Prostat n İyi Huylu Büyümesinde (BPH) Medikal Tedavi

Prostat n İyi Huylu Büyümesinde (BPH) Medikal Tedavi Demokan EROL, Levent EMİR S.B. Ankara Eğitim ve Araşt rma Hastanesi, 1. Üroloji Kliniği, ANKARA GİRİŞ Erkeklerin en s k görülen tümörü, benign prostat hiperplazisi (BPH) dir. Yaş n ilerlemesi ile neredeyse kaç n lmaz bir şekilde hiperplazinin histopatolojik özellikleri ortaya ç karken, 50 li yaşlarda insanlar n dörtte birinde, 70 li yaşlarda ise yar s nda idrar ak - m nda baz değişiklik ve güçlükler gelişmektedir. BPH nin gerçek tedavisi adenom kitlesinin herhangi bir yöntemle ç kar lmas (prostatektomi) olmakla birlikte, genelde yaşl ve genel durumu çok da iyi olmayan kişilere uygulanan bu girişimin %0.2 mortalite, %16 morbidite ve 10 y l içerisinde %15 e varan reoperasyon gereksinimi ile sonuçland ğ bilinmektedir. Semptomu hafif derecede olan ve hastal ğa ilişkin hiçbir komplikasyon gelişmemiş bir grup hastan n aş r cerrahi endikasyonla bu risklerle karş karş - ya kald ğ ortadad r. Bu görüşler aç s ndan, BPH de semptomlara neden olan yüksek mesane ç k m direncinin azalt lmas yla önemli bir palyatif yarar sağlanabileceğine ilişkin aray şlar, 4 seçeneği gündeme getirmiştir: 1. Girişimsel yöntemler (Stent, hipertermi, HİFU, TUNA, TUİP vb.), 2. Fitoterapi, 3. Endokrin tedavi, 4. α-bloker tedavisi ve kombine tedaviler. Medical Treatment of BPH Anahtar Kelimeler: Benign prostat hiperplazisi, medikal tedavi Key Words: Benign prostatic hyperplasia, medical treatment Bu yaz da, ilk yöntem d ş nda kalan konservatif tedaviler konusundaki bilgilerimiz gözden geçirilecektir. FİTOTERAPİ Dünyan n çeşitli ülkelerinde yüzy llardan beri baz bitki ekstreleri BPH tedavisinde geleneksel olarak kullan lmaktad r. Özellikle son dönemlerde beslenme, sağl ğ n korunmas ve baz tedavi türlerinde doğal (natural) maddelere yönelme eğiliminin artmas, bu gibi maddelerin daha çok aranmas na ve reçetesiz elde edilebildiği için yayg n şekilde kullan lmas na neden olmaktad r. Almanya da 53 farkl fitoterapötik ajan sat lmakta ve bunlar y lda 250 milyon DM l k bir değer ifade etmektedir. Türk farmakopesine giren fitoterapötik ajan olmamakla birlikte, yurtd ş nda yaşayan kişilerin bu maddeleri ülkemize getirmeleri ve hiçbir yan etkisi olmad ğ, Almanya da yayg n olarak kullan ld ğ yönünde tan t mda bulunmalar sonucu bu maddeler hakk nda hekimlerimizin birçok soruyla karş laşt ğ gözönüne al narak, baz lar hakk nda k sa bilgi vermek uygun olacakt r. Hypoxis rooperi (Güney Afrika da yetişen bir bitki kökü), Serenea repens (bodur palmiye meyvesi), Pygeum africanum (Afrika eriği), Secale cereale (çavdar poleni), Cucurbito pepo (helvac kabağ tohumu), Herbea ( s rgan) vb. Bu maddeler, çok zaman birkaç kombinasyon oluşturacak şekilde haz rlanmaktad r. İçerdikleri; fitesterol, β-sitosterol, lektinler, yağ asitleri, terpenoidler, polisakkaridler, flavonoidler vb. birçok madde Amerika 172

Birleşik Devletleri nde diyet tamamlay c olarak sunulan preparatlarda da yer almakla birlikte, bunlar n BPH de hangi dozlarda, ne şekilde etkin olduğu belirlenmemiştir. Bitki ekstrelerinin; antiinflamatuvar etki, kolesterol metabolizmas n değiştirme, seks hormon bağlay c globulini azaltma, aromataz inhibisyonu, antiandrojenik-antiöstrojenik etki, direkt sitotoksik etki, detrüsörü güçlendirme vb. çeşitli yollarla tedavide etkili olabileceği öne sürülmektedir. Son zamanlarda çift-kör, plasebo kontrollü baz çal şmalarda, idrar s kl ğ n azaltma, hayat kalitesini ifade eden prostat semptom skorunu olumlu etkileme, maksimum idrar h z n artt rma yönünden istatistiksel olarak anlaml değişikliklere yol açt klar na işaret eden çal şmalar olmakla birlikte, bu maddelerin tedavi değerini ortaya koyabilmek için farmasotik etkilerinin muhtemel mekanizmalar n gösteren, ekstraksiyon ve kombinasyon çal şmalar n standardize eden, karş laşt rmal deneysel çal şmalar n sonucunu beklemek gerekmektedir. ENDOKRİN TEDAVİ Prostat bezinin gelişimi ve büyümesi androjen varl - ğ na bağl olduğundan, hipotalamus-hipofiz-gonad aks nda androjen üretimini engelleyen bir etken doğal olarak prostat boyutlar nda küçülmeye ve ç k m direncini düşürerek daha rahat bir miksiyona neden olur. Orşiektomi gibi cerrahi girişimler, GnRH analoglar ve antiandrojenler böyle bir etkiye neden olmakla birlikte; cinsel fonksiyon azalmas, s cak basmas, kemik dansitesinde azalma, hepatotoksisite, jinekomasti, diyare vb. yan etkilerinin fazla olmas nedeniyle benign hiperplazide değil prostat karsinomlar n n tedavisinde bir yer bulabilir. 5 α redüktaz inhibitörleri ise belirli endikasyon alanlar nda BPH tedavisinde kullan labilmektedir. 5 α redüktaz inhibitörleri: Testesteron, prostat büyümesinde esas etkin madde olan DHT ye 5 α redüktaz enzimi arac l ğ yla çevrildiğinden bu dönüşümü engelleyecek bir enzim inhibitörünün prostat n büyümesini durdurabileceği hatta küçültebileceği düşünülmüştür. Finasterid: Bu madde tip 2 5 α redüktaz n poten ve reversibl bir inhibitörüdür. Testesteronu etkilemeden DHT nin plazma düzeyini bask lar. Prostatik DHT düzeyini %80-90 oran nda azalt r. Böylece plazma testesteron düzeyinde çok önemli bir azalmaya neden olmadan prostat dokusundaki DHT düzeyini azaltt ğ için libido ve cinsel fonksiyon üzerindeki etkisinin önemli olmad ğ düşünülür. Bununla birlikte prostat dokusunda DHT oluşumundan sorumlu birden fazla 5 α redüktaz izoformunun varolabileceği düşünülürse, her hastada androjene bağ ml doku kitlesinde ayn ölçüde küçülme olmamas ve cinsel fonksiyon üzerindeki olumsuz etkinin değişken olmas n n nedeni anlaş labilir. İnsanlar üzerindeki ilk çal şmalar n başlad ğ 1989 dan bu yana finasterid ile yap lan çal şmalardan elde edilen sonuçlar şöyle özetleyebiliriz (1,2). a. Epitel hücrelerin büyüklük ve fonksiyonunda azalmaya, apopitoziste h zlanmaya neden olmaktad r. b. Maksimum etkinliğe 3. aydan sonra ulaş l r. c. Stromalden çok glandüler büyümenin bask n olduğu büyük prostatlarda daha etkindir. d. DHT düzeylerinde 5 mg finasterid ile %70-75 azalma, Prostat volümünde %25-27 küçülme, Maksimum idrar ak m nda 1.5-2.5 puan art ş, Semptom skorunda %35-50 düzelme, birçok çal şmada bildirilmiştir. e. Uzun süreli kullan mda (2 y l ve daha fazla) elde edilen fayda artmamaktad r. f. Hastalar n %10 unda libido azalmas, ereksiyon güçlüğü, ejakülasyon bozukluğu gibi cinsel yak nmalar görülmektedir. Diğer sistemik yan etkilere nadiren rastlanmaktad r. g. Bir y ll k kullan mda PSA düzeylerinde %50 azalmaya neden olmaktad r. Özetle; cinsel fonksiyon üzerindeki olumsuz etkisi dikkate al narak 5 mg/gün dozunda kullan lan finasterid ile prostat hacminde s n rl bir küçülme ve semptomlarda belirli limitlerde düzelme elde edilebilir. Uzun süreli kullan m n elde edilen fayday artt rd ğ gösterilmemiştir. Fayda-maliyet çal şmas nda önemli ekonomik yüküne karş l k semptomatik yarar s n rl d r. İleri yaş grubunda oldukça s k görülen prostat kanserlerinde önemli bir belirleyici olan PSA düzeylerinde %50 ye varan düşmeye neden olarak prostat karsinomu tan s nda gecikmelere neden olabileceği gözden uzak tutulmamal d r (3). α-bloker tedavisi ile kombine kullan m n n monoterapiye katk - s n değerlendirmek için yeterli veri yoktur. α-bloker TEDAVİSİ Prostat hiperplazisinde idrar ak m ndaki bozulman n iki boyutundan ilki, büyüyen kitlenin oluşturduğu anatomik engel ya da statik komponenttir. Tüm cerrahi işlemlerin amac ; prostat dokusunun ç kar lmas yla bu engelin ortadan kald r lmas na yöneliktir. 173

Erol D, Emir L Olay n diğer boyutu ise; mesane boynu, hiperplastik prostat dokusu, kapsülü ve prostatik üretrada yoğun bir şekilde yer alan α adrenerjik reseptörlerin uyar lmas sonucu oluşan yüksek dirençtir. Buna dinamik komponent diyebiliriz. Operasyonla ç kar lan prostat kitlesinin histopatolojik incelemesinde stromal hipertrofinin bask n olduğu büyümelerde daha fazla olmak üzere, kitlenin yaklaş k %40 n n düz kastan oluştuğu gözlenmiştir. Prostat ve mesane boynundaki düz kaslarda kas lma oluşturan adrenerjik reseptör grubu α 1 dir ve bu reseptörlerin hemen tümü düz kaslarda yer al r. Bunun d ş nda BPH de s kça görülen mesane kas na ait instabilite de semptomlar üzerine etki yapar. Detrüsör instabilitesinde artm ş bulunan α reseptör dansitesinin işeme fonksiyonlar üzerindeki olumsuz etkiyi daha da artt rmas beklenebilir. İşte bu fizyolojik bilgilerin ş ğ nda gerek mesane ç - k m nda-prostatta yoğun şekilde yer alan α reseptörlerin uyar lmas sonucu oluşan yüksek direncin gerekse semptomlar potansiyalize eden detrüsördeki instabilitenin giderilmesinde α reseptörlerin blokaj ile olumlu sonuçlar elde edilebileceği bu tedavi şeklinin mant ğ n aç klamaktad r (4,5). α-bloker tedavisi günümüzde semptomu olan belirli yaş n üstündeki birçok hastaya önerilmekle birlikte ürolojik yönden tedavi endikasyonu aşağ daki şekilde özetlenebilir: a. Cerrahi riskin yüksek ya da operasyonun kontrendike olduğu durumlar, b. Ameliyat istemeyen hastalar, c. Herhangi bir nedenle ameliyat ertelenen hastalar, d. Ameliyat endikasyonu mutlak olmay p semptomu fazla olan hastalar, e. Herhangi bir nedenle (immobilizasyon, başka bir cerrahi önce ve sonras vb.) üriner retansiyon olas l - ğ yüksek hastalar. α-bloker tedavisi için uygun olmayan hastalar; 1. BPH ile birlikte mesane taş olan hastalar, 2. Tekrarlayan üriner infeksiyonu olan hastalar, 3. Tekrarlayan üriner retansiyon öyküsü olan hastalar, 4. Tekrarlayan hipotansiyon-senkop ataklar geçirenler, 5. Geçirilmiş serebrovasküler olay öyküsü olanlar. Kontrendikasyonlar ise şöyle özetleyebiliriz: a. Ciddi rezidüel idrar ile seyreden üriner sistemde anatomik bozukluğa neden olmuş kronik üriner retansiyon, b. Son dönem böbrek hastal ğ, c. Hipotansif hastalar-ciddi postural hipotansiyon. BPH tedavisinde kullan lmayan fenoksibenzamin, nisergolin, fentolamin ve timoksamin gibi nonselektif α-bloke edicileri bir tarafa b rak rsak selektif α-blokerleri aşağ daki şekilde s n flayabiliriz: K sa etkili ilaçlar; Prazosin, İndoramin, Alfuzosin. Uzun etkili ilaçlar; Doksazosin, Terazosin, Tamsulosin. Prazosin: Ülkemizde kullan lan ilk selektif α-bloke edici ilaçt r. Günde 4 mg, tek veya 2 doz halinde kullan lmaktad r. Maksimum idrar ak m nda art ş, idrara ç k ş s kl ğ ve rezidüel idrar miktar nda önemli azalmaya neden olmakla birlikte irritatif semptomlar gidermemekte ve uzun süreli kullan mda bu gruba özgü yan etkilere rastlanabilmektedir (6). İndoramin: 20 ve 40 mg l k günlük dozlar halinde kullan ld ğ nda maksimum ve ortalama idrar ak mlar nda önemli art şa, noktüri ve rezidüel idrar miktar nda azalmaya neden olmaktad r. Ülkemizde bulunmamaktad r. Alfuzosin: 2.5 mg l k tablet halinde üretilmekte ve günde 3-4 kez 7.5-10 mg l k dozda kullan lmaktad r. Bat da bir süreden beri kullan lan SR (sustained release) formu ile günde iki kez kullan m sağlanm şt r (2 x 5 mg). Alt ayl k kullan m sonras ortalama idrar ak m h z nda artma, semptom skorunda ve rezidüel idrar miktar nda azalmaya neden olmaktad r. Yan etkiler nedeniyle ilac b rakma oran plasebodan farkl değildir. Vazodilatasyona bağl yan etki nedeniyle ileri yaş hastalarda (75 yaş <) ve/veya kardiyovasküler hastal ğ olanlarda dikkatli kullan m önerilmektedir. Alfuzosin etkinliğinin prazosin ile karş laşt r ld ğ bir çal şmada günlük idrar s kl ğ, semptom skorunda düzelme bak m ndan bir fark olmad ğ, ortalama idrar ak m h z ve her miksiyondaki idrar hacmi bak m ndan alfuzosinin prazosinden daha üstün olduğu gösterilmiştir (7). Alfuzosin SR 10 mg/gün ile 196 hastada 12 haftal k bir çal şmada hastalar n yar - s nda hipertansiyon-koroner kalp hastal ğ gibi kardiyovasküler hastal ğ n birlikte bulunduğu olgularda; kulak ç nlamas, postural hipotansiyon, baş ağr s gibi vazodilatasyonla ilgili olaylar n görülme s kl ğ 174

plasebodan farkl bulunmam ş, supin pozisyondaki kan bas nc değişikliği 5 mmhg dan az olduğu için normotansif ve hipotansif hastalarda doz titrasyonu yap lmadan kullan labileceği belirtilmiştir. Bununla birlikte 75 yaş n üstündeki hastalarda dikkatle kullan lmas uygun olacakt r. Doksazosin: Serum yar lanma süresi 22 saat ile en uzun etkili α 1 -blokeridir. Günlük doz 2-8 mg tek doz halinde kullan l r. Her yaş grubundan hastada etkili olup, cinsel fonksiyon üzerinde olumsuz etkisi plasebo ile ayn d r. Hipertansif hastalarda kan bas nc üzerinde olumlu bir düşüşe neden olduğu halde normotansiflerde kan bas nc na anlaml bir etki yapmaz. Çeşitli çal şmalarda semptom skoru üzerine %20-40 oran nda olumlu etki yapt ğ gösterilmiştir (8). Birçok çal şmada ortalama ve maksimum idrar ak m h zlar nda anlaml art şlara neden olduğu ve bu gruba özgü yan etkiye rastlama olas l ğ n n plasebodan %10 kadar fazla olduğu bildirilmiştir (9). Uzun süreli kullan mda güvenli olduğu ve etkinliğini yitirmediği gösterilmiştir. Terazosin: Yar ömrü 12 saat olan ve ülkemizde 2 ve 5 mg l k bölünebilen tablet formunda bulunan bir α-blokerdir. Düşük oranda da olsa asteni, baş dönmesi, hipotansiyon vb. yan etkileri minimize etmek için 1 mg ile başlan p 2 ve 5 mg a yükseltilen doz titrasyonu ile kullan lmas önerilmektedir. Semptom skorlar üzerinde %33-42 oranlar nda düzelmeye, maksimum idrar ak m nda %18-34 art şa, ortalama idrar ak m nda %20-40 art şa neden olduğu gösterilmiştir (10). Maksimum etkiye 4-6 hafta sonra ulaş lmakta, cinsel fonksiyon üzerinde olumsuz bir etkiye rastlan lmamaktad r. Normotansiflerde sistolik kan bas nc n ortalama 4 mg, hipertansiflerde ise 18 mmhg düşürdüğü bildirilmiştir. Uzun süreli kullan mda etkinliğini yitirmediği ve yan etki s kl ğ nda bir art şa neden olmad ğ gösterilmiştir (11). Tamsulosin: Selektif α-bloker olarak en son geliştirilen tamsulosinin yar lanma ömrü 10 saat kadard r. 1990 y l ndan itibaren bu maddenin 0.4-0.8 mg l k dozlar ile yap lan çal şmalarda semptom skorlar nda %20-48 azalma, maksimum idrar ak m nda %20-40 art ş elde edildiğine ilişkin bilgiler vard r (12). Bu ilaçla kan bas nc değişimi ve diğer yan etkilere rastlanma s kl ğ plasebodan farkl değildir. Günde bir kez 0.4 mg l k doz ile semptomlar ve idrar ak m h zlar üzerinde optimal etkiye ulaş labilmektedir. KOMBİNE MEDİKAL TEDAVİ Uzun süreli kullan mda finasterid ile elde edilen yaklaş k %20 civar nda prostat adenom kitlesinde küçülme etkisi, α-blokerlerle elde edilen üretral direncin düşürülmesi ile kombine edilerek daha iyi bir sonuca ulaş labilir mi? düşüncesi ile kombine tedavi çal şmalar yap lmaktad r. Günümüze kadar fayda-maliyet analizi ile yap lan değerlendirmelerde, hastalara kombine tedavi uygulanmas n önerebilecek sonuçlar elde edilmemiştir, en az ndan α-bloker monoterapisi ile elde edilebilecek başar y görmeden böyle bir kombinasyona s cak bak lmamaktad r. Sonuç olarak, Prostat doku kitlesinin büyük ve büyümenin daha çok stromal (statik) komponente bağl olduğu, orta lob hipertrofisi bulunmayan, cinsel fonksiyon bozulmas n n önemsenmediği yaşl hastalarda finasterid tedavisinden yarar beklenebilir. Ancak 1 y l aşk n kullan mda ek bir yarar elde edilemeyeceği düşünülerek bu tedavinin belirtilen süreyi aşmas na izin verilmemelidir. Özellikle selektif uzun etkili α-blokerlerle yap lan çal şmalarda, bu maddelerin mesane ç k m nda yer alan düz kaslardaki α 1c reseptörleri etkileyerek kas tonusunu, dolay s ile ç k m direncini azaltarak olumlu etki yapt ğ kan tlanm şt r. Ancak bu bölgedeki adrenerjik reseptörlerin %70-75 kadar n n α 1c reseptör yap s nda olduğu ve bu ilaçlarla düz kas tonusunun tümünün önlenemeyeceği unutulmamal d r. Gerek bu faktörün varl ğ gerekse miksiyon için gerekli detrüsörün kas lma gücünün zay flad ğ dolay - s yla art k idrar miktar n n artt ğ, s k üriner retansiyona giren, üst üriner sistemde ciddi değişikliklerin başlad ğ, mesane taş, s k tekrarlayan ürogenital infeksiyon gibi komplikasyonlar n oluştuğu durumlarda, medikal tedavilerde srar etmenin hasta yaşam yönünden getirebileceği riskler unutulmamal d r. Cerrahi girişimlerle elde edilen hasta yaşam kalitesindeki art şa hiçbir medikal tedavi ile ulaş lamamakla birlikte, yukar da belirttiğimiz endikasyon alanlar içerisinde kalan büyük bir hasta grubu için medikal tedavi seçenekleri semptomatik düzelme ile hasta konforunun artt r lmas nda büyük bir fayda sağlamaktad r. KAYNAKLAR 1. Finasterid study group: Finasterid (MK 906) in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Prostate 1983; 22: 291-5. 2. Gormley GJ, Stoner E, Bruskewitz RC, et al. The effect of finasteride in men with benign prostatic hyperplasia. The Finasteride Study Group. N Engl J Med 1992; 327: 1185-91. 175

Erol D, Emir L 3. Tchetgen MB, Oesterling JE. The role of prostate specific antigen in the evaluation of benign prostatic hyperplasia. Urol Clin North Am 1995; 22: 333-44. 4. Lepor H. Alpha blockade for the treatment of benign prostatic hyperplasia. Urol Clin North Am 1995; 22: 375-86. 5. Jardin A. Alpha blockers in the treatment of benign prostatic hypertrophy. In: Fitzpatrick (ed). Non Surgical Treatment of BPH. 4 th ed. New York: Churchill Livingstone, 1992: 63-78. 6. Kirby RS, Coppinger SW, Corcoran MO, et al. Prazosin in the treatment of prostatic obstruction. A placebo-controlled study. Br J Urol 1987; 60: 136-42. 7. Buzelin JM, Hebert M, Blondin P. Alpha blocking treatment with alfuzosin in symptomatic benign prostatic hyperplasia: Comparative study with prazosin. The PRAZALF Group. Br J Urol 1993; 72: 922-7. 8. Fawzy A, Braun K, Lewis GP, et al. Doxazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia in the normotensive patients: A multicenter study. J Urol 1995; 154: 105-9. 9. Gillenwater JY, Conn RL, Chrysant SG, et al. Doxazosin for the treatment of benign prostatic hyperplasia in patient with mild to moderate essential hypertension: A double-blind, placebo-controlled, dose-response multicenter study. J Urol 1995; 154: 110-5. 10. Lepor H, Auerbach S, Purlas-Baez A, et al. A randomized placebo controlled multicenter study of the efficacy and safety of terazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia. J Urol 1992; 148: 1467-74. 11. Lepor H. Long term safety and effectiveness of terazosin for the treatment of BPH. Terazosin Research Group. Urology 1995; 45: 406-13. 12. Abrams P, Schulman CC, Vaage S. Tamsulosin, selective alpha 1c adrenoreceptor antagonist: A randomized, controlled trial in patients with benign prostatic obstruction. Br J Urol 1995; 76: 325-36. YAZIŞMA ADRESİ Doç. Dr. Demokan EROL S.B. Ankara Eğitim ve Araşt rma Hastanesi 1. Üroloji Kliniği ANKARA 176