektomi (RP) uygulanan olgularda ortaya çıkan Erektil İşlev Bozukluğununu (EİB) geriye döndürülmesinde Tadalafil kullanımının güvenilirlik ve etkililiğini değerlendirmektir. 1.2 Çalışma Popülâsyonu: Ameliyat öncesi EİB olmayan RP uygulanmış olgular. 1.3 Çalışma Tasarımı: Prospektif, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, güvenilirlik/etkinlik çalışması. Her hastada randomize bir sıra ile RP sonrası üretral kateter çıkarılır çıkarılmaz Tadalafil (Lifta) ve plasebo ile tedaviye başlanacaktır. Çalışma boyunca haftada en az 48 saat arayla 2 kere Tadalafil (Lifta) 20 mg veya Plasebo kullanan olgular kavernozal düz kas miktarının korunması amacıyla düzenli cinsel ilişki açısından cesaretlendirilecektir. 1.4 Çalışma İlacı: Tadalafil (Lifta) 20 mg tablet (p.o) 2 tablet/ hafta Uygun plasebo tablet (p.o.) 2 tablet/ hafta 1.5 Çalışma Süresi: 34 ay 1.6 Hasta Sayısı: 116 hasta (drop-out lar [çalışmadan ayrılmalar] dâhil olmak üzere). 4
1.7 Merkez Sayısı: Çalışmaya Katılacak Merkezler : Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji AD. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD. Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji AD. Cerrahpaşa Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji AD. Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji AD. Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji AD. Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Üroloji Kliniği Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji AD. Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD. Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi. Üroloji AD. Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. Üroloji Kliniği İstanbul Bilim Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD. İstanbul Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. Üroloji Kliniği Konya Selçuk Üniversitesi Üroloji AD. Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji AD. Sağlık Bakanlığı Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Üroloji Kliniği T.C. Sağlık Bakanlığı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Üroloji Kliniği Tepecik Eğitim Araştırma Hastanesi Üroloji AD. Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD. 5
1.8 Etkililik Değerlendirmesi ve Sonlanım Noktaları: Primer: - Çalışma süresince yapılan vizitlerde EİB Uluslararası erektil fonksiyon indeksinin 5 soruluk formu (IIEF-5 formu) ile değerlendirilecek. Sekonder: - Çalışma süresince yapılan vizitlerde Yaşam kalitesi EQ-5D formu ile değerlendirilecek. - Kavernozal cisimlerde düz kas kaybı nedeniyle ortaya çıkan penis boyutunda kısalma penis boyutu ölçümleri ile değerlendirilecek 1.9 Güvenilirlik Değerlendirmesi: - Teşvik edici ve yönlendirici olmayan bir sorgulama ile güvenilirlik ve tolerabilite bilgisinin elde edilmesi (standart advers olay bildirimi). 1.10 Hedef Tarihler: Başlangıç (ilk hastanın çalışmaya girmesi): Ocak 2011 Sonlanma (son hastanın çalışmayı tamamlaması): Kasım 2013 6
1.11 Çalışmanın akış çizelgesi Bu şemada izin verilen sapmalar şu şekildedir: ± 4 gün. (Tarama-Gözlem) ((-3) -0) Başlangıç Plasebo+Tadalafil (Hafta 0) Plasebo+ Tadalafil (Hafta 8) Plasebo+ Tadalafil (Hafta 16) Plasebo (Hafta 24) Tadalafil (Hafta 32) Çalışma Sonlanması (Hafta 40) Vizit Bilgilendirilmiş Olur Vizit 1 (RP öncesi hazırlık dönemi) X Vizit 2 (RP bitiminde tedavi başlangıcı) Vizit 3 Vizit 4 Vizit 5 Vizit 6 Vizit 7 Dahil edilme/hariç tutulma kriterleri X Tıbbi Öykü (Ek hastalık öyküsü ve Tadalafil kullanım kontrendikasyonu açısından değerlendirme dahil) Önceki EİB tedavileri X X Fizik Muayene (tam) X X Fizik Muayene (kısa) EİB yapan diğer genital anomaliler ve penis boyutu ölçümü dahil X X X X X X X Vital Bulgular X X X X X X X IIEF-5 formu doldurulması X X X X X X X Yaşam Kalitesi Formu (EQ-5D) X X X X X X X Ameliyat Notu Patoloji Raporu İlacın teslim edilmesi X X X X X X X İlacın geri alınması X X X X X Birlikte kullanılan tedaviler X X X X X X X Advers Olaylar X X X X X X 7
2. GİRİŞ 2.1 Giriş Radikal prostatektomi (RP), organa sınırlı prostat kanseri saptanan ve yaşam beklentisi 10 yılın üstünde olan olgularda altın standart tedavi seçeneğidir. Tümörün tamamen çıkarılması operasyonun birinci amacı olmakla beraber, madalyonun öbür tarafında operasyon sonrası hastanın ereksiyonunun devamı ve idrar kaçırmadan hayatını yüksek kaliteli olarak devam ettirme beklentisi çözüm bekleyen önemli bir sorun olmayı sürdürmektedir (1). Walsh un 1980 lerin başında anatomik RP yi tanımlaması ve son 20 yılda prostat nöroanatomisinin daha iyi anlaşılmasıyla RP sonrası ereksiyon işlevinin devamı hastaların büyük çoğunluğunda hayal olmaktan çıkmıştır. Ancak bu oran yüksek hasta sayısına sahip ve tecrübeli merkezler dışında % 50 leri aşamamaktadır (2 4). Son yapılan çalışmalarda RP sonrası görülen erektil işlev bozukluğunun (EİB) hastaların yaşam kalitesini olumsuz etkilediği ve bu kötülük halinin geçen zaman içinde artmaya devam ettiği belirtilmiştir. Penson ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada prostat kanserinin primer tedavisinin 2 yıl sonrasında EİB, hayat kalitesini hastalıktan bağımsız olarak bozan en önemli faktör olarak belirlenmiştir (5). RP sonrası görülen yüksek orandaki EİB, sadece operasyon tekniğini geliştirmeye yönelik çalışmaların sunulmasını artırmakla kalmamış, operasyon sonrası ereksiyon işlevinin devamına yönelik koruyucu ve tedavi edici araştırmalarında sunulmasını popüler hale getirmiştir (6). RP sonrası oluşan EİB nin iyileşme sürecinin uzunluğu bu dönemi kısaltmaya yönelik tedavi seçeneği arayışlarının başlıca sebebidir. Zippe ve arkadaşları ilk defa sinir koruyucu RP sonrası 5 yıldan fazla izlemi olan hastalarda EİB sonuçlarını rapor etmiş ve buna göre RP sonrası EİB için tedavinin gerekliliği ve bunun bir maraton koşusu olduğu daha iyi anlaşılmıştır. Zippe ve arkadaşlarının son raporunda 6.4 +/- 1.8 yıl takip sonrası hastaların sadece % 50 si seksüel olarak aktif ve bunların sadece % 23 doğal ereksiyona sahipken, % 77 sinin oral veya diğer tedavilere ihtiyaç duyduğunu belirtilmiştir (7). PDE-5 inhibitörlerinin RP sonrası erken dönemde kullanılmaya başlanması RP sonrası EİB nun düzelmesinde son zamanlarda en çok tartışılan konudur. Burada amaç iyileşme döneminde opere olmuş hastanın cinsel ilişkiye girmesini kolaylaştırmak ve ortaya çıkan kavernozal hipoksiyi azaltmak, apoptozis ve kavernozal fibrozisden mümkün olduğunca penisi korumaya çalışmaktır. Korporal oksijenizasyon artığı için gece ereksiyonlarını kolaylaşıcak ve korpus kavernozumun bazal fonksiyonlarının korunması da sağlanacaktır (8). Raina ve arkadaşları ameliyat sonrası 6 aydan daha kısa sürede PDE-5 inhibitörü tedavisine başlanmasının PDE-5 inhibitörü yanıtını belirgin derecede etkilediğini bildirmişlerdir ve sildenafilin 3-6 ay kullanılması önerilmektedir (9). RP sonrası ortaya çıkan nöropraksinin zaman içinde iyileşmesi sonucunda kavernozal düz kaslar gün geçtikce sildenafile daha iyi yanıt vermeye başlayacaklardır. Bunun nedeni sinirin iyileşmesiyle beraber salgılamaya başladığı Nitrik Oksit in (NO) artmasıdır. Bu 8
iyileşme zamana bağımlı olduğu için ilk 6 ayda RP sonrası sildenafile cevap az olsa da zaman içinde bu düzenli olarak artmaktadır (10). 2.2. KAYNAKLAR: 1. Partin AW, Mangold LA, Lamm DM, et al: Contemporary update of prostate cancer staging nomograms (Partin Tables) for the new millennium. Urology. 58(6): 843-8, 2001. 2. Walsh PC, Donker PJ: Impotence following radical prostatectomy: insight into etiology and prevention. J Urol. 128(3): 492-7, 1982. 3. Stanford JL, Feng Z, Hamilton AS, et al: Urinary and sexual function after radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer: the Prostate Cancer Outcomes Study. JAMA. 19; 283(3): 354-60, 2000. 4. Talcott JA, Rieker P, Propert KJ, et al: Patient-reported impotence and incontinence after nerve-sparing radical prostatectomy. J Natl Cancer Inst. 6; 89(15): 1117-23, 1997. 5. Penson DF, Feng Z, Kuniyuki A, et al: General quality of life 2 years following treatment for prostate cancer: what influences outcomes? Results from the prostate cancer outcomes study. J Clin Oncol. 15; 21(6): 1147-54, 2003. 6. Montorsi F, Briganti A, Salonia A, et al: Current and future strategies for preventing and managing erectile dysfunction following radical prostatectomy. Eur Urol. 45(2): 123-33, 2004. 7. Zippe C, Nandipati K, Agarwal A, et al: Sexual dysfunction after pelvic surgery. Int J Impot Res. 18(1): 1-18, 2006. 8. Montorsi F, Briganti A, Salonia A, et al: Current and Future Strategies for Preventing and managing erectile dysfunction following radical prostatectomy review. European Urology, 45: 123-133, 2004. 9. Raina R, Lakin MM, Agarwal A, et al: Efficacy and factors associated with successful outcome of sildenafil citrate use for erectile dysfunction after radical prostatectomy. Urology, 63: 960-966, 2004. 10. Padma-Nathan H. PDE-5 Inhibitor Therapy for Erectile Dysfunction Secondary to Nerve- Sparing Radical Retropubic Prostatectomy. Rev Urol. 7 (Suppl 2): 33-8, 2005. 9
3. ÇALIŞMANIN AMACI Bu çalışmanın amacı, lokalize PK nedeniyle RP uygulanan olgularda ortaya çıkan EİB nin geriye döndürülmesinde Tadalafil kullanımının güvenilirlik ve etkililiğini değerlendirmektir. 3.1 Primer etkililik sonlanma noktaları - Çalışma süresince yapılan vizitlerde olgular IIEF-5 formu ile sorgulanacak, EİB objektif verilerle değerlendirilecektir (Başlangıç vizitine kıyasla Hafta 40 daki IIEF- 5 (Uluslararası Erektil Fonksiyon indeksi) değişiklikleri. 3.2 Sekonder etkililik sonlanma noktaları Çalışma süresince yapılan vizitlerde olguların yaşam kalitesi EQ-5D formu ile değerlendirilecek, - Başlangıca kıyasla Yaşam Kalitesi Anketi EQ-5D değişiklikleri; - Başlangıca kıyasla kavernozal cisimlerde düz kas kaybı nedeniyle ortaya çıkan penis boyutunda kısalma penis boyutu ölçümüyle değerlendirilecektir. 4. ÇALIŞMA SÜRESİ Gözlem dönemi, Hastanın RP olduğu ve kateteri çekileceği süreyi içerecek ve 3 haftayı aşmayacaktır. Toplam çalışma süresi gözlem dönemi sonrası ilaçlar olgulara verilmeye başladıktan sonra ardışık 6 vizitle toplam 40 haftada tamamlanacaktır. Dahil edilme ve hariç tutulma kriterlerine göre gözlem dönemi sırasında uygun oldukları bulunan hastalar çalışmaya alınacaktır. Bu vizitte, bir çalışma numarası verilen hastalar randomize edilecek ve bir sonraki vizitte (vizit 2 sonu) tedaviye başlamaları için ilaçları teslim edilecektir. Olgular randomize bir sıra ile 2 grup halinde plasebo veya ilaç ile tedavi edilecektir. Hastalar, çalışma sürecinde 7 zaman noktasında değerlendirilecektir. Bu klinik vizitler şu şekilde planlanmıştır: - Vizit 1 Tarama viziti. Hastanın RP olması planlandıktan sonra RP olduğu, çalışmaya dahil edilme kriterlerini karşıladığı ve operasyona kadarki süreyi içerecek vizit. - Vizit 2 Başlangıç viziti. Bu vizitte dahil edilme/hariç tutulma kriterleri gözden geçirildikten sonra (Patoloji raporu ve ameliyat notuna göre) çalışmaya dahil edilip edilemeyeceğine karar verilir.) Bu vizitte önceden çalışmaya dahil edilme kriterlerini 10
karşılayan fakat kavernozal sinirlerin hiç korunmadığı olgular, RP sonrası patoloji sonucuna göre veya takip süresince Adjuvan tedavi ihtiyacı doğduğu olgular, komplikasyon nedeniyle 2. cerrahi gerekliliği (kanama, v.b), üretral kateter 3 haftadan fazla kaldığı olgular çalışmadan direkt düşerler. Kriterleri karşılayan ve çalışmaya dahil edilen olguların üretral kateteri çekildikten sonra plasebo veya ilaca randomize edildikleri vizit. - Vizit 3 Vizit 2 de randomizasyon sonrası 8 hafta boyunca aynı grupların aynı ilaçları almaya devam etmiş olarak değerlendirmeye gelecekleri, değerlendirme sonrası kullandıkları ilaç veya plaseboyu aynen 8 hafta daha kullanacakları vizit. - Vizit 4 Vizit 3 sonrası 8 hafta boyunca aynı grupların aynı ilaçları almaya devam etmiş olarak değerlendirmeye gelecekleri, değerlendirme sonrası kullandıkları ilaç veya plaseboyu aynen 8 hafta daha kullanacakları vizit. - Vizit 5 Vizit 4 sonrası 8 hafta boyunca aynı grupların aynı ilaçları almaya devam etmiş olarak değerlendirmeye gelecekleri, değerlendirme sonrası her iki grubunda plaseboya başlayarak sonrasında 8 hafta daha kullanacakları vizit. - Vizit 6 Vizit 5 sonrası 8 hafta plasebo kullandıktan sonra her iki grubunda ilaca randomize edileceği ve bu ilaçları 8 hafta daha kullanacakları vizit. - Vizit 7 Tüm ilaçların sonlandırılıp verilerin toplanacağı ve çalışmanın bitirileceği vizit. 5. ETİK KOMİTE VE BİLGİLENDİRİLMİŞ OLUR 5.1 Çalışmanın Etik Konularının İncelenmesi Bu çalışma, revize edilmiş Helsinki Bildirgesi ne uygun olarak (Seul-Ekim 2008, Ek B) ve klinik araştırmaların yürütülmesine ait Türk yasa, yönetmelik ve kılavuzları dahilinde yürütülecektir. Çalışma başlatılmadan önce kabul edildiğini gösteren etik komite ve T.C. Sağlık Bakanlığı onay yazıları katılımcı kuruluşların her birine gönderilecektir. Etik Komitelerin oluşumu, ilgili Türk yasa, yönetmelik ve kılavuzlarına uygun olmalıdır. 5.2 Bilgilendirilmiş olur Her hastadan çalışmaya girmeden önce, diğer bir deyişle her türlü tarama değerlendirmelerinden veya çalışma ile ilişkili her türlü aktiviteden önce, yazılı bilgilendirilmiş olur alınacaktır. Yazılı bilgilendirilmiş oluru alınamayan hastalarda, hastanın yasal vasisi veya velisi, bilgilendirilmiş olur belgesini imzalamalıdır. Bu form, her bireyden revize edilmiş Helsinki Bildirgesi nin önerilerine uygun olarak alınacaktır 11
(Seul-Ekim 2008, Ek B). Bağımsız bir hekim, çalışmanın şeklini, amacını ve risklerini açıklayacaktır. Bundan sonra hastaya, katılıp katılmamaya karar vermesinden önce çalışmayı düşünmesi için yeterli bir zaman verilecektir. Her durumda, hastaya imzalanmış ve gönüllü bilgilendirilmiş olur formunun kopyası verilecektir. 6. ÇALIŞMA POPÜLÂSYONU 6.1 Sayılar 116 hasta ( drop-out lar [çalışmadan ayrılmalar] dahil olmak üzere). Her hasta randomize bir sıra ile Tadalafil (Lifta) veya Plasebo kullanılarak tedavi edilecektir. 6.2 Dahil edilme kriterleri 18-65 yaş arası lokalize prostat kanseri olan erkek hastalar (ct1c), (ct2a), (ct2b) IIEF-5 (0-25) 12 olan hastalar(herhangi bir tedavi almadan IIEF-5 e göre orta veya şiddetli EİB si olanlar çalışmaya alınmayacak, hafif-orta EİB, hafif EİB ve EİB olmayanlar çalışmaya alınacak) Düzenli aktif cinsel hayatı olan hastalar Radikal Prostatektomi öncesi PSA 10, yapılan prostat biyopsi sonucuna göre Gleason toplamı 7 olan hastalar Operasyon sırasında en az 1 kavernozal siniri korunan olgular Operasyon sonrası Lenf nodu (LN) diseksiyonu yapılmışsa LN pozitif olmayan olgular 6.3 Hariç tutulma ve çalışmadan düşürme kriterleri Kavernozal sinirlerin hiç korunmadığı olgular. RP sonrası patoloji sonucuna göre veya takip süresince adjuvan tedavi ihtiyacı doğması Komplikasyon nedeniyle 2. cerrahi gerekliliği (kanama, v.b) Üretral kateterin 3 haftadan fazla kalması Çalışmaya düzenli bir biçimde katılımını engelleyecek bilinen herhangi bir medikal yada psikolojik veya sosyal durumu olan veya çalışmaya katılımıyla kendilerinin yada başkalarının riskini arttıran hastalar Tarama muayenesi sonucundaki değerlendirme sonucunda klinik olarak anlamlı herhangi bir anormalliği bulunan hastalar. Klinik olarak anlamlı ve stabil olmayan hematolojik, endokrinolojik, kardiyovasküler, renal, hepatik, nörolojik, gastrointestinal veya diğer sistemik medikal hastalık kanıtı bulunan hastalar Son 4 hafta içinde herhangi bir çalışma ilacı ile başka bir çalışmaya katılmış ya da herhangi bir çalışma ilacı ile başka bir çalışmaya eşzamanlı olarak katılan hastalar 12
Çalışma süresince veya çalışma bitimini takiben bir ay içinde kan veya kan ürünleri bağışında bulunmayı planlayan hastalar. Tadalafil kullanım kontrendikasyonu doğması Alkol ve/veya uyuşturucu madde istismarı 7. ÇALIŞMA TEDAVİLERİ 7.1 Çalışmaya alınma ve çalışma tedavisi grubuna ayrılma Vizit 1 de (Hafta ((-3)-0) bütün protokol kriterlerine ve tedaviye girmeye uygun olan hastalara, 0001 den başlamak üzere sırayla 4-rakamlı çalışma numarası verilecektir. 7.2 İlaç ambalajı Çalışmaya alınan 116 hastaya yetecek miktarda klinik ilaç desteği sağlanacaktır. Lifta, blister ambalajlarda 20 mg lık Tadalafil (Lifta) tabletler şeklinde olacaktır (her blisterde 4 tablet; 16 tabletlik numaralandırılmış karton kutudadır). Plasebo, blister ambalajlardaki 20 mg lık tadalafil tabletlere uygun plasebo tabletler şeklinde olacaktır (her blisterde 4 tablet; 16 tabletlik numaralandırılmış karton kutudadır) Her hasta için, rastgele bir tedavi dizisi ayrılacaktır; rastgele dizi, bilgisayar programı ile oluşturulacaktır. Her dizide, ilaç veya plasebo kullanım sırası tanımlanacaktır. 16 tablet içeren her karton ilaç kutusu (tadalafil veya plasebo), numaralandırılacaktır, yani randomizasyon listesine göre çalışma numarası ve sıra numarası ile etiketlenip ambalajlanacaktır. Her hasta, çalışma numarası sırasına göre ve kendisine ayrılmış bu numara ile etiketlenmiş çalışma ilacı ambalajını alacaktır. 7.3 İlacın verilmesi ve uygulanması Tedavi dönemine girmesi uygun bulunan hastalara, Vizit 2 de 16 tabletlik ambalajda çalışma ilacı (Randomizasyona göre Tadalafil veya Plasebo) (8 haftalık EİB tedavisine yetecek kadar) Vizit 3 de 16 tabletlik ambalajda çalışma ilacı (Randomizasyona göre Tadalafil veya Plasebo) (8 haftalık EİB tedavisine yetecek kadar) Vizit 4 de 16 tabletlik ambalajda çalışma ilacı (Randomizasyona göre Tadalafil veya Plasebo) (8 haftalık EİB tedavisine yetecek kadar) Vizit 5 de 16 tabletlik ambalajda çalışma ilacı (Plasebo) (8 haftalık EİB tedavisine yetecek kadar) Vizit 6 da 16 tabletlik ambalajda çalışma ilacı (Tadalafil) (8 haftalık EİB tedavisine yetecek kadar) Vizit 7 de kalan ilaçlar toplanacaktır 13
Çalışma merkezi, gerektiğinde ilaç teslimi yapması için, yeterli şekilde desteklenecektir. Bir klinik vizitinde teslim edilen ilaçlar, kullanılmış olsun ya da olmasın, hasta tarafından bir sonraki klinik vizitte geri getirilecektir. Araştırmacı, geri getirilen kullanılmamış ilaç sayısını belirleyip kaydedecektir. İlaçlar, ayaktan tedavi temelinde kullanılacaktır. Hastalar çalışma ilacını bir önceki ilaç alındıktan en erken 48 saat sonra, cinsel ilişkinin 45 dakika öncesinde çiğnemeden ve bir bardak su ile yutacaktır. 7.4 İlaç sorumluluğu Araştırmacılar, bütün ilaç teslimatlarının alınmasından, uygulanmasından ve geri getirilmesinden ve bunların saklanmasının ve gruplara ayrılmasının gözetiminin sağlanmasından (uygun olan durumda, yardımcı araştırmacı veya çalışma hemşiresi aracılığı ile) sorumludur. Klinik destek malzemeleri merkeze teslim edildiğinde, tam bir envanteri yapılmalıdır Klinik destek malzeme sorumluluğu çok yakından izlenmelidir. Tüm hastalar için İlaç Envanteri doldurulmalıdır. Burada, ilaç kutusunun miktarı, alınan tarihi ve uygun üretim şarjı numaraları yer alacaktır. Teslim edilen ve geri getirilen tablet sayısı ve tarihi, her vizitte kaydedilecek ve her türlü farklılık belirtilecektir. Önceki vizitinde hastaya verilmiş olan ilaçlar, kullanılmamış ilaçlar veya bütün ilaçların kullanılmış olması durumunda boşalmış olan blisterler, bir sonraki vizitte araştırmacıya geri getirilecektir ve kalan ilaç sayısı kaydedilecektir. Protokolde belirtilen tedaviden her türlü sapma açıklanmalıdır; diğer bir deyişle hastaya tedavi uyumsuzluğunun nedeni sorulmalıdır. Uygun olduğunda aralıklı olarak veya çalışmanın tamamlanmasıyla birlikte, kullanılmamış olan bütün çalışma ilaçları ve boş ambalajlar imha edilmek üzere gönderilecektir. Klinik destek malzemelerinin toplanması, daha önceden atanmış olan bir Klinik Araştırma Yardımcısı tarafından yapılacaktır ve bu kişinin, talep üzerine, çalışmadan önce, sonra ve çalışma sırasında kullanılmamış klinik malzemeleri kontrol etmesine izin verilecektir. 14
7.5 Diğer tedaviler Çalışma boyunca, EİB tedavisi için başka hiçbir farmakolojik veya ilaç olmayan diğer müdahaleye(lere) izin verilmeyecektir: 7.6 İlacın saklanması Çalışma ilaçları, ısının 25 C yi aşmadığı şartlarda, kilitli bir dolapta/odada saklanmalıdır. 8 YÖNTEM 8.1 Genel tasarım Bu çalışma prospektif, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, güvenilirlik/etkililik çalışmasıdır. Her hasta randomize bir sıra ile Tadalafil veya plasebo ile tedavi edilecektir. İki ilaç arası en az 48 saat olacak ve haftada 2 den fazla ilaç alınmayacak, olgular operasyon sonrası nekahat dönemi geçtikten sonra cinsel ilişkiye girme yönünde cesaretlendirilicektir. Hastalar, çalışma sırasında 7 zaman noktasında değerlendirilecektir. Bu klinik vizitler, şu şekilde planlanmıştır: Tedavi dönemine girmesi uygun bulunan hastalara, Vizit 2 de 16 tabletlik ambalajda çalışma ilacı (Randomizasyona göre Tadalafil veya Plasebo) (8 haftalık EİB tedavisine yetecek kadar) Vizit 3 de 16 tabletlik ambalajda çalışma ilacı (Randomizasyona göre Tadalafil veya Plasebo) (8 haftalık EİB tedavisine yetecek kadar) Vizit 4 de 16 tabletlik ambalajda çalışma ilacı (Randomizasyona göre Tadalafil veya Plasebo) (8 haftalık EİB tedavisine yetecek kadar) Vizit 5 de 16 tabletlik ambalajda çalışma ilacı (Plasebo) (8 haftalık EİB tedavisine yetecek kadar) Vizit 6 da 16 tabletlik ambalajda çalışma ilacı (Tadalafil) (8 haftalık EİB tedavisine yetecek kadar) Vizit 7 de kalan ilaçlar toplanacaktır. 8.2 Hasta vizitleri Aşağıdaki bölümde, hastanın her klinik vizitinde, araştırmacı tarafından yapılacak olan işler/yöntemler sıralanmaktadır (verilen sırada yapılmaları gerekli değildir). 8.2.1 Vizit 1 ( Tarama-Gözlem viziti; Hafta (-3) - 0) 15
Çalışma ile ilişkili herhangi bir işlemden önce, hastalar yazılı bilgilendirilmiş olur vereceklerdir. Yazılı bilgilendirilmiş olur, hastadan çalışma ile ilgili herhangi bir işlem yapmadan önce alınmalıdır. Başlangıç vizitinde, araştırmacı hastanın bütün dahil edilme ve hariç tutulma kriterlerine uygun olduğunu doğrulayacaktır. Bu vizitte yapılacak işlerin listesi/yöntemler: Yazılı bilgilendirilmiş olur alınır Hastaya bir çalışma numarası verilir Dahil edilme/hariç tutulma kriterleri gözden geçirilir Demografik bilgiler toplanır Birlikte alınan ilaçlar veya ilaç olmayan tedaviler ve eşlik eden hastalıklar dahil olmak üzere, tıbbi öykü alınır. Tadalafil kullanım kontrendikasyonları açısından değerlendirilir. Önceki EİB tedavileri sorgulanır ve IIEF-5 formu doldurulur Yaşam Kalitesi Formu doldurulur (EQ-5D) Vital bulgular ölçülür ve kaydedilir (oturur durumda kan basıncı ve kalp hızı) Tam bir tıbbi muayene yapılır. Penis Boyutu ölçülür (Detümesans halinde penis kökünden üretral meaya kadar olan kısım) Bir sonraki vizit planlanır ve hasta bu vizite çağırılır. Dahil edilme/hariç tutulma kriterlerinin tümüne uymayan hastalar, aşağıdaki şekilde çalışmadan ayrılacaklardır: Hasta, çalışmaya devam etmeye uygun olmadığı konusunda bilgilendirilir ve herhangi bir uygun takip ayarlanır. Olgu rapor formunun arkasındaki Hasta Özet sayfası doldurulur. 8.2.2 Vizit 2 (Başlangıç viziti; Hafta 0) Bu vizitte yapılacak işlerin listesi/yöntemler: Dahil edilme/hariç tutulma kriterleri tekrar gözden geçirilir (Patoloji raporu ve ameliyat notuna göre çalışmaya dahil edilip edilemeyeceğine karar verilir.) Bu vizite vizit 1 e göre çalışmaya dahil edilme kriterlerini karşılayan fakat kavernozal sinirlerin hiç korunmadığı olgular, RP sonrası patoloji sonucuna göre veya takip süresince Adjuvan tedavi ihtiyacı doğduğu olgular, komplikasyon nedeniyle 2. cerrahi 16
gerekliliği (kanama, v.b), üretral kateter 3 haftadan fazla kaldığı olgular çalışmadan direkt düşerler. Tadalafil kullanım kontrendikasyonları açısından değerlendirilir. IIEF-5 formu doldurulur Yaşam Kalitesi Formu doldurulur (EQ-5D) Vital bulgular ölçülür ve kaydedilir (oturur durumda kan basıncı ve kalp hızı) Tam bir tıbbi muayene yapılır. Penis Boyutu ölçülür (Detümesans halinde penis kökünden üretral meaya kadar olan kısım). Hastaya çalışma ilacı teslim edilir ve çalışma ilacının kullanımı hakkında bilgi verilir, kullanmadığı ilaçlar ve kullandığı ilaçların kutuları sayarak teslim alınır. Bir sonraki vizit planlanır ve hasta bu vizite çağırılır. Çalışmadan ayrılacak kişiler için: Uygun ise, bir takip ayarlanır. Çalışma Viziti Sonu İşlemleri tamamlanır. Olgu rapor formunun arkasındaki Hasta Özet sayfası doldurulur. 8.2.3 Vizit 3 (8. hafta) Bu vizitte yapılacak işlerin listesi/yöntemler: Hasta, advers olaylar hakkında sorgulanır. Dahil edilme/hariç tutulma kriterleri gözden geçirilir. Tadalafil kullanım kontrendikasyonları açısından değerlendirilir. IIEF-5 formu doldurulur. Yaşam Kalitesi Formu doldurulur (EQ-5D) Vital bulgular ölçülür ve kaydedilir (oturur durumda kan basıncı ve kalp hızı) Tam bir tıbbi muayene yapılır. Penis Boyutu ölçülür (Detümesans halinde penis kökünden üretral meaya kadar olan kısım) Hastaya çalışma ilacı teslim edilir ve çalışma ilacının kullanımı hakkında bilgi verilir, kullanmadığı ilaçlar ve kullandığı ilaçların kutuları sayarak teslim alınır. Bir sonraki vizit planlanır ve hasta bu vizite çağırılır. Çalışmadan ayrılacak kişiler için: 17
Uygun ise, bir takip ayarlanır. Çalışma Viziti Sonu İşlemleri tamamlanır. Olgu rapor formunun arkasındaki Hasta Özet sayfası doldurulur. 8.2.4 Vizit 4 (16. hafta) Bu vizitte yapılacak işlerin listesi/yöntemler: Hasta, advers olaylar hakkında sorgulanır. Dahil edilme/hariç tutulma kriterleri gözden geçirilir Tadalafil kullanım kontrendikasyonları açısından değerlendirilir. IIEF-5 formu doldurulur Yaşam Kalitesi Formu doldurulur (EQ-5D) Vital bulgular ölçülür ve kaydedilir (oturur durumda kan basıncı ve kalp hızı) Tam bir tıbbi muayene yapılır. Penis Boyutu ölçülür (Detümesans halinde penis kökünden üretral meaya kadar olan kısım) Hastaya çalışma ilacı teslim edilir ve çalışma ilacının kullanımı hakkında bilgi verilir, kullanmadığı ilaçlar ve kullandığı ilaçların kutuları sayarak teslim alınır. Bir sonraki vizit planlanır ve hasta bu vizite çağırılır. Çalışmadan ayrılacak kişiler için: Uygun ise, bir takip ayarlanır. Çalışma Viziti Sonu İşlemleri tamamlanır. Olgu rapor formunun arkasındaki Hasta Özet sayfası doldurulur. 8.2.5 Vizit 5 (24. hafta) Bu vizitte yapılacak işlerin listesi/yöntemler: Hasta, advers olaylar hakkında sorgulanır. Dahil edilme/hariç tutulma kriterleri gözden geçirilir Tadalafil kullanım kontrendikasyonları açısından değerlendirilir. IIEF-5 formu doldurulur Yaşam Kalitesi Formu doldurulur (EQ-5D) Vital bulgular ölçülür ve kaydedilir (oturur durumda kan basıncı ve kalp hızı) Tam bir tıbbi muayene yapılır. 18
Penis Boyutu ölçülür (Detümesans halinde penis kökünden üretral meaya kadar olan kısım) Hastaya çalışma ilacı teslim edilir ve çalışma ilacının kullanımı hakkında bilgi verilir, kullanmadığı ilaçlar ve kullandığı ilaçların kutuları sayarak teslim alınır. Bir sonraki vizit planlanır ve hasta bu vizite çağırılır. Çalışmadan ayrılacak kişiler için: Uygun ise, bir takip ayarlanır. Çalışma Viziti Sonu İşlemleri tamamlanır. Olgu rapor formunun arkasındaki Hasta Özet sayfası doldurulur. 8.2.6 Vizit 6 (32. hafta) Bu vizitte yapılacak işlerin listesi/yöntemler: Hasta, advers olaylar hakkında sorgulanır. Dahil edilme/hariç tutulma kriterleri gözden geçirilir Tadalafil kullanım kontrendikasyonları açısından değerlendirilir. IIEF-5 formu doldurulur Yaşam Kalitesi Formu doldurulur (EQ-5D) Vital bulgular ölçülür ve kaydedilir (oturur durumda kan basıncı ve kalp hızı) Tam bir tıbbi muayene yapılır. Penis Boyutu ölçülür (Detümesans halinde penis kökünden üretral meaya kadar olan kısım) Hastaya çalışma ilacı teslim edilir ve çalışma ilacının kullanımı hakkında bilgi verilir, kullanmadığı ilaçlar ve kullandığı ilaçların kutuları sayarak teslim alınır. Bir sonraki vizit planlanır ve hasta bu vizite çağırılır. Çalışmadan ayrılacak kişiler için: Uygun ise, bir takip ayarlanır. Çalışma Viziti Sonu İşlemleri tamamlanır. Olgu rapor formunun arkasındaki Hasta Özet sayfası doldurulur. 19
8.2.7 Vizit 7 (40. hafta) Bu vizitte yapılacak işlerin listesi/yöntemler: Hasta, advers olaylar hakkında sorgulanır. IIEF-5 formu doldurulur Yaşam Kalitesi Formu doldurulur (EQ-5D) Vital bulgular ölçülür ve kaydedilir (oturur durumda kan basıncı ve kalp hızı) Tam bir tıbbi muayene yapılır. Penis Boyutu ölçülür (Detümesans halinde penis kökünden üretral meaya kadar olan kısım) Kullanmadığı ilaçlar ve kullandığı ilaçların kutuları sayarak teslim alınır. Çalışma Viziti Sonu İşlemleri tamamlanır. Olgu rapor formunun arkasındaki Hasta Özet sayfası doldurulur. 9. ÇALIŞMA DEĞERLENDİRMELERİ 9.1 Tanı Kriterleri Hastanın RP sonrası dönemde EİB olup olmadığı ve olmuş ise verilen tedaviye cevabı Türkçe validasyonu yapılmış IIEF-5 formu ile yapılacak, RP öncesi IIEF-5 formuna göre 12 ve üstü skoru olan olgular çalışmaya dahil edilecektir. Bu dönem içinde yaşam kaliteleri EQ-5D Yaşam kalite formu ile değerlendirilirken, kavenozal cisimlerde oluşabilecek fibrozise bağlı penis boyutunda azalma penisin dorsal kısmının uzunluğu gerilmiş penis uzunluğu olarak ölçülecek ve operasyon öncesi dönemle karşılaştırılacaktır. 10. GÜVENİLİRLİK BİLDİRİMİ 10.1 Advers Olaylar Tedavi grubuna bakılmaksızın veya çalışma ilacı ile nedensel ilişkisi şüpheli olan, gözlenen veya gönüllü olarak bildirilen tüm advers olaylar olgu rapor formunun advers olay sayfasına kaydedilecektir. 20
1. Advers Olay (veya Advers Deneyim) Farmasötik bir ürünün uygulandığı bir hastada veya klinik araştırma deneğinde, tedavi ile nedensellik ilişkisinin olmasını gerektirmeden ortaya çıkan herhangi bir istenmeyen tıbbi durum. Dolayısıyla advers olay (AO), tıbbi ürün ile ilişkisi olduğu düşünülsün ya da düşünülmesin, bu tıbbi ürünün kullanımı ile zamansal ilişkisi olan, olumsuz ve istenemeyen bir bulgu (örneğin, anormal bir laboratuvar bulgusu), semptom veya hastalık olabilir. 2. Advers İlaç Reaksiyonu (ADR) Yeni bir tıbbi ürünün veya yeni kullanımlarının, özellikle terapötik dozları belirlenmemiş olabileceğinden, onay-öncesindeki klinik deneyimi sırasında; Herhangi bir dozu ile ilişkili olarak tıbbi ürüne verilen bütün zararlı ve istenmeyen yanıtlar, advers ilaç reaksiyonu olarak ele alınmalıdır. "Tıbbi ürünlere verilen yanıt" cümlesinin anlamı, tıbbi ürün ile bir advers olay arasındaki nedensel ilişkinin en azından mantıklı bir olasılığının bulunmasıdır; diğer bir deyişle ilişkinin varlığı dışlanamamaktadır. Pazardaki tıbbi ürünler açısından, pazarlama sonrası dönemde bir advers ilaç reaksiyonunun yaygın olarak kabul edilen tanımı, DSÖ Teknik Raporu 498 [1972] de yer almaktadır ve aşağıdaki gibidir: İnsanda bir ilacın profilaksi, tanı veya hastalığın tedavisi için ya da fizyolojik bir işlevin düzenlenmesi için normalde kullanılan dozlarında ortaya çıkan ve bu ilaca karşı verilen zararlı ve istenmeyen bir yanıttır. Eski "yan etki" tanımı, geçmişte çeşitli şekillerde, genellikle olumsuz etkileri tanımlamak, fakat olumlu etkiler için de kullanılmıştır. Bu terimin artık kullanılmaması gerektiği önerilmektedir ve özellikle advers olay veya advers reaksiyon ile eş anlamlı olarak düşünülmemelidir. 21
3. Beklenmedik Advers İlaç Reaksiyonu Doğası veya şiddeti uygulanabilir ürün bilgisi ile tutarlı olmayan bir advers reaksiyon (ör., onaylanmamış araştırma altındaki tıbbi bir ürünün araştırmacı broşürü). Ayrıca fizik muayene bulgularındaki klinik olarak anlamlı değişiklikler ve anormal objektif test bulguları advers olay olarak kaydedilmelidir. Anormal objektif bir test bulgusunun bir advers olay olup olmadığını belirleme kriterleri aşağıdaki gibidir: test sonucu, eşlik eden semptomlarla ilişkilidir ve/veya test sonucu, ilave tanı testlerini veya medikal/cerrahi müdahaleyi gerektirmektedir ve/veya test sonucu, çalışmanın dozunun değiştirilmesine veya çalışmadan ayrılmaya, anlamlı bir şekilde birlikte ilaç uygulamasına veya bir başka tedaviye yol açmaktadır ve/veya test sonucu, ciddi advers olay tanımında yer alan herhangi bir sonuca yol açmaktadır ve/veya test sonucunun araştırmacı veya sponsor tarafından bir advers olay olduğu düşünülmektedir. Yukarıda belirtilen koşulların bulunmaması durumunda, yalnızca tekrarlayan anormal bir testin varlığı, advers olay olarak bildirilmesi açısından, koşul #2 yi karşılamamaktadır. Bir hata olduğu belirlenen herhangi bir anormal test sonucunun, koşul #4 hariç yukarıdaki şartlardan birini karşılaması durumunda bile, advers olay olarak bildirilmesi gerekli değildir. Bütün advers olaylarda araştırmacı, advers olayın akıbetini belirlemek ve koordinatör araştırmacının derhal uyarılmasını gerektirecek ciddi bir advers olay olma kriterlerine uyup uymadığını değerlendirmek için, yeterli bilgiyi toplamalıdır. Bütün advers olaylarda araştırmacı tarafından advers olayın nedenselliğini belirlemek için yeterli bilgi toplanmalıdır (ör, çalışma ilacı veya başka hastalık). Araştırmacının nedensellik ilişkisini değerlendirmesi ve bu değerlendirmeyi ORF de bildirmesi gereklidir. Advers olay veya sekeli devam ediyor ise, tedavinin kesilmesinden sonra dahi, advers olayın takip edilmesi gereklidir. Bu takip, araştırmacı veya atanmış klinik gözlemci tarafından, olay 22
veya sekelin iyileştiğine veya kabul edilebilir bir düzeyde stabilize edildiğine karar verilene kadar sürdürülmelidir. 10.2 Ciddi Advers Olaylar Tedavi grubuna veya çalışma ilacı ile şüphelenilen ilişkisine bakılmaksızın, bütün ciddi advers olaylar (aşağıda tanımlanan şekilde) derhal koordinatör araştırmacıya telefon ile bildirilmelidir. Ciddi bir advers olay, herhangi bir dozda ortaya çıkan ve aşağıdaki özellikleri olan herhangi bir advers olaydır: 1. ölüm ile sonuçlanan; 2. yaşamı tehdit eden; 3. hastanın hastaneye yatmasını veya hastanede yatış süresini uzamasını gerektiren; 4. kalıcı veya anlamlı bir sakatlık/kısıtlılık ile sonuçlanan; veya 5. konjenital anomali/doğum defekti ile sonuçlanan. Ölüm ile sonuçlanmayıp, yaşamı tehdit eden veya hastane yatışını gerektiren önemli tıbbi olaylar, uygun klinik yargılamaya dayanarak, hastayı/kişiyi tehlikeye soktuğunda ve bu tanımda sıralanan sonuçların herhangi birini önlemek için medikal veya cerrahi tedavi gerektirdiğinde, ciddi advers olay olarak düşünülebilirler. Bu tür medikal olayların örnekleri, acil serviste veya evde yoğun tedavi gerektiren alerjik bronkospazm, kan diskrazileri veya hastane yatışı ile sonuçlanmayan konvülsiyonlar veya ilaç bağımlılığı veya suistimali gelişimi olabilir. Yaşamı tehdit eden advers olay, ortaya çıktığı andaki reaksiyon şekliyle hastayı/kişiyi ani bir ölüm riskine sokan advers ilaç deneyimidir; diğer bir deyişle, daha şiddetli bir durumda ortaya çıktığı takdirde ölüme neden olabilecek bir reaksiyon değildir. İlk hastane yatışı, hastanın herhangi bir şekilde hastaneye kabulü olarak tanımlanmaktadır (24 saatten az olsa dahi). Kronik veya uzun süredir hastanede yatan hastalar için, hastane içinde akut/yoğun bakım ünitesine geçiş de, hastaneye kabul edilişe dahildir (ör., psikiyatri koğuşundan medikal kata, medikal kattan koroner bakım ünitesine, nörolojik kattan tüberküloz ünitesine geçişler). 23
1. Öncesinde, acil tedavi gerektirmeyen klinik bir advers olayın bulunmadığı hastaneye kabul işlemi, ciddi kriterini karşılıyor olabilir, ancak advers bir deneyim değildir ve acil bildirim konusunu oluşturmamaktadır. Örneğin: i. Yeni bir advers olayın gelişmesi ile veya önceden mevcut durumun kötüleşmesi ile ilişkili olmayan, önceden mevcut rahatsızlığın tedavisi için hastaneye başvurma (ör., tedavi öncesindeki inatçı laboratuar parametresinin incelenmesi için) ii. Sosyal hastane başvurusu (ör., kişinin uyuyacak yeri yoktur) iii. İdari başvuru (ör., yıllık fizik muayene) iv. Klinik çalışma sırasında protokolde belirtilen başvuru (ör., çalışma protokolünün gerektirdiği bir işlem için) v. Öncesindeki klinik bir advers olay ile ilişkili olmayan opsiyonel başvuru (ör., elektif kozmetik cerrahi için) Ancak bilinmeyen bir olay sonucunda hastane yatışı olur ise, ciddi bir advers olay olarak düşünülmelidir. 2. Hastane yatış kabulü aşağıdakileri içermemektedir: i. Acil servis/kaza ve Acil/Kaza Departmanları ziyareti ii. Poliklinik/Günü birlik/ayaktan tedavi işlemleri iii. Gözlem/kısa süreli kalış birimleri iv. Rehabilitasyon merkezleri v. Misafirhaneler vi. Geçici bakım merkezleri (ör., bakıcının iyileşmesine kadar) vii. Uzman bakımevleri viii. Huzur evi ix. Cezaevi reviri x. Klinik araştırma/faz I üniteleri Hastane yatışının uzaması, araştırmacı veya tedavi eden doktor tarafından belirlenen şekliyle, hastaneye yatmaya neden olan orijinal rahatsızlığın gerektirdiği hastane yatışının ötesinde oluşan bir uzama olarak tanımlanmaktadır. Klinik çalışmalarda protokolde belirtilen hastane yatışları açısından bu süredeki uzama, protokolde tanımlanan sürenin ötesindeki her türlü uzama olarak tanımlanmaktadır. Öncelikli olarak tedavi ile ilişkili olarak ortaya çıkan klinik bir advers olayın bulunmadığı durumda meydana gelen süre uzaması (ör, yeni bir advers olay gelişimi ile veya 24
önceden mevcut bir durumun kötüleşmesi ile ilişkili olmayan), ciddilik kriterine uygun olabilir, ancak advers bir deneyim değildir ve dolayısıyla acil bildirimin konusu değildir. Önceden planlanmış olan tedaviler veya cerrahi işlemler, bütün protokol için ve her hasta/kişi için, başlangıçtaki belgelerde belirtilmelidir. Sakatlık, kişinin normal yaşam işlevlerini yerine getirmede önemli bir bozulma olarak tanımlanmaktadır. Çalışma esnasında ve protokolün gerektirdiği son takip vizitine kadar veya çalışma ilacının son uygulanışından 30 gün sonrasına kadar, ne kadar geç ortaya çıkar ise çıksın, araştırmacının dikkatini çeken veya ortaya çıkan herhangi bir ciddi advers olay ya da ölüm, şartlara veya şüphelenilen nedenine bakılmaksızın, derhal bildirilmelidir. Çalışma tamamlandıktan sonra herhangi bir zamanda ortaya çıkan her türlü ciddi advers olay, çalışma ilacı ile nedensel bir bağlantıdan şüpheleniliyor ise, derhal bildirilmelidir. Bu bildirim gerekliliklerinin tek istisnası, yalnızca plasebonun uygulandığı veya aktif çalışma ilacının ya da protokolde belirtilen bir ilacın uygulanmadığı randomizasyon öncesi/çalışmaya giriş döneminde ortaya çıkan ciddi advers olaylardır. Bütün ciddi advers olaylar için, araştırmacı olgu rapor formundakine ek olarak, ilgili klinik monitörün talep ettiği bilgileri toplamak zorundadır. Genelde bu bilgiler, olgunun tam bir medikal değerlendirmesinin yapılmasına ve olası nedensellik ilişkisinin bağımsız bir şekilde tanımlanmasına izin verecek şekilde, advers olayın yeterince detaylı olarak tanımlanmasını içerecektir. Eşlik eden hastalıklar ve birlikte kullanılan ilaçlar dahil olmak üzere, olayın diğer olası nedenlerine ait bilgiler de toplanmalıdır. Araştırmacının nedensellik değerlendirmesi de bulunmalıdır. Nedensellik bilinmiyor ise ve araştırmacı olaya çalışma ilacının neden olup olmadığını bilmiyor ise, bu olay çalışma ilacına dayandırılmalıdır. Araştırmacının nedensellik değerlendirmesi "bilinmiyor, fakat çalışma ilacı ile ilgili değil" şeklinde ise, bu ifade çalışma kayıtlarında açıkça belgelenmelidir. Kişinin ölümü durumunda, mümkün olduğunca kısa bir sürede, yapılan otopsi bulgularının bir özeti alınmalıdır. Araştırmacı bu bilgiyi telefon veya diğer araçlar yoluyla derhal edinmeli ve olgu rapor formuna girilen bilgiler doğru ve uyumlu olmalıdır. 10.3 Anormal Laboratuar Test Sonuçları Bu çalışmanın protokolüne göre, laboratuar testlerinin gerekli olmamasına rağmen, araştırmacı hastanın tıbbi durumunun daha iyi anlaşılması için gerekli gördüğü 25
laboratuar testlerini talep edebilir. Bu laboratuar test sonuçlarından herhangi biri anormal ise ve araştırmacı tarafından klinik açıdan önemli olduğu düşünülüyor ise, başlangıçtaki değerlerine veya araştırmacı ya da klinik monitör tarafından kabul edilebilir bir düzeye geri dönene kadar veya bunu açıklayan bir tanı konulana kadar bu testler uygun aralıklarla tekrarlanmalıdır. Anormal bir objektif test bulgusunun advers olay olarak bildirilip bildirilmemesi gerektiğini belirleyen kriterler aşağıdaki gibidir: test sonuçlarına, semptomlar eşlik etmektedir ve/veya test sonucu, ilave tanı testlerini veya medikal/cerrahi müdahaleyi gerektirmektedir ve/veya test sonucu, çalışmanın dozunda bir değişikliğe veya hastanın çalışmadan ayrılmasına, bir ilaç tedavisinin veya başka bir tedavinin birlikte uygulanmasına yol açmaktadır ve/veya test sonucu, ciddi advers olay tanımındaki sonuçlardan herhangi birine yol açmaktadır ve/veya test sonucu, araştırmacı veya sponsor tarafından bir advers olay olarak düşünülmektedir. Yukarıda belirtilen koşullar bulunmaksızın, yalnızca tekrarlayan anormal bir test, advers olay olarak bildirim açısından yukarıdaki koşul #2 yi karşılamamaktadır. Hata olduğu belirlenen herhangi bir anormal test sonucunun, koşul #4 hariç, yukarıdaki koşullara uymasına rağmen, advers olay olarak bildirilmesi gerekli değildir. 10.4 Anormal Fizik Muayene Bulguları Fizik muayene bulgularında araştırmacının yargısına göre klinik açıdan anlamlı olan değişiklikler (anomaliler), advers olay olarak kaydedilecektir. 10.5 Advers olay bildirimi- Ciddi advers olay bildirimi Advers olay bildirimi, Bakanlığa ve Etik Kurul lara ilgili mevzuat hükümlerine de uygun olarak yapılacaktır. 26
11. DİĞER GÜVENİLİRLİK PARAMETRELERİ 11.1 İlave Güvenilirlik Testleri Başlangıç vizitinde (Vizit 1; Hafta (-3) - 0) tam bir fizik muayene yapılacaktır ve bir sonraki vizit olan Vizit 2 de kısaca tekrarlanacaktır. Çalışma sonunda (Vizit 7) ise tam bir fizik muayene yapılacaktır. Her vizitte araştırmacı, eşlik eden hastalıklar ve eşlik eden terapötik girişimler hakkındaki her türlü bilgiyi toplayacak ve bunları olgu rapor formuna kaydedecektir. Uygun olduğunda, her türlü hastalığın tanısı, başlangıç ve gerileme tarihi ve bir doktor tarafından reçeteli olarak verilen ya da reçetesiz olarak alınan her türlü ilacın adı ve tedavi tarihleri de eklenecektir. 12. BİYOMETRİK KONSEPT 12.1 Randomizasyon ve kodun açılması Her hasta numarası için, rastgele bir sıra verilecektir ve rastgele sıra, bilgisayar programı ile oluşturulacaktır. Her sıra, ilaç kullanım sırasını tanımlayacaktır. 16 tablet içeren her karton ilaç ambalajı (Lifta veya plasebo) numaralandırılacaktır. Tedavi dönemine girmesi uygun bulunan hastalara, Vizit 2 de 16 tabletlik ambalaj (Randomizasyona göre Tadalafil veya Plasebo) (8 haftalık EİB tedavisine yetecek kadar) Vizit 3 de 16 tabletlik ambalaj (Randomizasyona göre Tadalafil veya Plasebo) (8 haftalık EİB tedavisine yetecek kadar) Vizit 4 de 16 tabletlik ambalaj (Randomizasyona göre Tadalafil veya Plasebo) (8 haftalık EİB tedavisine yetecek kadar) Vizit 5 de 16 tabletlik ambalaj (Plasebo) (8 haftalık EİB tedavisine yetecek kadar) Vizit 6 de 16 tabletlik ambalaj (Tadalafil) (8 haftalık EİB tedavisine yetecek kadar) Vizit 7 Kalan İlaçlar toplanacaktır Çalışma merkezi, gerektikçe ilaç verebilmesi için, yeterli şekilde desteklenecektir. Çalışma numaralarının verilişi, Bölüm 7.1 de tanımlanmaktadır. 27
Test ilaçları, randomizasyon sırasına göre, çalışma numarası ve sıra numarası ile etiketlenip ambalajlanacaktır. Her hastaya yalnızca kendisine ayrılan çalışma numarası ile etiketlenmiş ilaç ambalajları verilecektir. 12.2 Örneklem boyutunun saptanması Primer etkililik değişkeni vizit değerlendirmelerinde elde edilen IIEF-5 skorudur. Örnekleme boyutu hesaplamasında, aşağıdaki noktalar ele alınmıştır: - Her vizit, bağımsız bir gözlem olarak ele alınacaktır. - Tadalafil ile tedavi edilen EİB de plasebo arasında iyileşme açısından %30 luk bir fark beklenmektedir. - Bu hesaplamalara dayanarak, %90 lık bir güç ile ve 0.05 anlamlılık düzeyinde bu farklılığı belirlemek için,her grupta 39:39 toplam 78 hastalık bir örnekleme boyutu gereklidir. Çalışmadan ayrılma oranının % 50 olacağı varsayılarak, toplamda her grupta 58.58 toplam 116 örnekleme boyutu önerilmektedir. Örneklem genişliği, Chow and Wang, 2001 klinik araştırmalarda paralel ve crossover design hesaplamasından yarlanılarak yapılmıştır. 12.3 Analiz Kantitatif kriterler için yapılan tanımlayıcı istatistikler aşağıdaki gibi olacaktır: ortalama, standart sapma, medyan, minimum ve maksimum, eksik değerlerin sayısı ve hasta sayısı. Primer etkililik parametresi olan, IIEF-5 de farklılık(ölçütü bakımından verilen yanıtların) değerlendirmesi bağımsız iki grup karşılaştırma yöntemi olan t test istatistiği ile karşılaştırılacaktır. Grup içi (önce-sonra) karşılaştırmaları, eşleştirilmiş örneklerde iki eş arasındaki farkın anlamlılık testi ile yapılacaktır. Hasta ve kontrol gruplarındaki tüm tekrarlı ölçümlerin değerlendirilmesinde; tekrarlı ölçümlerde tek yönlü varyans analizi tekniği kullanılacaktır. Diğer zaman noktalarındaki IIEF-5, yaşam kalitesi skoru, penis boyutunda azalma değerlendirmeleri gruplar arasında t testi ile karşılaştırılacaktır. Grup içi (önce-sonra) karşılaştırmaları, eşleştirilmiş örneklerde iki eş arasındaki farkın anlamlılık testi ile yapılacaktır. Hasta ve kontrol gruplarındaki tüm tekrarlı ölçümlerin değerlendirilmesinde; tekrarlı ölçümlerde tek yönlü varyans analizi tekniği kullanılacaktır. 28
Başağrısı, yüzde kızarıklık, dispepsi, nazal konjesyon, bel ağrısı, miyalji, diğer yan etkiler gruplar arasında ki kare testleri ile karşılaştırılacaktır. Tedavi sonucuna etkileyebilecek durumlar, hasta yaşı, sinir koruma, ek hastalık, patoloji sonucu bağımsız değişkenlerinin birlikte, RP öncesi IIEF-5 skorlarını etkileme durumlarının değerlendirmesi, çok değişkenli regresyon analizi ile yapılacaktır. 13. HASTA TEDAVİSİ 13.1 Birlikte bulunan hastalıklar ve kullanılan ilaçlar Her vizitte araştırmacı, eşlik eden hastalıklar ve ilaç tedavisi, cerrahi tedavi vb. gibi her türlü terapötik müdahale hakkındaki bilgileri toplayacaktır. Uygulanabilen durumlarda, aşağıdakiler dahil edilecektir: (1) bütün hastalıkların tanısı ve başlangıç ve remisyon tarihleri; (2) doktor reçetesi ile alınan veya reçetesiz olarak alınan bütün ilaçların adları ve alınma tarihleri ve (3) cerrahi müdahale vb. gibi ilaç olmayan her türlü tedavinin tarihi ve tanımı. 14. ÇALIŞMA YÖNETİMİ 14.1 Verilerin kaydedilmesi Araştırmacı, hasta vizitlerinde elde edilen bütün verilerin hızlı bir şekilde olgu rapor formuna, verilen diğer spesifik bilgilere uygun olarak, siyah tükenmez kalem ile girilmesini sağlayacaktır. Gerekli olan herhangi bir verinin girilmemesinin açıklaması, uygun sayfa üzerinde belirtilmelidir. Sorumlu araştırmacı, olgu rapor formlarının belirlenen sayfalarını imzalamalıdır, böylelikle bütün olgu kayıt kitapçığındaki verilerin doğru olduklarının sorumluluğunu aldığını bildirmektedir. 14.2 Teftiş Dışarıdan bir müfettiş çalışmanın kalite güvencesi açısından çalışma merkezini derinlemesine teftiş edebilir ve/veya Yasal Yetkililer teftiş yapabilirler. Bu teftişte bütün kaynak belgeler, ilaç kayıtları, orijinal klinik olgu-notları, çalışmada kullanılan bazı veya 29
tüm olanaklar vb. gözden geçirilebilir. Hasta gizliliği daima korunacaktır ve hastanın klinik çalışmaya girmesinden önce bunun oluru alınacaktır. 14.3 Protokol değişiklikleri Protokolde bir değişiklik gerekli ise, bu değişiklik onaylanmak üzere etik komiteye sunulacaktır ve araştırmacı, değişikliğin başvurulmasını ve uygun bir sürede onaylanmasını sağlayacaktır. 14.4 Çalışmayı durdurma kuralları Çalışma tasarımının modifikasyonu Çalışmaların planlanan süreden önce durdurulmaları veya çalışma tasarımlarının etkililik bulgularından bağımsız nedenlerden dolayı değiştirilebilmeleri mümkündür. Bunlar arasında, sınırlı olmamakla birlikte, aşağıdakiler yer almaktadır: 1. Çalışmada uygun olmayan bir dozun veya tedavi şemasının kullanılmakta olduğunun belirlenmesi (olasılıkla diğer verilerden). 2. Bu çalışmada veya diğer verilerde ortaya çıkan potansiyel toksisite ile ilişkili beklenmedik sorunlar. 3. Yürütülmekte olan çalışmada incelenen endikasyonun, araştırmacı tarafından artık daha fazla ileriye götürülmeyeceği kararının alınması. Ayrıca belirli merkezlerde aşağıdaki gibi nedenlerden dolayı hasta toplanması kesilebilir: 1. Kabul edilemeyen yavaş hasta toplanması. 2. Merkezdeki hastaların protokole uygun olmadıklarının ve araştırmacının bu durumu düzeltemeyeceğinin kanıtlanması. 3. Merkezin güvenilir olmayan veriler ürettiğine inanılacak bir nedenin olması. 4. Araştırmacı ve/veya merkez personeli ile iletişim kurulamaması. 14.5 Çalışma verilerinin saklanması Araştırmacı, bütün yasal/çalışma belgelerini, imzalanmış bilgilendirilmiş olur formlarını (BOF), olgu rapor formlarını ve kaynak belgelerini, çalışmanın tamamlanmasından sonra on yıl saklamalıdır. Verilerin sahibi olarak, koordinatör araştırmacı çalışmaya ait diğer tüm belgeleri, ürün mevcut olduğu sürece saklamalıdır. Bu belgeler ve işlemler şunları kapsayacaktır: protokol, SOP lar, protokol ve işlemler hakkındaki yazılı bütün düşünceler, her çalışma 30