iii çindekiler çindekiler Önsöz...

çindekiler iii çindekiler Önsöz... xii lac n Keflfi ve Tarihçesi... 2 LACIN TANIMI VE TAR HÇES... 3 LAÇ ETKEN MADDES KAYNAKLARI... 5 K MYASAL MADDELERDEN LACA GEÇ fi... 5 LAÇLARIN S MLEND R LMELER... 6 LAÇLARIN SINIFLANDIRILMALARI... 7 YEN LAÇ GEL fit R LMES VE LAÇ TASARIMI... 8 Özet... 15 Kendimizi S nayal m... 16 Kendimizi S nayal m Yan t Anahtar... 17 Kaynaklar... 17 Genel laç Bilgisi... 18 G R fi... 19 LACIN TANIMI... 19 LAÇ KAYNAKLARI... 19 LAÇLARIN KULLANIM AMAÇLARI... 19 LAÇ ETK S N N ÖZELL KLER... 20 LAÇLARIN SINIFLANDIRILMASI... 20 LACIN VÜCUTTAK SERÜVEN... 20 LAÇ UYGULAMA YOLLARI... 21 Lokal laç Uygulama Yollar... 21 Epidermal (Perkütan, Cilt Üzerine) Uygulama:... 21 ntrakütan (Cilt çine) Uygulama:... 21 Lezyon çine Uygulama:... 21 Bukkal Uygulama:... 21 ntranazal Uygulama:... 21 Konjonktiva Üzerine Uygulama:... 21 ntravajinal Uygulama:... 21 ntrauterin Uygulama:... 22 Rektum ve Kolon çine Uygulama:... 22 ntraplevral Uygulama:... 22 ntraperitonal Uygulama:... 22 ntrakardiyak Uygulama:... 22 ntraartiküler Uygulama:... 22 ntratekal Uygulama:... 22 Sistemik laç Uygulama Yollar... 22 Enteral Yol le laç Uygulama... 23 Parenteral Yol le laç Uygulama... 23 Transdermal Yol le laç Uygulama... 24 nhalasyon Yolu le laç Uygulama... 26 FARMAKOK NET K... 26 laçlar n Absorbsiyonu... 27 laçlar n Da l m... 30 laçlar n Da ld Fizyolojik S v lar... 30 1. ÜN TE 2. ÜN TE

iv çindekiler Plazma Proteinlerine Ba lanma... 31 laçlar n Da l m H z n De ifltiren Etkenler... 31 yon Tuza... 31 Redistribüsyon... 32 Sekestrasyon... 32 laçlar n Da l m n S n rlayan Fizyolojik Engeller... 32 laçlar n Eliminasyonu... 32 Biyotransformasyon... 33 Biyotransformasyonda Rol Oynayan Enzimatik Olaylar... 33 At l m... 35 FARMAKOD NAM... 37 Terapötik Pencere... 37 laçlar n Etki Mekanizmalar... 37 laç Etkisini De ifltiren Etkenler... 41 Özet... 43 Kendimizi S nayal m... 45 Kendimizi S nayal m Yan t Anahtar... 46 S ra Sizde Yan t Anahtar... 47 Kaynaklar... 47 3. ÜN TE laç Etken Maddeleri... 48 G R fi... 49 AR LALK LAM N TÜREVLER... 50 Ariletilamin Türevleri... 50 Arilpropilamin Türevleri... 51 Arilbütilamin Türevleri... 54 AM NOALKOL ESTERLER... 54 Aminoalkol Ester Türevi Lokal Anastezikler... 56 AR LALKANO K AS T TÜREV B LEfi KLER... 57 SAL S L K AS T VE ANTRAN L K AS T TÜREV ANALJEZ KLER... 59 PROPAND OL TÜREV M YORÖLAKSANLAR... 60 PROPANOLAM N TÜREV ANT H PERTANS F LAÇLAR... 61 SÜLFONAM T TÜREVLER... 61 Sülfanilamit Türevleri Antibakteriyeller... 61 Aril Sülfonamit Türevi Diüretikler... 62 Sülfonilüre Türevi Hipoglisemiyanlar... 64 ÜRE, AÇ LÜRE VE KARBAMAT B LEfi KLER... 64 Barbitürik Asit Türevleri... 66 Hidantoinler... 67 Süksinimit Türevleri... 67 BENZOD AZEP N TÜREVLER... 68 TR S KL K NÖROLEPT KLER VE ANT DEPRESANLAR... 70 Fenotiyazin Türevi Nöroleptikler... 70 Tiyoksanten Türevi Nöroleptikler... 71 Trisiklik Antidepresanlar... 71 D H DROP R D N TÜREV ANT H PERTANS F LAÇLAR... 72 N TROHETEROS KL K ANT BAKTER YEL B LEfi KLER... 73 Nitrofuranlar... 73 Nitroimidazol Türevleri... 73 Nitrotiyazol Türevleri... 74

çindekiler v K NOLON GRUBU ANT B YOT KLER... 74 AZOL GRUBU ANT FUNGALLER... 75 Azol Türevleri... 75 β-laktam ANT B YOT KLER... 76 Penisilin ve Sefalosporin Türevi Antibiyotikler... 76 Sefalosporinler... 78 Özet... 79 Kendimizi S nayal m... 80 Kendimizi S nayal m Yan t Anahtar... 81 Kaynaklar... 81 laçlar n Kullan m Alanlar...82 G R fi... 83 KALP VE DAMAR S STEM HASTALIKLARININ TEDAV S NDE KULLANILAN LAÇLAR... 83 Hipertansiyon Tedavisinde Kullan lan laçlar... 83 Hipotansiyon Tedavisinde Kullan lan laçlar... 84 Anjina Pektoris Tedavisinde Kullan lan laçlar... 84 Aritmi Tedavisinde Kullan lan laçlar... 84 Kalp Yetmezli inin Tedavisinde Kullan lan laçlar... 84 Periferik Arter Hastal klar n n Tedavisinde Kullan lan laçlar... 85 Hiperlipidemi Tedavisinde Kullan lan laçlar... 85 SOLUNUM S STEM HASTALIKLARININ TEDAV S NDE KULLANILAN LAÇLAR... 85 S ND R M S STEM HASTALIKLARININ TEDAV S NDE KULLANILAN LAÇLAR... 86 Gastrit, Ülser ve Reflü Tedavisinde Kullan lan laçlar... 86 Laksatif ve Purgatif laçlar... 86 Hemoroit Tedavisinde Kullan lan laçlar... 86 Diyare Tedavisinde Kullan lan laçlar... 87 Antiemetik ve Emetik laçlar... 87 Sindirim Sistemi Hastal klar n n Tedavisinde Kullan lan Di er laçlar... 87 GEN TOÜR NER S STEM HASTALIKLARININ TEDAV S NDE KULLANILAN LAÇLAR... 88 KAN HASTALIKLARININ TEDAV S NDE KULLANILAN LAÇLAR... 89 PS K YATR K VE NÖROLOJ K S STEM HASTALIKLARIN TEDAV S NDE KULLANILAN LAÇLAR... 90 Duygudurum ve Anksiyete Bozukluklar n n Tedavilerinde Kullan lan laçlar... 90 Psikotik Bozukluklar n Tedavisinde Kullan lan laçlar... 90 Uyku Bozukluklar n n Tedavisinde Kullan lan laçlar... 90 Epilepsi Tedavisinde Kullan lan laçlar... 90 Parkinson Hastal n n Tedavisinde Kullan lan laçlar... 91 Alzheimer Hastal ve Demans Tedavisinde Kullan lan laçlar... 91 ENDOKR N S STEM HASTALIKLARININ TEDAV S NDE KULLANILAN LAÇLAR... 91 Diabetes mellitus Tedavisinde Kullan lan laçlar... 91 Tiroit Bezi fllev Bozukluklar nda Kullan lan laçlar... 92 Kortikosteroitler... 93 4. ÜN TE

vi çindekiler Kad n ve Erkek Cinsiyet Hormonlar... 93 Büyüme Hormonu... 95 Prolaktin... 95 Arka Hipofiz Hormonlar... 95 Obezite Tedavisinde Kullan lan laçlar... 95 ANALJEZ K, ANT P RET K VE ANT ENFLAMATUVAR LAÇLAR... 96 Narkotik Analjezikler (Opioit Analjezikler)... 96 Opioit Olmayan Analjezikler... 96 SKELET VE KAS HASTALIKLARININ TEDAV S NDE KULLANILAN LAÇLAR... 96 Antiromatizmal laçlar... 96 Kemik Hastal klar n n Tedavisinde Kullan lan laçlar... 97 skelet Kaslar n Gevfleten laçlar... 97 Eklem Hastal klar n n Tedavisinde Kullan lan laçlar... 98 MMÜN S STEM HASTALIKLARININ TEDAV S NDE KULLANILAN LAÇLAR... 98 ENFEKS YON HASTALIKLARININ TEDAV S NDE KULLANILAN LAÇLAR... 98 Antibakteriyel laçlar... 99 β-laktam Antibiyotikler... 99 Makrolit ve Linkozamitler... 100 Tetrasiklinler... 100 Amfenikoller... 100 Aminoglikozitler... 100 Fluorokinolonlar... 100 Sülfonamitler... 100 Dar Spektrumlu Antibiyotikler... 101 Üriner Sistem Antiseptikleri... 101 Tüberküloz ve Lepra Tedavisinde Kullan lan laçlar... 101 Antiviral laçlar... 101 Antifungal laçlar... 102 Antiprotozoal laçlar... 102 Antihelmintik laçlar... 102 Ektoparazitlere Karfl Kullan lan laçlar... 102 Germisitler (Antiseptik ve Dezenfektanlar)... 102 KANSER TEDAV S NDE KULLANILAN LAÇLAR... 103 Alkilleyici ve Benzer Etki Gösteren laçlar... 103 Antimetabolitler... 103 Bitkisel Kaynakl laçlar ve Di er Do al Ürünler... 103 Sitotoksik Antibiyotikler ve Benzerleri... 103 Di er laçlar... 104 C LT HASTALIKLARININ TEDAV S NDE KULLANILAN LAÇLAR... 104 KULAK - BURUN - BO AZ HASTALIKLARININ TEDAV S NDE KULLANILAN LAÇLAR... 105 GÖZ HASTALIKLARININ TEDAV S NDE KULLANILAN LAÇLAR... 105 ANESTEZ K LAÇLAR... 106 Genel Anestezik laçlar... 106 Lokal Anestezik laçlar... 106 Özet... 107 Kendimizi S nayal m... 108

çindekiler vii Kendimizi S nayal m Yan t Anahtar... 109 S ra Sizde Yan t Anahtar... 109 Kaynaklar... 109 laçlar n stenmeyen Etkileri...... 110 G R fi... 111 ADVERS LAÇ REAKS YONU NED R?... 111 ADVERS LAÇ REAKS YONLARININ SINIFLANDIRILMASI... 111 Tip A Reaksiyonlar... 111 Tip B Reaksiyonlar... 112 ADVERS REAKS YONLARIN GEL fi M NE NEDEN OLAN R SK FAKTÖRLER... 112 KONTREND KASYON DURUMLARI... 113 ADVERS LAÇ REAKS YONLARININ TANISI... 113 LAÇLARIN OLUfiTURDU U TOKS K ETK LER... 114 Yap sal Toksik Etkiler... 114 Fonksiyonel Toksik Etkiler... 114 Biyokimyasal Toksik Etkiler... 114 Genetik Toksik Etkiler... 114 LAÇLARIN C LTTE OLUfiTURDU U ADVERS ETK LER... 114 S ND R M S STEM NDE OLUfiAN ADVERS ETK LER... 115 Bulant ve Kusma... 115 Gastroözofageal Reflü... 115 Ülser... 115 Diyare... 116 Konstipasyon... 116 KARAC ERDE GEL fien ADVERS ETK LER... 116 BÖBREKLERDE GEL fien ADVERS ETK LER... 117 Böbrek Yetmezli i... 117 Nefrojenik Diabetes nsipidus... 118 Hemolitik Üremik Sendrom... 118 LAÇLARA BA LI OLARAK GEL fien KAN BOZUKLUKLARI... 118 Aplastik Anemi... 118 Agranülositoz... 118 Trombositopeni... 119 K rm z Hücre Aplazisi... 119 Hemolitik Anemi... 119 Methemoglobinemi... 119 SOLUNUM S STEM NDE GEL fien ADVERS ETK LER... 119 Nazal Konjestiyon... 120 Havayolu T kanmas... 120 Akci er Parankimas ve Alveollerde Oluflan Etkiler... 120 Pulmoner Dolafl m Sisteminde Meydana Gelen Etkiler... 121 LAÇLARIN ENDOKR N S STEMDE OLUfiTURDU U ADVERS ETK LER. 121 Gonadotropin Sal m n ve Gonadal Fonksiyonlar Etkileyen laçlar... 122 Hiperprolaktinemi... 122 Düzensiz Antidiüretik Hormon (ADH) Sal m Sendromu... 122 Tiroid Fonksiyonlar n Etkileyen laçlar... 122 Adrenal Bez Fonksiyonlar n Etkileyen laçlar... 123 Pankreas Fonksiyonlar n Etkileyen laçlar... 123 5. ÜN TE

viii çindekiler LAÇLARIN KAS- SKELET S STEM NDE OLUfiTURDU U ADVERS ETK LER... 124 Miyopati... 124 Rabdomiyoliz... 124 Osteoporoz... 124 Osteomalasi... 124 Eklem Bozukluklar... 125 Ba Dokusu Bozukluklar... 125 KALP-DAMAR S STEM NDE GEL fien ADVERS ETK LER... 125 Ritm Bozukluklar... 125 Kalp Yetmezli i... 126 Kan Bas nc De iflimleri... 127 Tromboembolitik Bozukluklar... 127 LAÇLARA BA LI OLARAK GEL fien NÖROLOJ K BOZUKLUKLAR... 127 Bafl A r s... 127 Nöbet... 128 Nöropatiler... 128 Hareket Bozukluklar... 128 LAÇLARA BA LI MENTAL BOZUKLUKLAR... 129 Depresyon... 129 Psikoz... 129 Konfüzyon... 130 laç/madde Ba ml l ve Suistimali... 130 Özet... 132 Kendimizi S nayal m... 133 Kendimizi S nayal m Yan t Anahtar... 134 S ra Sizde Yan t Anahtar... 134 Kaynaklar... 136 6. ÜN TE laç Etkileflimleri... 138 G R fi - LAÇ ETK LEfi M NED R?... 139 LAÇLAR ARASINDAK ETK LEfi M N TEDAV DEK ÖNEM... 139 LAÇ ETK LEfi MLER N N GÖRÜLME SIKLI INI ETK LEYEN FAKTÖRLER... 141 HANG LAÇLAR ETK LEfi M E L M GÖSTER RLER?... 143 LAÇLAR ARASINDAK ETK LEfi M T PLER... 143 Farmasötik Etkileflimler... 143 Farmakokinetik Etkileflimler... 145 Absorbsiyon Düzeyindeki Farmakokinetik Etkileflimler... 146 Da l m Düzeyindeki Farmakokinetik Etkileflmeler... 148 Metabolizma (Biyotransformasyon) Düzeyindeki Farmakokinetik Etkileflimler... 149 At l m (Ekskresyon) Düzeyindeki Farmakokinetik Etkileflmeler... 151 Farmakodinamik Etkileflimler... 152 Sinerjizma... 152 Antagonizma... 154 Dualizm (Parsiyel Antagonizma)... 155 REÇETES Z SATILAN ÜRÜNLER VE B TK SEL PREPARATLAR LE ORTAYA ÇIKAN ETK LEfi MLER... 155 LAÇ ETK LEfi MLER VE NTERNET... 159

çindekiler ix Özet... 160 Kendimizi S nayal m... 161 Okuma Parças 1... 162 Okuma Parças 2... 162 Kendimizi S nayal m Yan t Anahtar... 163 Kaynaklar... 163 Eczane Prati inde Temel Bilgiler... 164 G R fi... 165 ECZACILIK, ECZACI, ECZANE... 165 ECZANEDE ÇALIfiMA PRENS PLER... 171 Laboratuvarda Çal flma Kurallar... 171 yi Laboratuvar ve Üretim Uygulamalar... 171 Farmasötik fllemler... 172 Eczanede Bulundurulmas Gerekli Defterler... 175 KODEKS, FARMAKOPE, LAÇ REHBER VE D ER REFERANS K TAPLAR... 179 REÇETE... 181 Uyuflturucu ve Psikotrop laçlara Ait Reçeteler... 183 Reçete Haz rlan rken Dikkat Edilecek Hususlar... 186 laç Üretimi ve Uygulamas nda S kl kla Yap lan Hatalar... 188 Eczanede Yap lan Hatalar... 188 Hastan n Yapt Hatalar... 189 Özet... 190 Kendimizi S nayal m... 191 Kendimizi S nayal m Yan t Anahtar... 192 S ra Sizde Yan t Anahtar... 193 Kaynaklar... 193 Dozaj fiekilleri... 194 G R fi... 195 KLAS K DOZAJ fiek LLER... 195 Çözeltiler... 195 Dispers Sistemler... 198 Yar Kat Dozaj fiekilleri... 201 Kat Dozaj fiekilleri... 203 Enjeksiyonluk Dozaj fiekilleri... 207 MODERN DOZAJ fiek LLER... 209 Özet... 215 Kendimizi S nayal m... 216 Kendimizi S nayal m Yan t Anahtar... 217 S ra Sizde Yan t Anahtar... 217 Kaynaklar... 218 laçlar n Saklama Koflullar, Etiketlenme ve Ambalajlanmas... 220 G R fi... 221 LAÇLARIN SAKLAMA KOfiULLARI... 222 laç fiekillerine Göre Bozunma... 224 LAÇLARIN ET KETLENMES... 226 7. ÜN TE 8. ÜN TE 9. ÜN TE

x çindekiler LAÇLARIN AMBALAJLANMASI... 228 laç Endüstrisinde Kullan lan Ambalaj Materyalleri le Ambalajlama Yöntemleri... 229 Özet... 238 Kendimizi S nayal m... 239 Kendimizi S nayal m Yan t Anahtar... 240 S ra Sizde Yan t Anahtar... 240 Kaynaklar... 241 10. ÜN TE 11. ÜN TE 12. ÜN TE Pratik Müstahzar Bilgisi... 242 G R fi... 243 LAÇLAR VE HAZIRLANIfi AÇISINDAN T PLER... 243 MÜSTAHZAR TANIMI VE ÖZELL KLER... 245 MÜSTAHZAR T PLER VE SINIFLANDIRILMASI... 250 Kat laç Formlar... 251 Yar -Kat laç Formlar... 252 S v laç Formlar... 252 Gaz laç Formlar... 252 MÜSTAHZAR-PATENT L fik S... 253 MÜSTAHZARLARIN ECZANEDEK YERLEfi M... 254 MÜSTAHZAR-REÇETE L fik LER... 254 Reçetede Mutlaka Bulunmas Gereken Bilgiler... 255 Olmas Tercih Edilen (Zorunlu Olmayan) Bilgiler... 255 Reçete Tipleri... 256 REÇETES Z SATILAN LAÇLAR... 256 Özet... 258 Kendimizi S nayal m... 259 Kendimizi S nayal m Yan t Anahtar... 260 S ra Sizde Yan t Anahtar... 260 Kaynaklar... 261 laç D fl Ürünler... 262 G R fi... 263 CERRAH, MED KAL VE SIHH MALZEMELER... 263 AfiILAR, SERUMLAR VE BÜYÜK HAC ML ÇÖZELT LER... 267 KOZMET K ÜRÜNLER... 269 D ER ÜRÜNLER... 273 Özet... 279 Kendimizi S nayal m... 280 Kendimizi S nayal m Yan t Anahtar... 281 S ra Sizde Yan t Anahtar... 281 Kaynaklar... 282 Do al Ürünler-Bitkisel Preparatlar...284 DO AL ÜRÜNLER... 285 TIBB B TK SEL ÜRÜNLER... 286 AVRUPA VE TÜRK FARMAKOPES... 288 B TK SEL DROGLAR... 289 Bitkisel Droglarda Kalite... 290 B TK SEL DROG PREPARATLARI... 291

çindekiler xi Parçalanm fl veya Toz Edilmifl Bitkisel Droglar... 292 T bbi Bitki Çaylar... 292 Bitkisel Ekstreler... 294 Tentürler... 296 Uçucu Ya lar... 296 Sabit Ya lar... 296 B TK SEL PREPARATLARIN HAZIRLANIfi fiek LLER... 297 B TK SEL PREPARATLARIN KAL TE KONTROLLER... 298 B TK SEL PREPARATLARIN SAKLAMA KOfiULLARI... 299 Ambalaj ve Etiketleme... 300 B TK SEL PREPARATLARIN KAL TE, GÜVEN L RL K VE ETK NL KLER.. 300 Özet... 302 Kendimizi S nayal m... 303 OKUMA PARÇASI 1... 304 OKUMA PARÇASI 2... 305 Kendimizi S nayal m Yan t Anahtar... 307 S ra Sizde Yan t Anahtar... 307 Kaynaklar... 307 Sözlük... 309

xii Önsöz Önsöz Yaklafl k 2.500 y ll k Ebers Papirüs leri ile M s r uygarl ndan sonra ilaç ile ilgili yaz l kaynaklar as rlarca a rl kl olarak Orta Ça da Pedanios Dioskorides in (M.S. 40-90) Materia Medica adl eserine benzer veya uyarlarmalar flekilde kaleme al nm flt r. Özellikle ilaç flekilleri ve haz rlama yöntemleri ile ilgili önemli eserler ise meflhur Galen (M.S.129-127) taraf nca ilaç bilimine kazand r lm flt r. laç bilgisi ve flekilleri son yüz y l çok h zl bir geliflim göstermifltir, buna ba l olarak çok say da yay n, araflt rma makalesi ve kitap yay nlanm flt r. Ancak bunlar n neredeyse hepsi yabanc dilde ve a rl kl olarak ngilizce yaz lm flt r. Bir çok derste oldu u gibi konu ile ilgili uzmanlar n yay nlanm fl ders notlar n n da olmamas bu tip bir kitaba ve baflvuru kayna na ihtiyaç do urmufltur. Anadolu Üniversitesi, Eczac l k Fakültesi ö retim üyeleri taraf ndan Pratik laç Bilgisi ve laç fiekilleri kitab örgün ve uzaktan ö renimdeki Eczane Hizmetleri Önlisans Program na uygun temel kaynak ve ders kitab olarak haz rlanm flt r. Kitab n sadece bu programla s n rl kalmay p di er sa l k bilimleri ile ilgili farkl alanlarda faydal olaca düflünülmektedir. Ders kitab 12 üniteden oluflmakta olup k sa ancak kapsaml, görsel ve aç klay c bilgilerle okuyucular n ilgisini çekip verilen kaynaklar ile daha ayr nt l ve güncel bilgilere ulaflmas n sa lamaya yöneliktir. lk ünite, ilaçlar n keflfi ve tarihi ile ilgili olup, 2. Ünite de ilaç ile ilgili genel kavramlar ve bilgiler sunulmufltur. 3. Ünite ilaçlar n kimyas n, 4. Ünite de ise kullan m alanlar n ifllemifltir. 5. Ünite ise ilaçlar n kullan m esnas nda ortaya ç kabilecek istenmeyen etkileri içermektedir. 6. Ünite, ilaçlar n olas etkileflimlerini anlatmaktad r. 7. Ünite de ilaç ile ilgili temel bilgiler yer al rken, 8. Ünite de ilaç flekilleri gösterilmifltir. laçlar n saklama koflullar, etiketlenmesi ve ambalajlanmas ile ilgili konular 9. Ünite de aktar lm flt r. 10. Ünite, müstahzarlar yani ilaçlar çeflitli yönleri ile tarif etmektedir. 11. Ünite, eczanelerde ilaçlar n d fl nda sunulan sa l k ürünlerini tan tmakta, son ünitede ise do al ürünler ve bitkisel preparatlar ilgili bilgiler yer almaktad r. Galen in 2.000 y l önce dikkat çekmifl oldu u önemli bir konu olan zehir dozdad r, ilaçlar n kullan m nda çok dikkatli olunmas gerekti inin alt n çizmifltir. laçlar n faydal olduklar kadar, yanl fl ve bilinçsiz kullan mlar ile son derece zararl olabilecekleri unutulmamal d r. Bu durum ise Eczane Hizmetleri Teknikeri dahil olmak üzere tüm serbest eczanelerde, ilaç depolar nda, hastane eczanelerinde, ilaç sektörünün çeflitli birimlerinde ve kamu sektöründeki ilaç ile ilgili tüm çal flan personele sa l k ile ilgili büyük sorumluluklar yükleyece i asla unutlmamal d r.

Önsöz xiii Bu kitab n haz rlamas uzun bir planlama ve organizasyon süreciyle, uzaktan e itim uzman profesyonel ve farkl disiplinlerden oluflan bir ekip taraf ndan gerçeklefltirilmifltir. Bu kitab n ortaya ç kmas nda baflta Program Koordinatörü Doç.Dr. Bülent Ergun olmak üzere, Ö retim Tasar mc s Doç. Dr. Cemil Ulukan, Ö retim Tasar m Yard mc s Bio. Güçlü Özarda ve eme i geçen herkese sonsuz teflekkürlerimi sunar m. Editör Prof.Dr. Fatih DEM RC UYARI: Sa l k bilimlerinde klinik çal flmalar ve araflt rmalar do rultusunda bilgiler sürekli geliflmekte ve güncellenmektedir. Bu eserde görev alan yazarlar özellikle terapötik bilgiler (endikasyon, dozaj ve yan etkiler gibi) konusunda güncel bilgileri ilgili kanunlar çerçevesinde aktarmaya çal flm fllard r. Ancak kullan c, okuyucu ve di er kifliler ilgili bilgileri ve prospektüsleri kontrol etmekle yükümlüdür, bu konuda yazarlar herhangi bir sorumluluk kabul etmemektedir.

1PRAT K LAÇ B LG S, LAÇ fiek LLER Amaçlar m z Bu üniteyi tamamlad ktan sonra, laç kavram n tan mlayabilecek, lac n tarihçesini aç klayabilecek, laç etken maddesi kaynaklar n genel olarak aç klayabilecek, Kimyasal maddelerden ilaca geçifl tan mlayabilecek, laçlar n s n fland rmalar n karfl laflt rabilecek, Yeni ilaç gelifltirmesi ve ilaç tasar m n aç klayabileceksiniz. Anahtar Kavramlar laç Etken Maddesi lac n Tarihçesi laç Etken Madde Kaynaklar laçlar n S n fland r lmas Yeni laç Gelifltirilmesi çerik Haritas Pratik laç Bilgisi, laç fiekilleri lac n Keflfi ve Tarihçesi LACIN TANIMI VE TAR HÇES LAÇ ETKEN MADDES KAYNAKLARI K MYASAL MADDELERDEN LACA GEÇ fi LAÇLARIN S MLEND R LMELER LAÇLARIN SINIFLANDIRILMALARI YEN LAÇ GEL fit R LMES VE LAÇ TASARIMI

lac n Keflfi ve Tarihçesi LACIN TANIMI VE TAR HÇES Günümüzde ilac n en k sa tan m, hastal klar n önlenmesi, teflhisi veya tedavisi için kullan lan kimyasal maddelerdir fleklindedir. lac n tarihi, insanl k tarihiyle bafllam flt r denilebilir. nsan n, karfl laflt hastal klarla mücadele edebilmesi için ilk baflvurdu u yer tabiat olmufltur. lk ilaç kaynaklar kolayca tahmin edilebilece i bitkilerdir. Buna, daha sonra hayvansal kaynaklar ve mineraller de eklenmifltir. Her ne kadar, zaman zaman baz insan topluluklar nda, hastal klara do aüstü güçlerden gelen kötülüklerin neden oldu u varsay larak büyüye de baflvurmufllarsa da, bu esnada, büyü yard mc maddesi olarak, bitkilerden veya mineral kaynaklardan elde edilen maddelerin kullan lmas, fark nda olmadan tedaviye neden olmufltur. Bu geliflim süreci içerisinde 1800 lü y llara kadar, tedavi amac yla bitkilerin kök, yaprak veya kabuklar, baz hayvansal organlar ve mineraller kullan lm flt r. Günümüzde, yeterli düzeyde kimya endüstrisine sahip olmayan ülkeler, do al yay l fl gösteren bitkilerden faydalanarak bu kolay ve ucuz tedavi yolunu devam ettirmektedirler. Bitkisel kaynaklardan, Cinchona a açlar n n kabuklar n n antimalaryal etki; Ephedra sinica n n yapraklar n n öksürük kesici; Papaver somniferum bitkisinin sütünün a r kesici; Digitalis türlerinin kalp güçlendirici; Atropa belladona bitkisinin spazm çözücü; Coca yapraklar n n öforizan olarak kullan lmas birkaç örnek olarak verilebilir. 1800 lü y llardan itibaren ilaç ve ilaç etkisi ile ilgili olarak tarihsel geliflim süreci içerisinde baz önemli olaylar n kronolojisi Tablo 1.1 de verilmifltir. 1804 Sertürner Morfini afyondan izole etti. 1811 Kirchhoff, niflastan n dekstrine ve sonra glukoza hidroliz edildi ini buldu. 1825 Schwann, pepsini keflfetti. 1833 Payen ve Persoz, malt ekstresinden amilaz izole etti. 1837 Berzelius, fermantasyonu keflfetti. 1856 Corvisart, tripsini keflfetti. 1858 Pasteur, tartarik asidin d- ve l- formlar n buldu. 1865 Kokainin öforizan etkisi bulundu 1870 Liebig, enzim aktivitesinin kimyasal teorisini gelifltirdi. 1884 Köller, kokainin lokal anastezik etkisini keflfetti. 1887 Erlich efedrini keflfetti. 1894 Emil Fischer, enzim spesifikasyonun temel fikrini ortaya koydu. Tablo 1.1 Son iki yüzy l içinde ilaçla ilgili geliflmeler.

4 Pratik laç Bilgisi, laç fiekilleri 1897 Buchner, alkol fermantasyonun temelini rapor etti. 1897 Bertrand, koenzimleri keflfetti. 1902 Henri, enzim kineti ini gelifltirdi. 1903 Fisher ve Mehring taraf ndan barbitalin bir hipnotik olarak bulundu. 1909 Sörensen, enzim aktivitesi üzerine ph n n etkilerini araflt rd. 1913 Michaelis ve Menten, enzim-substrat kompleksini kimyasal eflitli e çevirdi. 1923 Barger ve Stedman, fizostigminin kolinesteraz inhibitörü etkisini keflfetti. 1925 Keilin, hemoproteinlerin spektrofotometrik karakterizasyonlar n yapt. 1926 Jansen ve Donath, tiamini izole etti. 1928 Fleming, penisilini keflfetti. 1930 Northrop, pepsini kristalize etti. 1930 Grimm ve Erlenmayer, farmasötik kimyada izosteri kavram n gelifltirdi. 1931 Aeschlimann, neostigminin kolinesteraz inhibe etti ini gösterdi. 1932 Waugh ve King, askorbik asidin oksido-redüksiyon reaksiyonlar n ayd nlatt. 1932 Stedman ve ark, asetil kolinesteraz kandan izole etti. 1935 Sülfonamidlerin antibakteriyel etkileri keflfedildi. 1938 Gyorgy ve ark, do al kaynaklardan kristal pridoksini izole etti. 1938 Tiselius, elektroforez ile pepsini temizleyerek ay rmay baflard. 1939 Bovet ve Staub taraf ndan antihistaminikler bulundu. 1940 Keilin ve Mann, karbonik anhidraz keflfetti. 1940 Penisilinin tedaviye sokulmas... 1940 Mann ve Keilin, sülfanilamidin karbonik anhidraz inhibe etti in gösterdiler. 1940 Link, dikumarolün vitamin K antagonisti oldu unu buldu. 1941 Mitchell, folik asidi do al kaynaklardan izole etti. 1943 Lidokainin lokal anastezik etkisi gösterildi. 1945 Snell, pridoksal fosfat n koenzim fonksiyonunu gösterdi. 1946 Farber ve grubu, metotreksat n lösemi tedavisinde kullan labilece ini buldu. 1950 Miachaelis ve Wollman, tokoferolden serbest radikal oluflumunu gösterdi. 1950 Adams ve Whittaker, asetil kolinesteraz n anyonik ve esteratik yörelerini keflfetti. 1951 Total steroid sentezi gerçeklefltirildi. 1951 Charpentier, nöroleptik klorpromazini buldu. 1951 Cerecedo ve ark, piritiyaminin tiyaminin antagonisti oldu unu gösterdi. 1951 Sanger ve Tuppy, insülinin aminoasit s ralamas n buldu. 1954 Pullman ve ark, koenzim DPN nin piridini 1,4-dihidropiridine redükte etti ini gösterdi. 1955 Kennedy ve Weiss, bir sitidin nükleotidinin enzim kofaktör olarak etkisini buldu. 1956 Wilson, piridin-2-aldoksimetil iyodürün asetilkolinesteraz inhibe etti ini buldu. 1958 Kendrew ve ark, miyoglobinin yap s n X-ray kristalografisiyle ayd nlatt. 1960 Malmstrom, metalo-emzimlerdeki do al ligandlar n belirlenmesinde elektron paramagnetik rezonans yöntemini kulland. 1960 Sternbach, anksiyolitik olarak benzodiazepinleri keflfetti. 1962 Shaw, tosilfenilalaninklorometilketonu kimotripsinin aktif yörelerinin inhibitörü oldu unu gösterdi.

1. Ünite - lac n Keflfi ve Tarihçesi 5 1965 Strominger ve Tipper, sefalosporin antibiyotiklerini buldu. 1968 Rifamisinin bakteriyel RNA polimerazla iliflkileri bulundu. 1970 Farmakolojik reseptörlerin izolasyon giriflimleri bafllad. 1971 Levadopa antiparkinson olarak kullan ld. 1972 Ganellin ve çal flma grubu H 2 reseptör stimülanlar ve blokerlerini buldu. 1976 Vane ve arkadafllar Platelet agregasyon inhibisyonunu keflfetti. 1979 Ca +2 antagonistleri keflfedildi. 1983 Etiyolojik kanser faktörü olarak onkojenler bulundu. Tarihsel süreç içinde, önce baz bitkilerin tedavide kullan ld klar görülmektedir. Daha sonra, enzimlerin ifllevlerinin ve yap lar n n tan mlanmas, izolasyonlar ve yap lar n n ayd nlat lmas sa lanm flt r. Bilgi düzeyi artt kça geliflmeler birbirini kovalam flt r. Önceleri kullan lan bitkisel ve hayvansal kaynaklardan etken maddelerin izolasyonu, yap lar n n ayd nlat lmas, sentezleri ve bunlar n yap lar örnek al narak yeni bilefliklerin sentezi gerçeklefltirilmifltir. Günümüzde ise, ilaçlar n etkiledikleri reseptörlerin yap lar n n ayd nlat lmaya bafllanmas, gen teknolojilerinin gelifltirilmesi, yani k sacas biyolojik sistemin yap s hakk nda bilgilerin artmas sonucu, ilaç gelifltirme çal flmalar rastgele olmamakta, moleküler modifikasyonlar daha bilinçli yap lmaktad r. Art k, tarihi süreç içinde oldu u gibi kimyasal bileflikten hareketle etkisinin saptanmas yerine biyolojik sistem esas al narak, ilaca do ru bir yön takip edilmektedir. LAÇ ETKEN MADDES KAYNAKLARI 1. Do al kaynaklardan izolasyon: Geçen yüzy l n ortalar na kadar kullan lan ilaç etken maddeleri büyük oranda do al kaynaklardan izolasyon yoluyla elde edilmifllerdir. Bitkiler: Alkaloitler, enzimler, glikozitler, polisakkaritler, steroitler, vitaminler vb. Hayvansal ürünler: Enzimler, hormonlar, serumlar, afl lar vb. Mineral kaynaklar: Tuzlar. Fermantasyon yoluyla: Amino asitler, peptitler, antibiyotikler, hormonlar, enzimler, antikorlar vb. 2. Sentetik Ürünler: Günümüzde kullan lan ilaçlar n yaklafl k % 70 ini olufltururlar. Kimya biliminin ve teknolojinin geliflmesiyle etkisi bilinen bileflikler örnek al narak veya yap -etki iliflkileri kullan larak tasarlanan bileflikler, basit bafllang ç maddelerinden hareketle sentezlenirler. 3. Yar sentetik ürünler: Do al kaynaklardan elde edilen ve sentezi zor ve pahal olan baz maddelerden hareketle yar sentez yoluyla elde edilen ilaç etken maddeleri bu grubu olufltururlar. Alkaloit bileflikleri, penisilin ve sefalosporin türevleri, steroitler vb. K MYASAL MADDELERDEN LACA GEÇ fi Bir kimyasal bilefli in ilaç etken maddesi olarak tedaviye sokulmas, çok büyük harcamalarla çok uzun bir süreçten geçer. Çal flmalara, 5.000-10.000 adet kimyasal madde ile bafllan r. Klinik öncesi yap lan çal flmalarla, etkisiz ve toksik bilefliklerin ay klanmas yla incelenecek madde say s 400-500 e düflürülür. Bu aflamaya gelmifl bileflikler, yeni araflt rma ilac (New Investigational Drug, NID) ad n al rlar.

6 Pratik laç Bilgisi, laç fiekilleri fiekil 1.1 Bir ilaç araflt rmagelifltirme çal flmas nda y llara göre 5000-10000 bileflikten ilaç olmaya aday bir tek bilefli e ulaflana kadar geçen süreç. Y llar 16 Ruhsatland rmak için önerilen bileflik 15 14 13 12 11 Faz III Klinik çal flmalar 10 9 8 Faz II Klinik çal flmalar 7 6 Faz I Klinik çal flmalar 5 Klinik öncesi için önerilen bileflikler 4 2 1 Araflt rmalardan elde edilen bileflikler 1 2 6 8 250 400 5,000-10,000 Plasebo: laçlara özgü dozaj flekillerine getirilen ancak ilaç niteli i olmayan etkisiz madde. fiekil 1.1 de görüldü ü gibi bu aflamadan sonra Faz I çal flmalar bafllar. Bu çal flmalar, gönüllü sa l kl denekler üzerinde yap l r ve ilac n baz farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri saptan r. Faz I basama nda incelenen bileflik say s yaklafl k 200 civar na indirilir. Faz II denemeleri hastal olan gönüllü denekler üzerinde yap l r. laç aday bilefliklerin etki derecesi ve doz belirlemeleri yap l r ve yan etki profilleri saptan r. Faz II çal flmalar sonunda ilaç aday say s 6-8 adet aras na indirilmifl olur. Faz III çal flmalar, çok fazla say daki hasta üzerinde yap l r. laç aday maddeler yan nda plasebo preparatlar da kullan larak, yarar/zarar oranlar belirlenir. Faz III aflamas n tamamlayan 1-2 adet bileflik gerekli aflamalar tamamlam fl etken maddeler olarak ruhsatland rmaya gönderilirler. Resmi ifllemlerin tamamlanmas ndan sonra farmasötik formlara sokularak ilaç haline getirilirler. Faz çal flmalar s ras nda herhangi bir baflar s zl a u rama durumunda, denemelere son verilebilir veya bir önceki evreye dönülebilir. Ruhsatland r lm fl ilaçlar için Faz IV çal flmalar bafllar. Bu safhada, yüksek doz, farkl ilaç formlar, farkl uygulama yollar, farkl indikasyonlar araflt r lmaya devam edilir. LAÇLARIN S MLEND R LMELER Kod Numaras veya Kod Ad : laç molekülü ilk sentezlendi i zaman, araflt rmac lar n bu maddeye kendilerinin verdikleri bir koddur. Bu kod, araflt rmac lar n adlar n n ilk harfleri ya da kimyasal bilefli in ad n ça r flt ran bir k saltma olabilir. Bu ilaca uygun bir isim bulunana kadar kullan l r. Yeni sentezlenmifl ve paketlenmifl bir maddeye verilen AR-805 gibi bir kod. Kimyasal sim : Bilefli in tam yap s n aç klayan ad d r. IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry, Uluslararas Temel ve Uygulamal Kimya Birli i) taraf ndan konulan kurallarla yap l r. Bu isimlendirme çok uzun ve karmafl k olabilir. Hekim ve eczac lar taraf ndan pek tercih edilmez. Resmi sim : Uluslararas iletiflimde standardizasyonu sa lamak üzere her ülkede ulusal resmi kurumlarca, dünya genelindeyse WHO (World Health Organization : Dünya Sa l k Teflkilat ) taraf ndan verilen isimlerdir. Bunlara Jenerik isim de denir. Farmakope ismi olarak da bilinirler. Parasetamol, fenobarbital, naproksen

1. Ünite - lac n Keflfi ve Tarihçesi 7 sodyum gibi (ilk harfleri küçük yaz l r). laç etken maddeleri, hekim ve eczac lar veya ilaç firmalar çal flanlar taraf ndan resmi isimleri ile an l rlar. Ticari isim : laç etken maddesini farmasötik flekle sokan firma taraf ndan verilen isimdir: Parol, Luminal ve Apranax gibi ( lk harfleri büyük yaz l r). Ayn etken maddeyi kullanan farkl ilaç firmalar, farkl ticari isimler kullanabilir. simlendirmelerle ilgili üç örnek Tablo 1.2 de verilmifltir. Formül Kimyasal isim Resmi isim (Jenerik isim) Ticari isim Tablo 1.2 laçlar n isimlendirilmesi. 4-Hidroksiasetanilit Parasetamol Parol 5-Etil-5-fenilhekzahidropirimidin-2,4,6-trion Fenobarbital Luminal Sodyum 2-(6-metoksinaftil)-propanoat Naproksen sodyum Apranax LAÇLARIN SINIFLANDIRILMALARI Kimyasal yap ya göre : Eskiden kullan lan bir s n flama yöntemidir. lac n kimyasal grubuna göre yap l r. Benzodiazepinler, nitrofuranlar, sülfonamitler, barbitüratlar gibi. Farmakolojik etkisine göre : lac n etki flekline göre yap lan s n flamad r. Antispazmodikler, antihistaminikler, sitostatikler, analjezikler sedatif-hipnotikler gibi. Terapötik kullan ma göre : Farmakolojik s n flamaya benzer. Antiinfektif ilaçlar, tüberküloz ilaçlar, üriner sistem kemoterapötikler, antibiyotikler gibi. Klinik kullan mda, bu s n fland rma kullan ld için hekimler taraf ndan daha çok tercih edilir.

8 Pratik laç Bilgisi, laç fiekilleri fiekil 1.2 Kokainden hareketle prokain ve lidokainin gelifltirilmesi Etki mekanizmas na göre : Etki mekanizmas tam olarak ayd nlat lm fl olan ilaçlar için geçerlidir. Enzim inhibitörleri veya enzim aktivatörleri gibi. YEN LAÇ GEL fit R LMES VE LAÇ TASARIMI Do al kaynaklardan veya tesadüfen bulunmufl olan ve etkisi bilinen ilaç maddelerinden hareketle, daha az yan etkili ve daha sade yap l yeni ilaçlar n gelifltirilmesine ait say s z örnek bulunmaktad r. Bu çal flmalarda ya karmafl k olan yap lar sadelefltirilir ya da modern biyoizosterizm kurallar uygulanarak molekülerin yap s nda de ifliklikler yap larak yeni ilaç moleküllerine ulafl labilir. Bu yol, ilaç araflt rmalar nda önemli bir yer tutmaktad r. Yap sadelefltirilmesine ait birkaç örnek afla - da verilmifltir. Do al bir bileflik olan kokain, öförizan ve lokal anastezik etkisiyle uzun y llard r bilinen bir ilaçt r, bu etkisi nedeniyle ba ml l k yapan bir maddedir. Bu durum, lokal anastezik etkisi için kullan m n k s tlam flt r. Kokainin yap s nda, bir aromatik yap, ester grubu ve bu gruba belli uzakl kta bir bazik amino grubunun yer ald görülmektedir. Bu yap tafllar n n kokainin yap s ndaki s rayla yerlefltirilmesiyle kokainden daha basit bir madde olan prokain elde edilmifltir. Prokainin yap s biraz daha modifiye edilerek, ester grubunun yerine biyoizosterik bir yap olarak amit grubunun getirildi i zaman lidokaine ulafl lm flt r (bkz. fiekil 1.2). Prokain ve lidokainde öforizan etkenin tamamen kayboldu u ve sadece lokal anastezik etkenin ortaya ç kt saptanm flt r. Kokain Prokain Lidokain Yine do al bir bileflik olan kinin, antimalaryal etkisi yan nda, iflitme ve görme organlar üzerine baflta olmak üzere önemli yan etkileri olan bir alkaloittir. Yan etkilerin azalt lmas için yap n n basitlefltirilmesi sonucu, meflokine ve bundan daha basit yap daki klorokine ulafl lm flt r (bkz. fiekil 1.3).

1. Ünite - lac n Keflfi ve Tarihçesi 9 Kininin Öyküsü Amerika k tas n n keflfinden sonra, spanyol gemicilerin Güney Amerika ya seyahatleri s ras nda, ekipte bulunan bir rahip olan Francisca Henriquez de Ribera, Cinchona a açlar n n devrildi i su birikintilerinde di er su birikintilerinden farkl olarak sivrisineklerin üremedi ini gözlemlemifltir. Ayr ca, burada yaflayan yerlilerin Cinchona kabuklar n s tma tedavisinde ve atefl düflürmede kulland klar n görmüfltür. Dönüflte bitki kabuklar n Avrupa ya getirmifl ve ngiltere Kraliçesi ne sunmufltur. 1677 y l nda Farmakope kay tlar na giren bu bitkinin etken maddesi olan kinin, iki yüzy l sonra saf olarak izole edilip kullan lmaya bafllanm fl, kimyasal yap s ise çok daha sonra ayd nlat labilmifltir. fiekil 1.3 Kininden hareketle meflokin ve klorokinin gelifltirilmesi. Kinin HO H N H N CF 3 CF 3 Meflokin Klorokin Daha çarp c bir örnek, flekil 1.4 de gösterilen tübokürarin ile ilgilidir. Tübokürarin, nöromüsküler bloke edici bir maddedir. Afrika da yerli halk aras nda ok zehiri olarak kullan lan bitki ekstrelerinin ana maddesini oluflturmaktad r. Yap s oldukça karmafl kt r ve sentezi de rasyonel de ildir. Ancak sentetik olarak elde edilen dekametonyum ve süksinilkolin, ilaç olarak kullan lan iki önemli ilaç maddesini oluflturmaktad r. Tübokürarindeki birbirine belli mesafede yerleflmifl olan iki katerner amonyum grubu fizyolojik etkiyi ortaya ç karan gruplard r. Dekametonyum ve süksinilkolin çok basit yap s yla, söz konusu yap sal özellikleri sa lam flt r.

10 Pratik laç Bilgisi, laç fiekilleri fiekil 1.4 Tubakürarinden hareketle Dekametonyum ve süksinilkolinin gelifltirilmesi. Tübokürarin Dekametonyum Süksinilkolin Bu konuda son bir örnek olarak morfin verilebilir. Afyondan elde edilen morfin, narkotik analjezik etkisiyle tan nan çok önemli bir alkaloittir. Ancak ba ml l k yapmas, bu ilac n kullan m n s n rland rm flt r. Günümüzde baz kanser hastalar nda dayan lmaz a r lar n giderilmesi için tercih edilen bir analjeziktir. fiekil 1.5 de gösterilen morfinin yap s n oluflturan aromatik yap, bir katerner karbon atomu, bu karbona ba l iki karbon uzakl ktaki bir amin grubunun, uygun bir flekilde yerlefltirilmesiyle elde edilmifl olan meperidin ve metadon ba ml l k yapmayan analjezik ilaçlard r.

1. Ünite - lac n Keflfi ve Tarihçesi 11 fiekil 1.5 Morfinden hareketle meperidin ve metadonun gelifltirilmesi. Morfin H 3 C N CH 3 CH 3 H 3 C O Meperidin Metadon Tesadüfen bulunmufl önemli fizyolojik ve farmakolojik etkileri bulunan bilefliklerin yap lar n n kimyasal sentez ile çeflitlendirilmesi genellikle mümkündür. lk trankilizan etkili benzodiazepin türevi klordiazepoksittir. Bulunuflu tamamen tesadüfidir. Ancak o güne kadar trankilizan olarak kullan lm fl olan meprobamattan yaklafl k 300 kere daha etkili bir ilaçt r. Klordiazepoksit, kendisinden sonra sentezlenen di er pek çok benzodiazepin türevinden daha basit bir yap ya sahip de ildir. Diazepam ve lorazepam gibi benzodiazepin türevi bileflikler hem daha basit bir yap ya sahiptir hem de sentezleri daha kolayd r (bkz. fiekil 1.6). fiekil 1.6 Benzodiazepin türevleri. Klordiazepoksit Diazepam Lorazepam

12 Pratik laç Bilgisi, laç fiekilleri Benzodiazepinin Öyküsü Sternbach, 1955 y l nda yapt sentez çal flmalar nda, klorometilkinazolin-n-oksit (A) türevlerinden hareketle benzheptoksadiazin türevlerini (B) elde etmek üzere reaksiyonlar yapm flt r. A bilefliklerinin dialkilaminlerle reaksiyonu sonucu beklenen ürün yerine dialkilaminokinazolin-n-oksit (C, R 1 = R 2 = CH 3 ) türevlerine ulafl lm flt r. Elde edilen bilefliklerin önemli bir farmakolojik aktivite göstermemesi üzerine bu grup bilefliklerle yap lan çal flmalar sonland r lm flt r. ki y l sonra, laboratuvarda yap lan genel bir temizlik s ras nda, A bilefli inin sekonder aminler yerine bir primer amin olan metilaminle verdi i ürün olan ve metilaminometilkinazolin-n-oksit (C, R 1 = H, R 2 = CH 3 ) oldu u düflünülen maddenin bulundu u bir flifle de farmakoloji laboratuvar na gönderilmifltir. Farmakolojik testler sonucu, bu bilefli in, o güne kadar trankilizan olarak kullan lmakta olan meprobamattan kat kat daha etkili oldu u görülmüfltür. Bunun üzerine, ayr nt l kimyasal analizler sonucu bilefli in fliflenin üzerine yaz ld gibi (C, R 1 = H, R 2 = CH 3 ) bilefli i olmay p klordiazepoksit (D) oldu u saptanm flt r. A bilefli inin metilaminle reaksiyonu sonunda basit bir sübstitüsyon reaksiyonu vermeyip bir çevrilme reaksiyonuna u rayarak E bilefli ine dönüfltü ü anlafl lm flt r. A B Tesadüfen bulunmufl olan ilaçlara örnek olarak, önemli antibiyotik ilaç gruplar ndan β laktam antibiyotikler, penisilin ve sefalosporin türevlerinin bakteriyel rezistans ndan dolay zamanla etkisizlefltikleri bilinmektedir. Bu nedenle zamanla yeni türevlerin haz rlanmas ve bunun yan nda asit hidrolize veya penisilinaza dayan kl türevler elde edilmesi gerekmektedir. Do al olarak elde edilen penisilin türevleri penisilinaza dayan ks zd r, penisilin V d fl ndakilerin tamam da aside dayan ks zd rlar. Buna karfl n 6-aminopenisilanik asitten hareketle sentezlenmifl penisi-

1. Ünite - lac n Keflfi ve Tarihçesi 13 lin türevlerinin aside ve/veya penisilinaza dayan kl olmas na dikkat edilmifltir. Örne in, ampisilin aside dayan kl ve oksasilin penisilinaza dayan kl türevlerdir. Ampisilinin yap s ndaki amino grubu, elektron çekici bir grup olarak amit fonksiyonunu asit hidrolize karfl korur. Oksasilinde ise sterik engel sa layan fenilisoksazol kal nt s, β-laktam kal nt s n penisilinaz enzimine karfl korur. fiekil 1.7 Penisilin türevleri. Benzilpenisilin Amoksisilin Oksasilin Baz durumlarda prototip bilefli in yap s basittir. Buradan gelifltirilecek bileflikler daha karmafl k yap larda olabilir. Yap s basitlefltirilemeyen ve oldu u gibi kullan lmas gereken bileflikler de söz konusu olabilir. Kalp glikozitleri, baz makrolit yap daki antibiyotikler; linkomisin, eritromisin, klaritromisin, taksol, vinkristin ve vankomisin, bu grup bilefliklere örnek olarak verilebilir. Günümüzde ilaç gelifltirilmesinde, reseptörden hareketle ilaç olabilecek maddelerin yap s na do ru bir yol izlenmektedir. Yap s ayd nlat lm fl reseptörlerin haritas, bilgisayar teknolojisinin de yard m yla ç kart lmakta, reseptörün etken yörelerinin tam karfl t olan küçük fragmanlar halinde fonksiyonel gruplar yerlefltirilmektedir. Yeri ve cinsi saptanan fonksiyonel gruplar, uygun kimyasal parçac klarla tamamlanarak tahmini kimyasal bilefliklerin formülleri yaz lmaktad r. Bu flekilde formülleri elde edilen bilefliklerin sentezleri rasyonel olanlar sentezlenerek, daha önce bahsedilmifl olan ilaç gelifltirme çal flmalar n n bir benzeri bafllat lm fl olur. Ancak burada, reseptör modelleri esas al nm fl oldu undan ilaç gelifltirme çal fl-

14 Pratik laç Bilgisi, laç fiekilleri fiekil 1.8 malar daha k sa zamanda tamamlanabilmektedir. Bu çal flmalara ait bir örnek fiekil 1.8 de gösterilmifltir. Reseptörden hareketle ilaç gelifltirilmesine örnek. O N O N N HO- O OH O HO O OH A B

1. Ünite - lac n Keflfi ve Tarihçesi 15 Özet A MAÇ 1 A MAÇ 2 A MAÇ 3 laç kavram n tan mlayabilmek. laç, hastal klar n önlenmesi, teflhisi veya tedavisi için kullan lan kimyasal maddelerdir. lac n tarihçesini aç klayabilmek. nsanlar, ilaç kayna olarak ilk kez tabiat kullanm fllard r. Bilim ve teknolojinin geliflmesiyle, do al kaynaklardan ilaç etken maddeleri izole edilmifltir. Etkisi bilinen do al kaynakl bileflikler model al narak, modern ilaçlar n gelifltirilmesi sa lanm flt r. laç etken maddesi kaynaklar n genel olarak aç klayabilmek. laç etken maddesi kayna olarak, do al kaynaklar, sentetik ürünler ve yar sentetik ürünler kullan lm flt r. A MAÇ 5 A MAÇ 6 laçlar n isimlendirme ve s n fland rmalar n karfl laflt rabilmek. laçlar n isimlendirilmeleri, ilk sentezlendikleri anda verilen kod adlar yla bafllar. Daha sonra, elde edilen bilefli in kimyasal ad ve ilaç etken maddesi olarak saptanmas yla resmi isimleriyle an l rlar. Kullan ma sunulma adlar ise ticari isimlerini gösterir. laçlar n s n fland r lmalar, kimyasal yap s na, farmakolojik etkisine, terapötik kullan ma ve etki mekanizmas na göre yap labilir. Yeni ilaç gelifltirmesi ve ilaç tasar m n aç klayabilmek. Yeni ilaç etken maddelerinin gelifltirilmesi, etkisi bilinen maddelerin yap lar n n de ifltirilmesi veya biyolojik yap n n özelliklerine uyum sa layabilecek kimyasal yap n n saptanmas suretiyle sa lanabilir. A MAÇ 4 Kimyasal maddelerden ilaca geçifli tan mlayabilmek. Binlerce bileflikten hareketle yap lan eleme testleri sonucu, ilaç olarak kullan ma sunulabilecek tek bir bilefli e ulafl labilir.

16 Pratik laç Bilgisi, laç fiekilleri Kendimizi S nayal m 1. Afla dakilerden hangisi do al olmayan ilaç kaynaklar ndan biridir? a. Mineraller b. Fermantasyon ürünleri c. Sentetik ürünler d. Hayvansal kaynakl hormonlar e. Alkaloitler 2. laçlar n isimlendirmeleri ile ilgili afla daki ifadelerden hangisi yanl flt r? a. Ticari f rmalar ürettikleri ürüne isim verirler. b. laç etken maddesini ilk sentezleyen kifli ilaca kod numaras verir. c. Dünya Sa l k Teflkilat ilaç etken maddesine isim verir. d. laç etken maddesi IUPAC isimlendirme kurallar na göre isimlendirilir. e. laç kullan m alan na uygun olarak isimlendirilir. 3. Afla dakilerden hangisi, ilaç yap m nda kullan lmak amac yla seçilen bilefliklerin özelliklerinden biri de ildir? a. Kimyasal olarak etken olmamas b. Biyolojik olarak etken olmamas c. Toksik olmas d. stenmeyen yan etkiler göstermesi e. Sentezinin zor olmas 4. Afla dakilerden hangisi ilac n bulunma yöntemlerinden biri de ildir? a. Tesadüfen ilaç bulunmas b. Bir ilac n etken maddesinin yap s n de ifltirme c. Do al kaynaklardan izolasyon d. laca uygun reseptör oluflturma e. Reseptöre uygun yap y bulma 5. laç araflt rma ve gelifltirme çal flmalar nda afla dakilerden hangisi do rudan etkili de ildir? a. Proteinlerin yap lar n n keflfedilmesi b. Ucuz hammadde temini c. Reseptör yap s n n bulunmas d. Kimyasal sentez yollar e. Bilgisayar teknolojisi 6. Afla dakilerden hangisi, ilaçlar n araflt r lma ve gelifltirilmesinde ilaç ruhsatland r ld ktan sonra da devam eden çal flmalardan biridir? a. Faz I b. Faz II c. Faz III d. Faz IV e. Faz V 7. Yukar daki formüllerden hangisi kinin ana yap s n oluflturan kinolin çekirde i içerir? a. Yaln z I b. Yaln z II c. Yaln z III d. Yaln z IV e. I ve III 8. Morfin ile ilgili afla daki ifadelerden hangisi do rudur? a. laç araflt rma-gelifltirme çal flmalar sonunda bulunmufltur. b. laç-reseptör iliflkileri göz önüne al narak gelifltirilmifltir. c. Do al kaynaklardan izole edilmifltir. d. Baflka bir ilac n etken maddesi model al narak bulunmufltur. e. Bir do al bilefli in bozunmas sonucu elde edilmifltir. 9. Devaml yeni penisilin türevlerinin sentezlenmesinin nedeni afla dakilerden hangisidir? I. Aside dayan kl türevlerin elde edilmesi II. Penisilinaza dayan kl türevlerin elde edilmesi III.Bakteriyel rezistanstan dolay zamanla etkisizleflmeleri IV. laçlar n dayan ks z yap lar olmalar nedeniyle zamanla bozunmalar a. Yaln z I b. II ve III c. III ve IV d. I, II ve III e. I, II ve IV 10. Benzodiazepinler, afla daki etkilerden hangisini gösterir? a. Antibiyotik b. Antiinflamatuvar c. Aneljezik d. Trankilizan e. Antipiretik

1. Ünite - lac n Keflfi ve Tarihçesi 17 Kendimizi S nayal m Yan t Anahtar 1. c Yan t n z yanl fl ise laç Etken Maddesi Kaynaklar bölümünü tekrar gözden geçiriniz. 2. e Yan t n z yanl fl ise laçlar n simlendirilmesi bölümünü tekrar gözden geçiriniz. 3. e Yan t n z yanl fl ise Kimyasal Maddelerden laca Geçifl bölümünü tekrar gözden geçiriniz. 4. d Yan t n z yanl fl ise Yeni laç Gelifltirilmesi ve laç Tasar m bölümünü tekrar gözden geçiriniz. 5. b Yan t n z yanl fl ise Yeni laç Gelifltirilmesi ve laç Tasar m bölümünü tekrar gözden geçiriniz. 6. d Yan t n z yanl fl ise Kimyasal Maddelerden laca Geçifl bölümünü tekrar gözden geçiriniz. 7. e Yan t n z yanl fl ise Kininin Öyküsü bölümünü tekrar gözden geçiriniz. 8. c Yan t n z yanl fl ise Morfinin Öyküsü bölümünü tekrar gözden geçiriniz. 9. d Yan t n z yanl fl ise Penisilinin Öyküsü bölümünü tekrar gözden geçiriniz. 10. d Yan t n z yanl fl ise Benzodiazepinin Öyküsü bölümünü tekrar gözden geçiriniz. Kaynaklar Akgün, H., ve ark.(2004). Farmasötik Kimya, Hacettepe Üniversitesi Yay nlar, Ankara. Kayaalp, S.O. (2000). Rasyonel Tedavi Yönünden T bbi Farmakoloj, 1. Cilt, Hacettepe-Tafl Yay nlar, Ankara. Ergenç, N., Gürsoy, A., Atefl, Ö. (1997). Farmasötik Kimya Ders Kitab, Cilt 1,.Ü. Bas mevi, stanbul. Roth, H.J., Kleeman, A., Beisswenger, T. (1988). Pharmaceutical Chemistry, Volume1: Drug Synthesis, John Wilwy and Sons, New York. Lemke, T.L., Williams, D.A., Roche, V.F., Zito, S.W., (2008). Foye s Principles of Medicinal Chemistry, 6th Ed., Williams and Wilkins, New York. Patrick, G.L. (2009). An Introduction to Medicinal Chemistry, 4th Ed., Oxford University Press, New York.

2PRAT K LAÇ B LG S, LAÇ fiek LLER Amaçlar m z Bu üniteyi tamamlad ktan sonra, laçla ilgili temel kavramlar özetleyebilecek, laç uygulama yollar n ay rt edebilecek, lac n vücuda al nd ktan sonra geçirdi i aflamalar s ralayabilecek, laçlar n etki mekanizmalar n yorumlayabilecek, laç etkisini de ifltiren etkenleri tart flabileceksiniz. Anahtar Kavramlar laç laç Uygulama Yollar Farmakokinetik Farmakodinami Etki çerik Haritas Pratik laç Bilgisi, laç fiekilleri Genel laç Bilgisi G R fi LACIN TANIMI LAÇ KAYNAKLARI LAÇLARIN KULLANIM AMAÇLARI LAÇ ETK S N N ÖZELL KLER LAÇLARIN SINIFLANDIRILMASI LACIN VÜCUTTAK SERÜVEN LAÇ UYGULAMA YOLLARI FARMAKOK NET K FARMAKOD NAM

Genel laç Bilgisi G R fi Bu ünitede öncelikle ilac n ne oldu u, ilaçlar n hangi kaynaklardan elde edildikleri, hangi amaçlar ile kullan ld klar ve ilaç etkisinin özellikleri gibi temel kavramlar tan mlayaca z. Bu kavramlardan söz ettikten sonra ilac n vücuda girifli ile bafllayan ve vücuttan uzaklaflt r lmas na kadar süren serüveni iflleyece iz. Bu serüven s ras nda ilaçlar n vücudumuza ne yapt n n yan s ra vücudumuzun ilaçlara ne yapt n da inceleyece iz. LACIN TANIMI Dünya Sa l k Örgütü nün (WHO) tan m na göre ilaç, fizyolojik sistemleri veya patolojik durumlar, alan n yarar na de ifltirmek veya incelemek amac yla kullan lan ya da kullan lmas öngörülen bir madde veya üründür. LAÇ KAYNAKLARI Baz ilaçlar do al kaynaklardan elde edilirler. Örne in, morfin Papaver somniferum bitkisinin olgunlaflmam fl kapsüllerinden, kolflisin Colchicum autumnale bitkisinin tohumlar ndan, rezerpin ise Rauwolfia serpentina adl çal n n köklerinden elde edilen ilaçlard r. Bitkilerin d fl ndaki do al ilaç kaynaklar insanlar ve hayvanlar (baz hormonlar vb.); mikroorganizmalar (antibiyotikler vb.) ve inorganik maddelerdir (magnezyum tuzlar, sodyum klorür vb.). Günümüzde kullan lan ilaçlar n pek ço u kimyasal sentez yolu ile elde edilirler. Ayr ca insan interferonlar, büyüme hormonu, özgül immünoglobulinler gibi biyoteknoloji ürünü rekombinant ilaçlar da bulunmaktad r. Pratik laç Bilgisi kitab n n 1. Ünitesinde lac n keflfi ve tarihsel serüveni, ayr ca 3. Ünitesinde laç etken maddeleri hakk nda daha genifl bilgi bulabilirsiniz. K T A P LAÇLARIN KULLANIM AMAÇLARI laçlar hastal klar teflhis etmek (tan ), önlemek (profilaksi) ya da tedavi etmek (terapi) amaçlar ile kullan l rlar (Bkz. fiekil 2.1).

20 Pratik laç Bilgisi, laç fiekilleri fiekil 2.1 laçlar hangi amaçlarla kullan l rlar? önleme (profilaksi) teflhis (tan ) laç tedavi (terapi) Hastal k nedeninin tamamen ortadan kald r ld ve tam bir iyileflmenin sa land tedaviye radikal tedavi ad verilir. Çeflitli enfeksiyon hastal klar nda uygun kemoterapötik ilaç kullan m ile hastan n eski sa l na tekrar kavufltu u tedaviler radikal tedaviye örnek olarak verilebilir. Di er yandan, tüm hastal klar için radikal tedavi mümkün de ildir. laçlar bazen yaln zca hastal n semptomlar n azaltarak, hastan n hastal daha hafif geçirmesini sa lamak amac ile kullan l rlar. Örne in, nezle olan bir hastaya verilen dekonjestan ilaç, nezleye neden olan etkeni ortadan kald rmaz ama burun mukozas ndaki damarlarda kan miktar n n artmas sonucu oluflan fliflkinli i ve t kan kl azaltarak hastay rahatlat r. laçlar bazen hastal n ilerlemesini yavafllatmak için de kullan labilirler. Örne in, radikal tedavinin mümkün olmad kanser hastalar nda, hastal n ilerlemesini yavafllatmak ve hastan n yaflam süresini art rmak amac ile ilaç kullan labilir. Bu tedavilere ise palyatif ya da semptomatik tedavi ad verilir. laçlar kontrasepsiyon (gebeli i önlemek) gibi amaçlar ile de kullan labilirler. Seçicilik, geçici etki ve doza ba ml l k ilaç etkisinin üç temel özelli idir. LAÇ ETK S N N ÖZELL KLER laç etkisinin üç temel özelli i seçicilik, geçici etki ve doza ba ml l kt r. Seçicilik, ilaçlar n vücutta yaln zca hedeflenen etki yörelerini seçici biçimde etkilemeleri anlam na gelir. Ancak, ilaçlar n önemli bir k sm hedeflenenden baflka etki yörelerini de etkiler ve istenmeyen etkilere neden olurlar. laç etkisinin di er bir özelli i de geçici olmas d r. laç etkisinin geçici olmas, ilac n uygulamas kesildi inde etkisinin k sa bir süre sonra ortadan kalkmas demektir. Doza ba ml l k ise, etkinin uygulanan ilaç miktar na ba ml olmas anlam na gelmektedir. Hastaya bir kerede verilen ilaç miktar na doz denir. LAÇLARIN SINIFLANDIRILMASI laçlar kimyasal yap lar ndaki benzerli e, etki yörelerine ya da kullan m amaçlar - na göre s n fland rabiliriz. Örne in, yap lar nda benzodiazepin halka sistemi tafl - yan ilaçlar, ortak kimyasal yap lar ile iliflkili olarak benzodiazepinler ad alt nda s n fland r r z. Etkilerini endokrin sisteme ait çeflitli yap lar etkileyerek gösteren ilaçlara endokrin sistem ilaçlar diyerek onlar etki yerlerine göre s n fland rabiliriz. Yükselmifl olan vücut s cakl n düflürmek için kullan lan ilaçlara antipiretik ilaçlar dersek s n fland rmay kullan m amaçlar na göre yapm fl oluruz. Organizman n ilaca ne yapt farmakokineti in, ilac n organizmaya ne yapt ise farmakodinaminin konusudur. LACIN VÜCUTTAK SERÜVEN laçlar vücuda çeflitli uygulama yollar ile al n rlar. Al nan ilac n, kan dolafl m na geçmesi (absorbsiyon), etki yerlerine ulaflmas (da l m), kimyasal de iflikliklere u ramas (biyotransformasyon) ve vücuttan at lmas (at l m, itrah) gibi olaylar o ilac n farmakokinetik özelliklerini; organizmada neden oldu u etkiler ise farmakodinamik özelliklerini belirler.