ULTROX 40 mg FİLM TABLET

FORMÜL: ULTROX 40 mg FİLM TABLET Bir Ultrox 40 mg Film Tablet; 40 mg Rosuvastatin e eşdeğer Rosuvastatin kalsiyum ve boyar madde olarak titanyum dioksit içerir. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER: Farmakodinamik özellikleri: Etki mekanizması Rosuvastatin, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A'nın kolesterol prekürsörü olan mevalonat'a dönüşmesini sağlayan hız-kısıtlayıcı enzim olan HMG-CoA redüktaz'ın, selektif ve kompetetif bir inhibitörüdür. Rosuvastatin'in temel olarak etki gösterdiği yer, kolesterolün düşürülmesinde hedef organ olan karaciğerdir. Rosuvastatin, LDL'nin karaciğere girişi ve katabolizmasını artırmak suretiyle hücre yüzeyindeki hepatik LDL reseptörlerinin sayısını artırır ve VLDL'nin hepatik sentezini inhibe ederek VLDL ve LDL partiküllerinin sayısını azaltır. Farmakodinamik etkiler Rosuvastatin, yükselmiş LDL-kolesterol, total kolesterol ve trigliseritleri düşürür, HDLkolesterolü yükseltir. Rosuvastatin ayrıca, ApoB, nonhdl-c, VLDL-C, VLDL-TG'leri düşürür, ApoA-I'i yükseltir. Rosuvastatin, LDL-C/HDL-C, total kolesterol/hdl-c, nonhdl- C/HDL-C, ve ApoB/ApoA-I oranlarını da düşürür. Tablo 1: Primer hiperkolesterolemili (tip IIa ve IIb) hastalarda doz yanıtı Doz N LDL-C Total-C HDL-C TG nonhdl-c ApoB ApoA-I Plasebo 13-7 -5 3-3 -7-3 0 5 17-45 -33 13-35 -44-38 4 10 17-52 -36 14-10 -48-42 4 20 17-55 -40 8-23 -51-46 5 40 18-63 -46 10-28 -60-54 0 Rosuvastatin ile tedaviye başlandıktan sonra bir hafta içinde terapötik yanıt alınmaya başlanır, genellikle 2 hafta içinde maksimum terapötik yanıtın %90'ına ulaşılır. Tam etki genellikle 4 haftada görülür ve devam eder. Klinik etkinlik Rosuvastatin, ırk, cinsiyet veya yaşlarına bakılmaksızın hipertrigliseridemili veya hipertrigliseridemisi olmayan hiperkolesterolemili yetişkin hasta gruplarında ve diyabet hastaları veya ailesel hiperkolesterolemili hastalar gibi özel hasta gruplarında etkilidir. Sayfa 1

Faz III veri havuzunda, tip IIa ve IIb hiperkolesterolemili (ortalama taban seviyesi 4.8 mmol/l civarında) hastaların çoğunluğunda, rosuvastatinin, Avrupa ateroskleroz birliği (EAS, 1998) kılavuz hedeflerine göre etkili olduğu; 10 mg ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %80 inin, LDL-C seviyelerinde EAS hedeflerine ulaştığı gösterilmiştir (<3 mmol/l). Geniş bir klinik araştırmada, heterozigot ailesel hiperkolesterolemili 435 hastaya, 20 mg dan 80 mg a hızlı doz titrasyon dizaynda rosuvastatin uygulanmıştır. Tüm dozlar, lipid parametreleri ve tedavi hedeflerinde yararlı etkiler göstermiştir. Günlük 40 mg a doz titrasyonunu takiben (12 haftalık tedavi), LDL-C seviyeleri %53 oranında azalmıştır. Hastaların %33 ü LDL-C seviyelerinde EAS kılavuz hedeflerine ulaşmıştır (<3 mmol/l). 20mg dan 40 mg a hızlı bir doz titrasyon dönemi içeren, açık etiketli çalışmada, homozigot ailesel hiperkolesterolemili 42 hastanın rosuvastatine yanıtı değerlendirilmiştir. Tüm popülasyonda ortalama LDL-C seviyelerindeki azalma %22 olmuştur. Sınırlı sayıda hasta üzerinde yapılan klinik araştırmalarda, rosuvastatinin fenofibrat ile birlikte kullanıldığında trigliseritlerin düşürülmesinde, niasin ile birlikte kullanıldığında ise HDL-C seviyelerinin yükseltilmesinde aditif etkisinin olduğu gösterilmiştir. Rosuvastatinin koroner kalp hastalığı gibi lipid anormalliklerine ilişkin komplikasyonları önlediği, henüz rosuvastatin ile yapılan mortalite ve morbidite çalışmaları tamamlanmadığından kanıtlanmamıştır. Çok merkezli, çift kör plasebo kontrollü klinik araştırmada (METEOR), ortalama 4 mmol/l LDL-C değeri ile koroner kalp hastalığı (10 yıl süresince Framingham riski <%10) için riski düşük olan fakat subklinik aterosklerozlu (Karotid intima medya inceliği ile belirlenen), 45-70 arası yaşlardaki 984 hasta; 2 yıl süresince, günde tek 40 mg rosuvastatin ya da plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Rosuvastatin plasebo ile karşılaştırıldığında, 12 karotid arter alanı için maksimum CIMT ilerleme oranını, -0.0145 mm/yıl (%95 güvenlik aralığı -0.0196, -0.0093; p<0.0001) oranında anlamlı azaltmıştır. Taban seviyesinde değişim, rosuvastatin için -0.0014 mm/yıllık (-0.12%/yıl (anlamlı değil) bir ilerleme iken plasebo için +0.0131mm/yıl dır. CIMT de azalma ve kardiyovaküler olay riskinde azalma arasında direkt bir bağlantı henüz gösterilememiştir. METEOR çalışmasındaki popülasyon, koroner kalp hastalığı için düşük riske sahip olduğundan rosuvastatin 40 mg hedef tedavi kitlesini yansıtmamaktadır. Rosuvastatinin 40 mg lık dozu, sadece yüksek kardiyovasküler riski olan şiddetli hiperkolesterolemili hastalarda reçetelenmelidir. Farmakokinetik özellikleri: Emilim: Oral uygulamadan yaklaşık 5 saat sonra doruk plazma konsantrasyonuna ulaşılır. Mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %20'dir. Dağılım: Rosuvastatin, kolesterol sentezi ve LDL-C klerensinin temel olarak yer aldığı karaciğere büyük oranda geçer. Rosuvastatin'in dağılım hacmi yaklaşık 134 L'dir. Rosuvastatin, temel olarak albümin olmak üzere plazma proteinlerine %90 oranında bağlanır. Sayfa 2

Metabolizma: Rosuvastatin'in metabolizması sınırlıdır (yaklaşık %10). Belirlenen temel metabolitler, N- desmetil ve lakton metabolitleridir. İnsan hepatositleri kullanılarak yapılan in vitro metabolizma çalışmaları, rosuvastatinin sitokrom P450 metabolizmasında zayıf bir substrat olduğunu göstermiştir. İlgili asıl izoenzim CYP2C9 olmakla birlikte, daha az da olsa 2C19, 3A4 ve 2D6 de ilişkili izoenzimlerdendir. N-desmetil metaboliti, rosuvastatin'den %50 oranında daha az aktif iken lakton formu klinik olarak inaktiftir. HMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitenin %90'ından fazlası rosuvastatin tarafından gerçekleştirilir. Atılım: Rosuvastatin'in yaklaşık %90'ı değişmemiş ilaç olarak feçes ile (absorbe edilmiş ve edilmemiş maddeden oluşur), geri kalanı idrar ile atılır. Yaklaşık %5'i idrarla değişmemiş olarak atılır. Plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 19 saattir. Eliminasyon yarı ömrü, yüksek dozlar ile artmaz. Plazma klerens geometrik ortalaması yaklaşık olarak 50 litre/saattir (%21.7 varyasyon etkinliği). Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatinin hepatik geri alımında OATP-C membran taşıyıcısı bulunur. Bu taşınma, rosuvastatin hepatik eliminasyonunda önemlidir. Doğrusallık: Rosuvastatin'in sistemik yararlanımı doz ile orantılı olarak artar. Günlük multipl dozlardan sonra farmakokinetik parametrelerde değişiklik yoktur. Özel popülasyonlar Yaş ve cinsiyet Yaş ve cinsiyetin rosuvastatin'in farmakokinetiği üzerine klinik açıdan bir etkisi yoktur. Irk Farmakokinetik çalışmalar, Asyalı gönüllülerin ortalama EAA ve C maks değerlerinin, Kafkaslarla kıyaslandığında yaklaşık 2 kat yükseldiğini, Asya-Hint kökenli gönüllülerin ise yaklaşık 1.3 kat yükseldiğini göstermiştir. Popülasyon farmakokinetik analizinde, Kafkaslar ve siyah gruplar arasında klinik açıdan anlamlı farmakokinetik değişiklik ortaya çıkmamıştır. Böbrek yetmezliği Çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, hafif ve orta derecede böbrek yetmezliğinin, rosuvastatin ya da N-desmetil metabolitinin plazma konsantrasyonları üzerine etkisi olmadığı görülmüştür. Ancak, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (CrCl <30 ml/dak) rosuvastatin plazma konsantrasyonu sağlıklı gönüllülere göre 3 kat, N-desmetil metabolitinin plazma konsantrasyonu ise 9 kat artmıştır. Hemodiyalize giren hastalarda rosuvastatin'in sabit durum plazma konsantrasyonu, sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık %50 daha fazladır. Karaciğer yetmezliği Çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, Child-Pugh puanı 7 ve altında olan hastalarda rosuvastatin'in sistemik yararlanımının arttığına ilişkin bir kanıt yoktur. Ancak Child-Pugh puanı 8 ve 9 olan 2 hastada, rosuvastatin'in sistemik Sayfa 3

yararlanımının Child-Pugh puanları daha düşük olan hastalara göre en az 2 kat arttığı gözlenmiştir. Child-Pugh puanları 9 ve daha fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur. ENDİKASYONLAR: Diyet ve diğer farmakolojik olmayan tedaviler (örn. egzersiz, kilo verme) ile yeterli yanıt alınamayan durumlarda ailesel heterozigot hiperkolesterolemisi olmayan primer hiperkolesterolemili ve kombine dislipidemili (tip IIb) hastalarda diyete yardımcı olmak üzere kullanılır. Homozigot ailesel hiperkolesterolemide diyet ve diğer lipid düşürücü tedavilerle ( örn. LDL aferezi) kombine edilerek ya da bu tür tedavilerin uygun olmadığı durumlarda kullanılır. KONTRENDİKASYONLAR: Ultrox, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir: Rosuvastatin ya da ilacın içerdiği herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olanlarda Serum transaminaz düzeylerinde açıklanamayan inatçı yükselmeler ve herhangi bir serum transaminaz düzeyinde normal düzeyin üst limitinin 3 katı oranında (3xULN) yükselme görülen aktif karaciğer hastalığı olanlarda Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) Miyopatisi olan hastalarda Birlikte siklosporin kullanan hastalarda Gebelik ve laktasyon döneminde ve doğurganlık çağında olup uygun doğum kontrol yöntemi uygulamayan kadınlarda. 40 mg doz, miyopati/rabdomiyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda kontrendikedir. Bu faktörler: Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <60 ml/dak) Hipotiroidizm Kişisel ya da ailesel herediter kas bozukluğu hikayesi Diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ya da fibrat (gemfibrozil ve fenofibrat gibi) kullanımına bağlı kas toksisitesi hikayesi Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı Plazma düzeylerinin artmasına neden olabilecek durumlar Asya kökenli hastalar Birlikte fibrat (gemfibrozil ve fenofibrat gibi) kullanımı UYARILAR / ÖNLEMLER: Renal etkiler Ultrox'un yüksek dozları ile, özellikle 40 mg ile tedavi edilen hastalarda, daldırma testi (dipstick testing) ile tesbit edilen, genellikle tübüler kaynaklı ve birçok vakada geçici ve aralıklarla görülen proteinüri gözlenmiştir. Bu durum akut ya da ilerleyen renal hastalığın belirtisi değildir. Pazarlama sonrası kullanımda, ciddi böbrek etkilerinin görülme oranı, 40 mg dozda daha fazladır. Ultrox'un 40 mg dozu ile tedavi edilen hastaların rutin takibi sırasında böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi gerekir. Sayfa 4

İskelet kası üzerine etkileri Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg'ın üzerindeki dozlarda miyalji, miyopati ve nadiren rabdomiyoliz gibi iskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir. Ezetimib in HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanımında, çok seyrek rabdomiyoliz vakaları izlenmiştir. Farmakodinamik etkileşim göz ardı edilemez ve birlikte kullanımda dikkatli olunmalıdır. Diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, pazarlama sonrası kullanımda raporlanan rabdomiyoliz oranı, 40 mg dozda daha fazladır. Kreatinin Kinaz Ölçümü Kreatinin kinaz (CK), sonucun yanlış yorumlanmasına neden olabilecek ağır egzersizden sonra ya da kreatinin kinaz artışına neden olabilecek bir durumun varlığında ölçülmemelidir. Kreatinin kinaz'ın başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (>5xULN) bunu doğrulamak için 5-7 gün içinde tekrar test yapılmalıdır. Tekrarlanan test, başlangıç değerlerinin CK>5xULN olduğunu doğrular ise tedaviye başlanmamalıdır. Tedaviden önce Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin, miyopati/rabdomiyoliz'e karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Bu faktörler: Böbrek yetmezliği Hipotiroidizm Kişisel ya da ailesel herediter kas bozukluğu hikayesi Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ya da fibrat kullanımına bağlı kas toksisitesi hikayesi Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı Yaşın 70'in üzerinde olması Plazma düzeylerinin artmasına neden olabilecek durumlar Birlikte fibrat kullanımı (gemfibrozil ve fenofibrat gibi) Böyle hastalarda, rosuvastatin tedavisinin riski, sağlanacak faydaya göre değerlendirilmeli ve hasta klinik olarak izlenmelidir. Kreatinin kinaz düzeylerinin başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (CK>5xULN) tedaviye başlanmamalıdır. Tedavi sırasında Hastalar, tuhaf kas ağrıları veya zayıflığı, özellikle ateş veya halsizlik ile birlikte görüldüğünde derhal hekime bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Bu hastaların CK düzeyleri ölçülmelidir. CK düzeyleri önemli ölçüde yükselirse (>5xULN) veya musküler semptomlar ağır ise ve günlük hayatta rahatsızlığa neden oluyor ise (CK 5xULN olsa bile) tedavi kesilmelidir. Semptomlar kaybolur ve CK düzeyleri normal düzeye ulaşır ise, hasta yakın olarak izlenmek ve etkili en düşük dozun kullanılması koşulu ile rosuvastatin tedavisinin yeniden başlatılması ya da başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörü kullanılması düşünülebilir. Semptomsuz hastalarda CK düzeylerinin rutin olarak izlenmesi gerekli değildir. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerini, gemfibrozil gibi fibrik asit türevleri, siklosporin, nikotinik asit, azol grubu antifungaller, proteaz inhibitörleri ve makrolid antibiyotiklerle Sayfa 5

birlikte kullanan hastalarda miyozit ve miyopati insidansının arttığı gözlenmiştir. Gemfibrozil, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında miyopati riskini artırır. Bu nedenle rosuvastatin ve gemfibrozil'in birlikte kullanılması önerilmez. Rosuvastatin'in fibratlar ve niasin ile birlikte kullanılarak lipid düzeylerinde daha fazla artış sağlamanın yararları, bu kombinasyonların olası risklerine karşı dikkatlice değerlendirilmelidir. Rosuvastatin'in 40 mg dozunun fibratlarla birlikte kullanılması kontrendikedir. Rosuvastatin, miyopati ya da rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği gelişme eğilimini düşündürecek ciddi akut durumdaki (örneğin sepsis, hipotansiyon, majör cerrahi girişim, travma, ağır metabolik, endokrin ve elektrolit bozuklukları veya kontrol edilemeyen konvülzyonları olan hastalar) hiçbir hastada kullanılmamalıdır. Karaciğer üzerine etkileri Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, Rosuvastatin, fazla miktarda alkol kullanan ve/veya karaciğer hastalığı hikayesi olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. Rosuvastatin tedavisine başlanmadan önce ve tedaviye başlandıktan 3 ay sonra karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Serum transaminaz düzeyleri normal düzeyin üst limitinin 3 katından fazla ise rosuvastatin tedavisi kesilmeli veya doz azaltılmalıdır. Pazarlama sonrası kullanımda, raporlanan ciddi böbrek etkileri oranı, 40 mg dozda daha fazladır. Hipotiroidizm veya nefrotik sendromun neden olduğu sekonder hiperkolesterolemili hastalarda, Ultrox tedavisine başlanmadan önce altta yatan hastalık tedavi edilmelidir. Irk Farmakokinetik çalışmalar, Asya kökenli hastalarda beyaz ırktan olanlara göre sistemik yararlanımın arttığını göstermiştir (bkz: KULLANIM ŞEKLİ ve DOZAJ). Proteaz inhibitörleri Proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanım önerilmemektedir. Gebelik ve laktasyonda kullanım Gebelik kategorisi X dir. Ultrox, gebelik ve laktasyon döneminde kontrendikedir. Ultrox kullanan, gebe kalma potansiyeli olan kadınlar, uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Kolesterol ve kolesterol biyosentezine ait diğer maddeler fötüs gelişimi için gerekli olduğundan, HMG-KoA redüktaz enziminin inhibisyonuna bağlı ortaya çıkabilecek riskler, Ultrox tedavisinin gebelik döneminde sağlayacağı yararın önüne geçer. Hayvan deneyleri ile sınırlı reprodüktif toksisite kanıtı elde edilmiştir. Ultrox kullanıldığı sırada gebe kalındığında tedaviye derhal son verilmelidir. Ultrox sıçanlarda süt ile atılır. Ultrox'un anne sütüne geçip geçmediği konusunda bilgi yoktur. Süt veren anneler tarafından kullanılması tavsiye edilmez. Sayfa 6

Araç ve makine kullanımı üzerine etkileri: Rosuvastatin in araç ve makine kullanmaya etkisini belirlemek üzere deneysel çalışma yapılmamıştır. Ancak, rosuvastatin in farmakodinamik etkilerine dayanarak araç ve makine kullanma yeteneğini etkilemesi beklenmez. Araç ve makine kullanırken, tedavi sırasında sersemlik görülebileceği akılda tutulmalıdır. YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER: İstenmeyen etkiler genellikle hafif ve geçicidir. Kontrollü klinik çalışmalarda, rosuvastatin ile tedavi edilen hastaların %4'ten daha az bir kısmı istenmeyen etkiler nedeni ile çalışmadan çıkarılmıştır. İstenmeyen yan etkilerin sınıflandırılmasında aşağıdaki sistem kullanılmıştır: Çok yaygın ( 1/10), yaygın ( 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan ( 1/1.000 ila <1/100), seyrek ( 1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). İmmün sistem Seyrek: Anjiyoödem dahil hipersensitivite reaksiyonları Sinir sistemi Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik Gastrointestinal sistem Yaygın: Kabızlık, bulantı, karın ağrısı Seyrek: Pankreatit Deri ve subkütan doku Seyrek: Pruritus, döküntü, ürtiker Kas-iskelet sistemi, bağ dokusu ve kemik Yaygın: Miyalji Seyrek: Miyopati ve rabdomiyoliz Genel Yaygın: Asteni Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, dozun artırılması ile yan etki sıklığı artar. Renal etkiler: Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, genellikle tübüler kaynaklı ve daldırma testi ile belirlenen proteinüri gözlenmiştir. 10 mg ve 20 mg rosuvastatin ile tedaviden bir süre sonra idrar protein düzeyinde sıfır veya eser miktardan ++ veya daha yüksek seviyelere geçiş < %1, 40 mg ile yaklaşık %3 olmuştur. 20 mg doz ile sıfır veya eser miktardan + düzeye geçişte küçük bir artış gözlenmiştir. Vakaların çoğunda, tedaviye devam edildiğinde, proteinüri kendiliğinden azalır veya kaybolur, akut ya da ilerleyen renal hastalık işareti değildir. Sayfa 7

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, hematüri izlenmiştir. Klinik çalışma verileri, görülme sıklığının düşük olduğunu göstermiştir. İskelet kasına etkileri Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg'ın üzerindeki dozlarda miyalji, miyopati ve nadiren rabdomiyoliz gibi iskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir. Rosuvastatin kullanan hastalarda doza bağlı olarak CK düzeylerinde artış gözlenmiştir; bu durum vakaların çoğunda hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur. Eğer CK düzeyleri yükselirse (> 5x ULN), tedavi kesilmelidir. Karaciğer üzerine etkileri Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin kullanan hastaların az bir kısmında doza bağlı olarak transaminaz düzeylerinde artış gözlenmiştir. Bu durum, vakaların çoğunda, hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur. Pazarlama sonrası deneyimler Yukarıdaki advers etkilere ilaveten rosuvastatin ile edinilen pazarlama sonrası deneyimlerde aşağıdaki advers etkiler görülmüştür: Gastrointestinal bozukluklar Bilinmiyor: diyare Hepatobiliyer bozukluklar Çok seyrek: Sarılık, hepatit Seyrek: Transaminaz seviyelerinde artış Kas-iskelet sistemi bozuklukları Çok seyrek: Artralji Sinir sistemi bozuklukları Çok seyrek: Polinöropati, hafiza kaybı Böbrek bozuklukları Çok seyrek: Hematuri Deri ve subkütan doku Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, pazarlama sonrası kullanımda raporlanan rabdomiyoliz, ciddi renal ve hepatik etki oranı, 40 mg dozda daha fazladır. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. Sayfa 8

İLAÇ ETKİLEŞMELERİ VE DİĞER ETKİLEŞMELER: Siklosporin: Rosuvastatin ve siklosporin birlikte kullanıldığında, rosuvastatin'in EAA (Eğri altındaki alan) değerleri, sağlıklı gönüllülere göre 7 kat daha yüksek bulunmuştur. Rosuvastatin ve siklosporin'in birlikte kullanılması, siklosporin'in plazma konsantrasyonunda bir değişikliğe neden olmamıştır. Vitamin K antagonistleri Diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, vitamin K antagonistleri (örneğin varfarin) kullanan hastalarda rosuvastatin tedavisine başlanırken veya rosuvastatin dozu yükseltilirken INR (Internasyonel Normalize Oran) düzeyi yükselebilir. Tedavinin kesilmesi veya dozun azaltılması INR düzeyini düşürür. Bu durumlarda, INR'nin izlenmesi önerilir. Ezetimib: Rosuvastatin ve ezetimib birlikte kullanımı, her iki ilacın EAA ve C maks değerlerinde bir değişikliğe yol açmamıştır. Yine de rosuvastatin ve ezetimib arasında, istenmeyen etki şeklinde bir farmakodinamik etkileşim olasılığı göz ardı edilemez. Gemfibrozil ve diğer lipid düşürücü ilaçlar Rosuvastatin ve gemfibrozil'in birlikte kullanılması, rosuvastatin'in C maks ve EAA (Eğri altındaki alan) değerlerinin 2 kat artması ile sonuçlanmıştır. Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre, fenofibrat ile farmakokinetik yönden bir etkileşim beklenmez, ancak farmakodinamik etkileşim olabilir. Gemfibrozil, fenofibrat, diğer fibratlar ve niasin'in (nikotinik asit) lipid düşürücü dozları (1 g/gün veya daha yüksek dozlar), HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında miyopati riskini artırırlar, bunun nedeni, muhtemelen bu ilaçların tek başına kullanıldığında da miyopatiye neden olmalarıdır. Ultrox'un 40 mg dozunun bir fibrat ile birlikte kullanılması kontrendikedir. Bu tip hastalarda 5 mg dozla başlanmalıdır. Maksimum doz 10 mg/gün dür. Proteaz inhibitörleri: Tam olarak etki mekanizması bilinmese de, proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanım, rosuvastatin maruz kalımını arttırabilir. Sağlıklı gönüllülerdeki bir farmakokinetik çalışmada, 20 mg rosuvastatin ile iki proteaz inhibitörü kombinasyonunun birlikte kullanımı, rosuvastatin kararlı durum EAA ve C maks değerlerinde yaklaşık olarak sırasıyla 2 ve 5 katı artış ile ilişkili bulunmuştur. Bu nedenle proteaz inhibitörü kullanan HIV hastalarında rosuvastatinin birlikte kullanımı önerilmemektedir. Antasidler Ultrox'un, aluminyum ve magnezyum hidroksit içeren bir antasid süspansiyon ile aynı anda kullanılması, rosuvastatin'in plazma konsantrasyonunu yaklaşık %50 azaltmıştır. Ancak, antasid, Ultrox verilmesinden 2 saat sonra verildiğinde bu etki azalmaktadır. Bu etkileşimin klinik etkisine ilişkin çalışma yoktur. Eritromisin Rosuvastatin ve eritromisin'in birlikte kullanılması, rosuvastatin'in EAA (0-t) değerinde %20, C maks değerinde ise %30 azalmasına neden olmuştur. Bu etkileşim, eritromisin'in barsak motilitesini artırmasına bağlı olabilir. Oral kontraseptifler/hormon Replasman Tedavisi (HRT) Sayfa 9

Rosuvastatin ve oral kontraseptiflerin birlikte kullanılması, etinil östradiol ve norgestrel'in eğri altında kalan alanında, sırasıyla %26 ve %34 oranında yükselmeye neden olmuştur. Oral kontraseptif dozları belirlenirken, bu durum dikkate alınmalıdır. Rosuvastatin ve hormon replasman tedavisinin birlikte uygulandığı hastalara ilişkin farmakokinetik veri yoktur, bu nedenle benzer bir etki dışlanamaz. Ancak bu kombinasyon, klinik çalışmalarda, kadınlarda yaygın olarak kullanılmış ve iyi tolere edilmiştir. Diğer ilaçlar Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre digoksin ile klinik etki ile bağlantılı bir ilaç etkileşimi beklenmez. Sitokrom P450 enzimleri İn vitro ve in vivo çalışmalarının sonuçları, rosuvastatin'in sitokrom P450 izoenzimleri üzerine inhibitör ya da indükleyici bir etkisinin olmadığını göstermektedir. Ek olarak, rosuvastatin bu izoenzimler için zayıf bir substrattır. Rosuvastatin ve flukonazol (CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörü) ya da ketokonazol (CYP2A6 ve CYP3A4 inhibitörü) arasında klinik olarak ilişkili etkileşim görülmemiştir. İtrakonazol (CYP3A4 inhibitörü) ve rosuvastatin birlikte kullanımı, rosuvastatin EAA değerlerlerinde %28 lik artışa neden olmuştur. Bu minör artış klinik olarak anlamlı bulunmamıştır. Bu nedenle sitokrom P-450 aracılı metabolizmadan kaynaklı ilaç etkileşimi beklenmemektedir. Alkolle etkileşim Potansiyel hepatit etkilerinden dolayı aşırı alkol tüketiminden kaçınılmalıdır. KULLANIM ŞEKLİ ve DOZAJ: Ultrox ile tedaviye başlamadan önce hastaya, tedavi süresince de devam etmesi gereken standart kolesterol düşürücü diyet uygulanır. Ultrox dozu, mevcut kılavuzlar esas alınarak, tedavinin amacına ve hastanın yanıtına göre ayarlanmalıdır. Rosuvastatin'in tavsiye edilen başlangıç dozu statine yeni başlayan ya da başka bir HMG KoA redüktaz inhibitöründen Ultrox tedavisine geçilen hastalarda oral olarak, günde tek doz 5 mg ya da 10 mg'dır. Hastanın bireysel kolesterol seviyeleri ve potansiyel istenmeyen etki riski ile birlikte, gelecekteki kardiyovasküler olay riski dikkate alınarak başlangıç dozu ayarlanmalıdır. Gerekirse 4 hafta sonra doz bir sonraki doz seviyesine ayarlanabilir. 20 mg lık dozun üstündeki dozlarda uzman doktor ( kardiyolog veya endokrinolog) kontrolü gereklidir. Daha düşük dozlara kıyasla 40 mg doz ile advers etkilerin bildirilme sıklığında artış nedeniyle, dozun, maksimum doz olan 40 mg'a final titrasyonu, sadece 20 mg doz ile yeterli yanıt alınamayan, kardiyovasküler hastalık riski yüksek olan ağır hiperkolesterolemili hastalarda (özellikle homozigot, heterozigot ailesel hiperkolesterolemili, ailesel kombine hiperkolesterolemili hastalar) düşünülmelidir. Bu hastalar düzenli olarak izlenmelidir. 40 mg lık dozun, uzman gözetiminde kullanılmaya başlanması önerilmektedir. Ultrox, günün herhangi bir saatinde, yemekle birlikte veya ayrı olarak alınabilir. Sayfa 10

Çocuklarda kullanım Ultrox'un çocuklar üzerindeki güvenilirliği ve etkisi belirlenmemiştir. Deneyimler, homozigot ailesel hiperkolesterolemili az sayıda çocuk (8 yaş ve üzeri) üzerinde yapılan çalışmalarla sınırlıdır. Bu nedenle çocuklarda kullanılması önerilmez. Yaşlılarda kullanım >70 yaş hastalarda 5 mg başlangıç dozu olarak önerilir. Yaşa göre başka bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanım Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <60 ml/dak.) başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir. 40 mg doz, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda Ultrox'un tüm dozları kontrendikedir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanım Child-Pugh puanı 7 ve altındaki hastalarda rosuvastatin'in sistemik yararlanımında bir artış olmamıştır. Ancak, Child-Pugh puanı 8 ve 9 olanlarda sistemik yararlanımın arttığı gözlenmiştir. Bu hastaların böbrek fonksiyonları değerlendirilmelidir. Child-Pugh puanı 9 ve daha fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur. Ultrox, aktif karaciğer hastalığı olanlarda kontrendikedir. Irk Asya kökenli hastalarda sistemik yararlanımın arttığı gözlenmiştir. Asya kökenli hastalarda başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir. 40 mg doz, Asya kökenli hastalarda kontrendikedir. Miyopatiye yatkınlığı olan hastalarda doz Miyopatiye karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörleri olan hastalarda başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir. 40 mg doz, bu tip hastaların bazılarında kontrendikedir. DOZ AŞIMI: Doz aşımının spesifik bir tedavisi yoktur. Doz aşımı durumunda semptomatik tedavi uygulanmalı, gerekli destekleyici önlemler alınmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri ve CK düzeyleri izlenmelidir. Hemodiyaliz etkili değildir. SAKLAMA KOŞULLARI: 25 C nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ ve AMBALAJ MUHTEVASI Ultrox 40 mg Film Tablet; 14 ve 28 tabletlik blister ambalajlarda. PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ: Ultrox 10 mg Film Tablet; 14 ve 28 tabletlik blister ambalajlarda. Ultrox 20 mg Film Tablet; 14 ve 28 tabletlik blister ambalajlarda. Sayfa 11

Ruhsat Sahibinin İsim ve Adresi : NOBEL İLAÇ SANAYİİ ve TİCARET A.Ş. İnkılap Mah. Akçakoca Sok. No:10 34768 Ümraniye /İSTANBUL Ruhsat Numarası : 06.03.2008 214/73 Üretici : NOBELFARMA İLAÇ SAN. ve TİC. A.Ş. Sancaklar 81100 Düzce Prospektüs Onay Tarihi : 02.04.2009 Reçete ile satılır. Doktora danışmadan kullanmayınız. Sayfa 12