Karbonhidrat Metabolizması

Karbonhidrat Metabolizması Dr. Serkan SAYINER serkan.sayiner@neu.edu.tr

Gıdalar ile alınan besin maddelerinin sindirilmesi ve absorbe edilmesi gereklidir. Bu süreç metabolizmanın temel unsurudur ve çeşitli organ ve dokular görev alır. Gastrointestinal kanaldan başlıca monosakkaritler, yağ asitleri ve amino asitler emilir. Uçucu yağ asitleri??? Kaynak: Engelking 2014

Karbonhidrat Metabolizması Çoğu temel sindirim ürünleri emildikten sonra ilgili oldukları hücresel metabolik yollara sevk edilir. Bu yolları çoğunlukla asetil-koa üzerinden geçmektedir. Asetil-KoA üzerinden oksaloasetat reaksiyona dahil olur ve oksitlenmesi sonucunda, H 2 O, CO 2 ve ATP üretim ile sonuçlanmaktadır. Asetil-KoA ve Oksaloasetat; Glikoneojenezis, üre siklüsü, aminoasit sentezi, yağ asiti sentezi, sitrik asit siklüsünde kilit maddelerdir.

Karbonhidrat Metabolizması Gıdalarla alınan karbonhidratlar organizmanın yakıtı olarak kullanılır. Hızlıca parçalanarak enerji kaynağı olarak kullanılabilirler. Glikojen olarak depo edilebilirler. Depo edilmek üzere yağlara dönüştürülebilirler.

Sindirim ve Emilimi Memelilerin sindirim sistemleri türler arasında bazı farklılıklar gösterir. Sindirim organları yapı ve fonksiyon itibarı ile düşünüldüğünde ruminantlar ile tek mideliler (monogastrikler) farklı değerlendirmeye tabi tutulurlar. İnsan ve domuzlarda,tükrükteki α-amilaz (Ptyalin) etkisi ile karbonhidrat sindirimi ağızda başlar. Diğer türlerde bu enzimin olmadığı, bazılarında da olmasına rağmen aktif bulunmadığı bilinir. Monogastriklerde midedeki HCl in karbonhidrat sindirimine katkısı olduğu farzedilir ve karbonhidratların büyük oranda sindirildiği yer ince barsaklardır.

Polisakkaritlerin Sindirimi Polisakkaritler oligo-, di- ve monosakkaritlere kadar yıkımlanarak sindirime tabi tutulur. Doğada en yaygın bulunan polisakkaritlerin başında nişasta (amiloz+amilopektin) gelir. Bunun haricinde bitkisel hücre duvarı yapısında bulunan sellüloz da diğer bir büyük karbonhidrat ünitesidir. Nişasta bütün canlı türlerinde sindirilebilirken sellüloz sindirimi monogastriklerde yoktur. Ruminantlarda ise sellüloz rumen florası tarafından sindirilir. Selülaz enzimi monogastriklerde yokdur.

Polisakkaritlerin Sindirimi Çok kısa özetlenecek olursa karbonhidratların sindirimi; İnsan ve domuzda amilazla ağızda başlar, Midede hidroklorik asit etkisiyle kısmen devam eder, Tam sindirim ince barsaklarda tamamlanır.

Disakkaritlerin Sindirimi Disakkaritlerin sindirimi ince barsakta bulunan ve genel olarak disakkaraz olarak isimlendirilen enzimlerce gerçekleştirilir. Maltaz; Nişastanın hidrolizi sonucu açığa çıkan maltozu tamamen glikoz ünitelerine dönüştürür. Sakkaraz; Çay şekeri olarak bilinen sakkarozu glikoz ve fruktoz ünitelerine dönüştürür. Laktaz; Süt şekeri olarak bilinen laktozu glikoz ve galaktoz ünitelerine dönüştürür.

Disakkaritlerin Sindirimi Laktoz Intolerans İnsanlarda kalıtsal olarak laktaz noksanlığı tesbit edilmiştir. Çocuklarda ve özellikle siyahlarda daha belirgin olan bu kalıtsal noksanlıkta laktoz sindirimi gerçekleştirilemez ve buna bağlı olarak süt içmeyi takiben ishal,karın ağrısı,kramp ve gaz gibi belirtiler ortaya çıkar. o Başka bir deyişle; Laktaz enzimi yokluğu ya da yetersizliği nedeniyle laktozun sindirilememesi ve bağırsaklarda gaz birikimi, sancı, yumuşak dışkı gibi belirtilerle karakterize sindirim bozukluğudur. o Genetik, B vitamini eksikliği, Uzun süre süt tüketilmemesi, Uzun süreli antibiyotik tedavileri, Bağırsaklarda patolojik bozukluk, Bağırsak operasyonları nedenleri arasındadır.

Ruminantlarda Karbonhidrat Sindirimi Ruminantlardaki karbonhidrat sindiriminin temelinde rumen florası yer alır. Ruminantlardaki ön mideler hariç(rumen,retikulum ve omasum) 4. mide olarak bilinen abomasum, monogastriklerdeki midenin karşılığıdır ve gerekli salgılar için bez hücrelerine sahiptir.

Ruminantlarda Karbonhidrat Sindirimi Ruminantlarda sindirim sistemine giren suda çözünür ve çözünmez karbonhidatların (başta selüloz) floral sindirimi neticesinde büyük oranda uçucu yağ asitleri (U.Y.A) olan; Asetoasetik asit (asetoasetat), Propiyonik asit (propiyonat) ve Bütirik asit (bütirat) Az miktarlarda da laktik asit, karbondioksit ve metan gazı şekillenir.

Sindirim ve Emilim Sindirimi takiben karbonhidratlar; Tek midelilerde ince barsaklardan (duodenum, jejunum) monosakkaritler halinde emilirken, Ruminantlarda U.Y.A. leri halinde rumen epitellerinden emilir. Ruminantlar enerji ihtiyaçlarının yaklaşık %70 ini U.Y.A. lerinden sağlar. Rumende mikrobiyal sindirimin devamı için uygun rumen ph sının korunması gereklidir. ph düşmesinin doğal olarak önlenmesi, günlük olarak büyük hacimlerde tükrük salgısı ile mümkün olmaktadır. U.Y.A. lerinin hızla emilmesi de ph nın korunmasında önemlidir.

Monogastriklerde Karbonhidrat Sindirimi İnsan ve diğer monogastrik türlerde karbonhidratlar enzimatik yolla monosakkaritlere hidrolize edilir. Sindirimi takiben monosakkaritler ince barsak mukozal hücrelerince emilerek kan dolaşımına verilirler. Monosakkaritler içerisinde en hızlı emileni galaktozdur. Bunu sırasıyla glikoz ve fruktoz izler. Emilim hızındaki bu farklılık,barsak mukozasının emilimde seçici bir özelliğe sahip olduğunu akla getirmektedir.

Monogastriklerde Karbonhidrat Sindirimi Karbonhidrat emilimi büyük oranda aktif transport, az oranda da pasif transportla olmaktadır. Aktif emilimde Na, K, Mg gibi elementler ile tiyamin, pridoksal gibi vitaminler rol oynar. Emilen monosakkaritlerin büyük çoğunluğu vena porta, az bir kısmı da lenf yoluyla kan dolaşımına verilir. Emilimi takiben kan şekerinin yükselmesine emilim hiperglisemisi denir.

Karbonhidrat sindiriminin son aşamasında/emilimde rol alan enzimler ince barsak (duedenum, jejenum) epitel mikrovillüslarında yer alır. Burda yer alan enzimlerin bazılarının birden fazla substratı vardır. Kaynak: Engelking 2014

Kaynak: Engelking 2014

Kan Glikoz Düzeyinin Regülasyonu Her canlı türünde kan şeker düzeyleri fizyolojik olarak belirli sınırlar içerisinde tutulur. Kan şeker düzeylerinin bu sınırların üstüne çıkmasına hiperglisemi, altına düşmesine ise hipoglisemi adı verilir. Kan şeker düzeylerinin belirli sınırlar içerisinde tutulması için en önemli sistem hormonal regülasyondur. Temel olarak kan glikoz seviyelerinin ayarlanmasında rol alan hormonlar insülin ve glukagon hormonlarıdır.

Kan Glikoz Düzeyinin Regülasyonu Bunların haricinde diğer birçok hormon da direkt veya indirekt yolla kan şeker düzeyini etkiler. Örneğin korku,stres ve benzeri durumlarda adrenal medulladan salınan adrenalin, glukagon benzeri etki yaparak kan şekerini yükseltir (Glikogenoliz). Adrenal korteks hormonlarından kortikosteroidler ve hipofiziyel adrenokortikotropin(acth) de glikoneogenetik yolla kan şekerinin yükselmesine neden olur. Karaciğer, barsak ve böbrekler de kan şeker düzeyinin sabit tutulmasına ilişkin sistemlere sahiptir.

Kan Glikoz Düzeyinin Regülasyonu İNSULİN; Kan şekerinin yükselmesi insülin salınımını uyarır. Bu hormonun etkisi ile; o Glikozun hücre içine girişi artar, o Dokularda glikojen sentezi artar, o Karaciğerde glikoz sentezi inhibe edilir, o Yağ depolarında yağ asidi ve trigliserid sentezi ile depolanması artar.

Kan Glikoz Düzeyinin Regülasyonu GLUKAGON; Kan şekerinin düşmesi glukagon salınımını uyarır. Bu hormonun etkisi insülinle tamamen zıttır. Bu hormonun etkisi ile; o Glikojen sentezi inhibe edilir, o Glikojenin hidrolizi ve kana glikoz verilmesi hızlanır, o Yağ asidi sentezi inhibe edilir, o Glikoneogenetik yoldan glikoz sentezi hızlanır.

Kan Glikoz Düzeyinin Regülasyonu EPİNEFRİN VE NOREPİNEFRİN Adrenal medulladan salınan hormonlar camp aracılığı ile trigliserid ve glikojen hidrolizini artırırlar. Epinefrin ayrıca insülin salınımını bloke ederken glukagon salınımını ise stimüle eder. Böylece epinefrinin etkisi ile kan şekeri yükselir.

Kan Glikoz Düzeyinin Regülasyonu GLİKOKORTİKOİDLER Glikoneojenezis yoluyla kan şekerinin yükselmesini sağlayarak,günün değişen saatleri içerisinde beyin hücrelerinin glikozdan mahrum kalmasının önlenmesinde önemli rol oynarlar. Ruminantlarda sindirim sistemlerinden monosakkarit emilimlerinin önemsiz düzeyde az olmasından dolayı plazma glikoz düzeylerinin hemen hemen tamamı glikoneogenetik yoldan tedarik edilmektedir.

Glikoz Metabolizması Hücrelere alınan glikoz, organizmanın durumu ve stimulasyonlara göre değişik metabolizma yollarına girer; Glikolizis: Glikozun enerji üretimi için yıkımlanması yoludur. o Aerobik veya anaerobik şekillenebilir. o Anaerobik yolda son ürünler pirüvat ve laktik asittir. o Aerob yolda pirüvattan, asetil-koa sentezlenir ve buda mitokondrilerde sitrik asit siklusuna katılır. Son ürünler CO 2, H 2 O ve oksidatif fosforilasyon neticesinde ATP dir.

Glikoz Metabolizması Glikojenezis: Glikozdan glikojen sentezlenmesi. Depo polimeridir. o Özellikle karaciğer, böbrekler, adipositler, iskelet ve kalp kasında gerçekleşir. Heksoz-Monofosfat Yolu (HMS) veya Pentoz-Fosfat Geçidi: Glikolizis ara ürünlerinden kaynaklanmaktadır. o Lipid biyosentezinde gerekli olan NADPH ların, o Nükleik asit sentezinde kullanılan riboz un sentez edildiği yoldur. o Laktasyonda özellikle süt yağlarının sentezi için aktivitesi yüksektir. o Eritrositlerde çok yüksek oranda cereyan eder. NADPH glutatyon üretimi için kullanılır.

Glikoz Metabolizması Üronik Asit Geçidi: Glikolizis haricinde glikoz kullanım yollarından biri de glikozun direkt oksidasyonudur. o Glikolitik ara metabolitler üzerinden gerçekleşir. o Uridine difosfat glikuronik asit (UDP-glikuronat) sentezi G-6-P üzerinden gerçekleşir. o Glikozun 3 farklı yoldan direkt oksidasyonu vardır. Glikozun; o 1.karbondan oksidasyonu ile glonik asit, o 6. karbondan oksidasyonu ile glikuronik asit, 1. ve 6. Karbonlardan birarada oksidasyonu ile de glikarik asit şekillenir. o HMS bağlantısı var. o Mukopolisakkaritler sentez edilir. o Bazı canlılarda askorbik asit sentez yoludur.

Glikoz Metabolizması Trioz fosfatlar Sentezlenir: Glikozun yıkılması ile gliserol-3-fosfat artışı olur. Bu da trigliseritlerin ve çoğu fosfolipidlerin ana çatısını oluşturur. Pirüvat ve sitrik asit siklüsü ara metabolitleri, amino asitlerin sentezinde kullanılır. Asetil-KoA, uzun zincirli yağ asitleri ve kolesterolun sentezinde kullanılır.

Glikoz Metabolizması Glikojenezis: Glikozdan glikojen sentezlenmesi. Depo polimeridir. o Özellikle karaciğer, böbrekler, adipositler, iskelet ve kalp kasında gerçekleşir. Glikojenoliz: Glikojenden glikoz moleküllerinin ayrılması. Glikoneojenezis: Karbonhidrat olmayan moleküllerden karbonhidrat sentezlenmesi GLİKOZ

Glikoz Metabolizması Memelilerdeki bu glikoz kullanım yollarından farklı olarak bazı bakteri ve mayalarda, alkolik fermentasyon adı verilen yolla glikoz, etil alkol ve karbondioksite kadar parçalanır.

Glikozun hücrelere girişi ve Fosforilasyonu Glikozun hücrelere girişinde özel transport proteinler (GLUT lar) rol alır. Çeşitli dokularda iki tane Na-bağımlı glikoz transportler (SGLT) izoformu ve 5 tane GLUT izoformu tanımlanmıştır. Hücrelerde iki tip transport protein bulunur; İNSÜLİNE BAĞIMLI ve BAĞIMSIZ. Karaciğer, beyin hücreleri ve eritrositlerde bulunan insüline bağımsız glikoz transport proteinleri, konsantrasyon farklılığına göre glikozun hücrelere alınmasında rol alırlar.

Glikozun hücrelere girişi ve Fosforilasyonu Ancak insülin bu gibi durumlarda indirekt etki ile glikoz girişini artırır. Hücre içi glikoz metabolizmasındaki bazı enzimler örneğin glikojen sentetaz aktivitesindeki artış neticesinde sitoplazmadaki serbest glikozun kullanılması, hücre içi glikoz konsantrasyonunu düşük tutacağından glikozun girişinde süreklilik sağlanır. Karaciğer, eritrosit ve beyin hücrelerinin haricinde kas hücreleri ve adipositlerde de insüline bağımlı transport proteinler bulunur.

Glikozun hücrelere girişi ve Fosforilasyonu SGLT 1, iki Na/glikoza ihtiyaç duyar. SGLT 2, bir Na/glikoz ihtiyaç duyar ve insulin bağımlıdır. SGLT ler simportdurlar ve glikozun böbrek ile barsakda ikincil aktif transportunda, konsantrasyon meyilinin tersine çalışırlar. Kaynak: Engelking 2014

Glikozun hücrelere girişi ve Fosforilasyonu GLUT 1, 2, 3, insulin bağımlı değildir. GLUT 1; proksimal renal tübüllerde glikoz geri emilimi, eritrositler, kolon, plasenta ve beyinde glikozun hücre içine alınmasında rol oynar. Kaynak: Engelking 2014

Glikozun hücrelere girişi ve Fosforilasyonu GLUT 2; pankreasda β- hücrelerinde (sensör), intestinal kanalda, karaciğerde ve böbreklerde glikozun alımı ve atılmasında rol alır. GLUT 3; Nöronlar, plasenta ve diğer organlarda bazal glikoz alımından sorumludur. Kaynak: Engelking 2014

Glikozun hücrelere girişi ve Fosforilasyonu GLUT 4; tek insulin-bağımlı transporterdır ve primer olarak kas ile yağ dokuda bulunur. c-kinaz geçidi üzerinen uyarılır. Golgi aparatında inaktif havuz şeklinde bulunduğu düşünülmektedir (özellikle adipoz dokuda). Kaynak: Engelking 2014

Glikozun hücrelere girişi ve Fosforilasyonu Hücre içi ve dışı glikoz konsantrasyonlarının eşitlenmesi durumlarında hücrelere glikoz girişi durur. **Hücreye giren serbest glikoza fosforilasyonla bir fosfat bağlanarak glikoz-6-fosfat (G-6-P) oluşturulur. Bu fosforilasyon; Hücre içi serbest glikoz konsantrasyonunun düşük tutularak girişin devam etmesinde, Glikozun metabolik yollara girebilmesinde ve Glikozun membranı geçerek hücre dışına çıkmasının engellenmesinde önemlidir.

Glikozun hücrelere girişi ve Fosforilasyonu Glikozun fosforilasyonu hekzokinaz ve glikokinaz enzimlerince katalize edilir. Hekzokinaz Sadece glikozu değil diğer monosakkaritleri de substrat olarak kabul eden bir enzimdir. Karaciğer, iskelet kası ve birçok dokuda bulunur. İnsulinden direkt etkilenmez. Km değeri düşük. 0,9 mg% Ürün (G-6-P) tarafından inhibe edilebilir. Glikokinaz Sadece glikoza karşı spesifiktir. Karaciğer ve pankreas β- hücrelerinde bulunur. İnsulin tarafından artırılır, diabetojenik hormonlar azaltır. Km değeri yüksektir.180 mg/% Ürün (G-6-P) tarafından inhibe edilemez.

Glikozun hücrelere girişi ve Fosforilasyonu Kas, adipoz ve karaciğer hücrelerinde glikozun net akışını insulin belirler. Kas hücrelerine glikoz Alım hızı İnsulin ile İnsulin karaciğerde glikokinaz sentezini artırmasına rağmen, GLUT2 transporter aktivitesine etki yapmamaktadır. İnsulin siz Glikoz

Glikozun hücrelere girişi ve Fosforilasyonu Hücreye alınan glikozun fosforilasyonunu takiben şelillenen glikoz 6-fosfat molekülleri bir çok metabolik yolda kullanılırlar. Glikojenezis (glikojen sentezi), glikolizis ve pentoz fosfat geçidi (heksoz monofosfat shunt) olarak bilinen metabolik yollar glikozun uğradığı metabolizma yollarından en yaygın olarak bilinenleridir.

Glikozun hücrelere girişi ve Fosforilasyonu Glikoz-6-fosfataz (G-6-Paz), Glikoz-6-fosfatın serbest glikoz ve inorganik fosfata parçalanmasına ve böylece dolaşıma glikoz verilmesini sağlar. Bu enzim karaciğer, böbrek ve limitli olarak barsakda bulunur. Kas ve yağ dokuda bulunmamaktadır. Dolayısı ile sadece bu G-6-Paz enzimini içeren dokular dolaşıma glikoz verebilmektedir. Karaciğerde hepatik G-6-Paz enzimi özellikle diabetojenik hormonlar tarafından uyarılır, insulin tarafından inhibe edilir.

Glikozun hücrelere girişi ve Fosforilasyonu Kas da G-6-Paz olmadığı için kas glikojeni kana klikoz veremez. Kas hücreleri heksozları sadece kendi ihtiyacı için kullanılır. Bunun yanında kasda anaerobik glikoliz sonucunda üretilen laktat, dolaşım ile karaciğere gönderilip glikoza çevrilebilir.

Glikozun hücrelere girişi ve Fosforilasyonu Kaynak: Engelking 2014

Glikozun hücrelere girişi ve Fosforilasyonu Omnivorlarda, karaciğer yüksek hepatik portal kan glikoz konsantrasyonu (gıda tüketimi sonrası) ve gerektiğinde (gıda tüketilmediğinde veya diyet aralarında) glikojenolizis veya glikoneojenezis yoluyla glikoz sentezi için çalışmaktadır. Dolayısı ile karaciğer kandaki glikoz değişimlerine karşı büyük bir tampon görevi görür. Karaciğerde glikojenolizis yolu elde edilen glikoz 12-28 saate kadar açlıkda glikoz ihtiyacını karşılayabilir.

Glikozun hücrelere girişi ve Fosforilasyonu Ruminantlarda ve carnivorlarda karaciğer glikojen rezervleri önemsizdir. Glikojen sentezi önemsiz düzeydedir. Dolayısı ile doku glikoz ihtiyaçlarını karşılamak için glikoneogeneziz yoluyla plazmaya glikoz verilmekte ve doku ihtiyaçları karşılanmaktadır.

Glikojenezis - Glikojenolizis

Glikojen Glikojen, hayvanların major karbonhidrat depo formudur. Bitkilerdeki nişasta nın karşılığıdır. Başlıca karaciğer (% 6-8yaş ağırlık) ve kasta (% 1 yaş ağırlık) depo edilir. Kas kütlesi daha çok olduğu için karaciğere göre göre 3-4 kat fazla depo edilir. Hücrelerin sitozolünde bulunur ve ortalama 60.000 glikoz rezidüsü bulundurur.

Glikojen Hidrofilikdir ve yapısının % 65 i sudur. Trigliseritler, yağların depo formudur ve yapısında çok az su bulunur. Çünkü hidrofobikdirler. Örneğin bir köpek yağ depolayabildiği kadar glikojen depolayabilse ağırlığı yaklaşık 2 kat daha fazla olurdu. Bu nedenle canlılar enerjiyi yağlarda depo etmeyi tercih eder. Glikojen yıkımlanması (Glikojenolizis) karaciğerde eksersiz ve açlık durumunda, kasda ise eksersiz sırasında gerçekleşir.

Glikojen Karaciğer glikojenoliz yoluyla dolaşıma glikoz vererek vücut ihtiyacını karşılar. Kas lar ise sadece kendi ihtiyacı için kullanabilir (G-6-Paz kasda yokdur). Glikojenezis, glikoz, glikoz metabolitleri ve glikozun metabolik prekürsorlerinden glikojen sentezidir. Glikojen Depolama Hastalıkları, kalıtsal olarak gelişen metabolik bozukluklar sonucu glikojenin mobilizasyonu, anormal formlarda depo edilmesi, kas zayıflığı, eksersiz intolerans ve bazende ölümle karakterize bir durumdur.

Glikojen Glikojenolizis, glikojenin kullanılmak üzere glikoza yıkımlanmasıdır. Glikojenolizis ve glikojenezis ayrı metabolik geçitler üzerinden gerçekleşir. Her iki süreçte fizyolojik ve dinamik olarak gerçekleşip, çeşitli hormon ve nörotransmitterler tarafından regüle edilmektedir.

Glikojenezis Glikojen dallı yapıya sahiptir ve yaklaşık her 10 glikoz rezidüsü sonunda dallanma olur. Dallanma sayesinde çözünürlüğü ve glikozun hem depo edilmesi hemde geri alınması daha hızlı olur. Her glikojen molekülü glikogenin/glikojenin adı verilen proteine kovalent olarak bağlıdır. Linear glikojen molekülünde glikozlar α-1,4 glikozidik bağlar ile bağlanır. Her dallanma noktasında ise iki glikoz molekülü α-1,6 glikozidik bağlar ile bağlanır. Redükte olmayan dal uçları ise glikozun bağlandığı veya koparıldığı bölgelerdir.

Glikojenezis Glikojen in Yapısı Kaynak: Engelking 2014

Glikojenezis Hücrelere giren glikozlardan glikojen sentezlenmesi 4 basamaklı reaksiyon dizisini takip ederek sentezlenir. 1. Hücreye giren glikoz fosforile edilerek glikoz-6-fosfat (G-6- P) a çevrilir. 2. G-6-P, fosfoglikomutaz (PGM) enzimi ile Glikoz-1-fosfat a (G-1-P) çevrilir. Kofaktör olarak Mg ++ gereklidir. 3. G-1-P, UDP-Glikoz pirofosforilaz enzimi ile UDP-glikoz a o (Üridin difosfat-glikoz/udp-glc) dönüştürülür. UDP-Glikoz bu noktada hepatik üronik asit geçidine, meme bezinde laktoz sentezine (UDP-galaktoz ile) veya çeşitli dokularda glikojen sentezine sevk edilebilir.

Glikojenezis 4. UDP-glikoz, Glikojen sentaz enziminin etkinliği glikojen molekülüne bir mol glikoz eklenir. Glikojen sentaz, glikojeneziste kilit enzimdir. Aktivitesi fosforilasyon ile inhibe edilir veya defosforilasyon ile aktif hale geçilir. Postprandial koşullar glikojen sentazı aktive edecek mekanizmaları tetikler. Yüksek kan glikoz düzeyi pankreasdan insulin salınımını tetikler. İnsulin, protein fosfataz-1 aktive eder ve bu enzimde glikojen sentazı defosforile ederek aktivleştirir.

Glikojenezis En yakın dallanma noktasından itibaren α-1,4 zinciri yaklaşık 11-15 glikoz molekülüne ulaştığı zaman yeniden dallanma gerçekleşir. α-1,4 zincirindeki son 6-7 glikoz rezidüsü bir zincirden öteki zincire aktarılır. α-1,4 α-1,6 glukan transferini, regüle edilmeyen Dallanma enzimi gerçekleştirerek, glikojen sentaz enziminin glikojen molekülünü büyütmesine yardımcı olur.

Glikojenolizis Glikozun, glikojenden mobilize olması iki reaksiyonla gerçekleşir. 1. Regüle edilebilen fosforilaz ile α-1,4 glikozidik bağları nonredükte uçlarından glikozun koparılması ve 2. α-1,6 glikozidik bağları yani dallanma noktalarından, regüle edilemeyen dal kırıcı enzim ile glikozun koparılması şeklinde. İlk reaksiyonda sonucunda ortama inorganik fosfat verilir ve Glikoz-1-fosfat (G-1-P) oluşur ki daha sonra fosfoglikomutaz enzimi ile Glikoz-6-fosfata (G-6-P) çevrilir.

Glikojenolizis İkinci reaksiyon glikojenden bir adet serbest kalan glikoz rezidüsünü hızlıca fosforile edilerek G-6-P serbest bırakılır ve Embden-Meyerhof geçidinde kullanılabilir veya karaciğerden kana salınır. Kana salınmasında G-6-P, G-6-Paz enzimi ile defosforile edilir ve serbest glikoz olarak kana verilir. % 90 glikojen parçalanması 1. reaksiyon üzerinden, % 10 ise 2. reaksiyon üzerinden gerçekleşir.

Glikojenolizis Kas dokuda bulunan glikojen fosforilaz yapı olarak karaciğerdekinden farklıdır. Kasdaki dimer yapılıdır ve her bir monomerde 1 mol pridoksal fosfat bulunur. Bu vitamin vücutta % 70-80 oranında bu enzim yapısında bulunur. Enzim aktif-fosforile ve inaktif-defosforile formlarda bulunur. Aktifleşmesi c-amp haberci sistemi üzerinden olur. Sistemi adrenalin (β2-reseptörler) ve glukagon uyarır. Bu sistemde aktifleşen fosforilaz kinaz, glikojen fosforilazı aktive ederken, glikojen sentazı inhibe eder.

Glikojenolizis Fosforilaz kinaz ayrıca allosterik olarak c-amp den bağımsız olarak Ca ++ ile de aktive edilebilir. Karaciğer ve kasda α1-reseptörlerin katekolaminlerle uyarımı neticesinde glikojenoliz stimüle edilmektedir. Bu mekanizma özellikle iskelet kasında önemlidir. Çünkü kas kontraksiyonu sarkoplazmik retikulumdan Ca ++ salınımı ile başlamaktadır.

Glikojenolizis Bu durum glikojen yıkımlanmasına neden olur. Kontraksiyon başlangıcında birkaç yüz kat glikojen yıkımı artmaktadır. Amaç kontraktil işleme ayak uydurabilmektir. Fosforila kinaz 4-alt ünite içeren kompleks enzimdir (α, β, γ, Δ) ve Δ subünitesi kalmodulin dir. Kalmodulin, Ca ++ -bağlayan bir proteindir ve küçük miktarda Ca ++ değişimlerine hassasiyet göstererek bazı enzimleri stimüle etmektedir.

Glikojen Depo Hastalıkları Özellikle bazı köpek ırklarında (küçük ırk yavrularında), kedilerde, atlarda ve primatlarda görülmektedir. Glikojenin normal metabolik yollardan sentez edilemediği veya yıkımlanamadığı bir rahatsızlıktır. Tip I Von Gierke-benzeri rahatsızlık: G-6-Paz noksanlığı vardır. Tip II Pompe-benzeri rahatsızlık: Glikojen dallanma enzimi noksanlığı sonucu glikojen depolanması minimal düzeydedir. Tip III Cori-benzeri rahatsızlık: Köpeklerde özellikle görülür. Dal kırıcı enzim noksanlığıdır.

Glikojen Depo Hastalıkları Tip II klinik olarak; gastrik reflü, megaözafagus, sistemik kas zayıflığı ve kardiak anomaliler ile karakterizedir. Genel olarak etkilenen hastalarda; Eksersiz intolerans, Hipoglisemi, Hiperlipidemi, Hepatomegali ve Ketonemi görülür.

Glikojen Depo Hastalıkları Etkilenen hayvanlarda hipoglisemiye yanıt olarak hormonlar devreye girer ve lipoliz ve glikoneogenezisi aktive eder. Sonuç olarak çok miktarda G-6-P sentez edilir ve bu daha sonradan glikojen olarak depo edilebilir. Kesin teşhis için etkilenen dokulardan enzim analizleri yapılmalıdır. Tip I için karaciğer, kas, barsak; Tip II için iskelet kası, WBC, deri fibroblastları, Tip III için karaciğer, kas, deri fibroblastları). Hastalığın prognozu kötüdür.

Glikojen Depo Hastalıkları Köpeklerde görülen bir diğer glikojen depolama anomaliside steroidler (ör. Glikokortikoidler) nedeniyle gelişmektedir. Etkilenen hayvanlarda, aşırı glikojen depolanmasına/birikmesine bağlı olarak hepatomegali (vakuoler hepatopati) gelişir.

Embden-Meyerhof-Parnas (EMP) Geçidi

Glikoliz Gustav Embden Alman fizyokimyacı 1874-1933 Otto Fritz Meyerhof Alman hekim ve biyokimyacı 1881-1951 Jakub Karol Parnas Yahudi-Polonyalı-Sovyet Biyokimyacı 1884-1949

Kaynak: Engelking 2014 x2

Glikoliz Memeli hücrelerde glikozun primer katabolik yoludur ve sitoplazmada cereyan eder. Yolun son ürünü PİRÜVAT tır. Mitokondrilarda devam eden oksidasyon yoluda TCA siklüsüdür. Bu yol için mitokondria içinde asetil-koa veya oksalasetata çevrilir. Glikoliz ayrıca fruktoz ve galaktozunda major katabolik yoludur. Başlıca; Fruktoz sakkarozdan, galaktoz laktozdan elde edilir.

Glikoliz O 2 noksanlığında/yokluğunda hücrelere ATP sağlayabilme özelliği nedeniyle glikolitik yol biyokimyasal açıdan ayrıca önemlidir. İskelet kası, aerobik oksidasyon yetersiz geldiği durumlarda dahi kasılmaya devam edebilir. Anaerobik glikoliz sayesinde düşük perfüzyonu olan dokular veya mitokondriası olmayan hücreler (olgun eritrositler gibi) hayatta kalabilir. Kalp kası ise anaerobik glikolize adapte değildir ve iskemik koşullarda işlevini yeterli düzeyde gerçekleştiremez. Ayrıca evcil hayvanlarda bazı glikolitik enzimlerin (pirüvat kinaz, fosfofruktokinaz-pfk gibi) aktivitesinin düşmesine/noksanlığına bağlı olarak kalıtsal hemolitik anemiler görülebilir.

Glikoliz Glikoliz, regüle edilen bir süreçtir. Öyleki herhangi bir anda sadece gereken kadar glikoz metabolize edilerek, gereken enerji (ATP) elde edilir. Glikoz dan pirüvat oluşumuna kadar geçen yolda ortaya çıkan ara metabolitler fosforile bileşiklerdir ve böylece sitoplazma içinde retensiyonları sağlanmış olunur. Anaerobik glikolizde substrat seviyeli 4 molekül ATP sentezlenir; 2 ATP oluşumu fosfogliserat kinaz enzimi, 2 ATP oluşumu pirüvat kinaz enzimi tarafından katalize edilir.

Glikoliz Ayrıca glikolizin ilk basamaklarında 2 molekül ATP de harcanmaktadır. İlki heksokinaz enzimi tarafından, İkinciside fosfofruktoz kinaz-pfk tarafından kullanılır. Dolayısı ile glikozdan başlayan anaerobik glikolizde net 2 molekül ATP (substrat seviyeli) elde edilir. Glikojenden başlayan süreçte ise G-1-P üzerinden devam ederse net 3 molekül ATP (substrat seviyeli) elde edilir.

x2 Kaynak: Engelking 2014

Glikoliz Hücreler için O 2 yetersizliği söz konusu ise, glikoz tamamen CO 2 ve H 2 O ya kadar okside olamaz. Bu durumda glikoz, hücreler tarafından 2 molekül laktik aside fermente edilir. Bu durumda da her bir glikoz molekülünden net 2 molekül ATP daha elde edilir. Hızlı gelişen/büyüyen kanser hücrelerinde bu yol daha yüksek oranda kullanılır. Çoğu tümörde vaskülarizasyon zayıftır ve dolayısı ile O 2 miktarı azdır. Bu durumda mitokondride metabolize edilebilecek miktarın fazlası pirüvat üretilir ve bu fazlalıkla laktik asidin aşırı üretilmesine neden olur. Sonuçta laktik asidoz şekillenir.

Glikoliz Anaerobik glikoliz denklemi; Glikoz + 2 ADP + 2Pi 2 Laktat - + 2 ATP + 2 H 2 O + 2 H + Laktat (CH 3 -CHOH-COO-), laktik asidin (CH 3 -CHOH- COOH) anyonudur. Laktik asit vücut sıvıları içinde disosiye olduğu için laktat terimini kullanmak daha doğrudur.

Glikoliz Anaerobik glikoliz sonucu oluşan laktatın çoğu dolaşım yoluyla karaciğere taşınır. Burada pirüvata dönüşür ve okside olur veya glikoz sentezinde kullanılır (Cori siklüsü). Kalp kası hücrelerinde pirüvata dönüşür ve mitokondria içinde okside olarak enerji üretiminde kullanılır.

Glikoliz Anaerobik glikoliz tüm hücre tipleri içinde evrensel bir süreçtir. Sadece son ürünler fark edebilmektedir. Memelilerde Laktat Bakterilerde propiyonat, Mayalarda etanoldür. Pirüvatın laktata (veya etanol) dönüşümünde, glikolizin ilk basamaklarında elde edilen NADH kullanılır (NAD + yeniden oksitlenir). Böylece anaerobik glikoliz devam eder. Mayalarda karbonhidratların bu çeşit anaerobik fermentasyonu bira ve şarap endüstrisinin temelidir.

Glikoliz Mayalarda; Pirüvat dekarboksilaz NADH NAD + Alkol dehidrogenaz Pirüvat Asetaldehit Etanol Etanol tüketimi gerçekleştiğinde, i. Alkol dehidrogenaz reaksiyonu tersden şekillenir. ii. Hepatositlerin sitozolünde asetaldehite çevrilir. iii. Asetaldehit mitokondrilerde asetaldehit dehidrogenaz enzimi ile asetata çevrilir. iv. Asetat, asetil-koa çevrilir ve CO 2 ile H 2 O ya okside olur.

Glikoliz Redükte NADH her iki dehidrojenasyon reaksiyonunda üretilir. Yüksek miktarda etanol tüketiminde dolayısı ile intrasellüler NADH:NAD + oranı kayda değer oranda artar. Bu durumda, NAD koenzimine gereksinim duyan bir çok metabolik reaksiyon etkilenir. Örneğin; Glikoneogenetik yolda laktat dehidrogenaz, malat dehidrogenaz, Yağ asitlerinin β-oksidasyonunda açil-koa dehidrogenaz.

Glikoliz Bu geçitler fazla alkol alımına bağlı olarak inhibe edilebilir. Sonuçta açlık hipoglisemisi, aşırı hepatik trigliserid akümülasyonuna bağlı olarak yağlı karaciğer infiltrasyonu gelişebilir. Glikoneogenetik yollar inhibe edilir. Buna ek olarak glikojen rezervleride bitince, hipoglisemi daha da şiddetlenir. Etanol ayrıca ADH salınımını da inhibe eder ve diürezisi tetikler ve hipertonik dehidrasyon görülür.

Glikoliz Asetaldehit ayrıca yüksek reaktif kapasiteye sahiptir. Proteinler, nükleik asitler ve diğer moleküller ile ilave bileşikler oluşturabilir. Bu özelliği toksik etkisi olarak kabul edilmektedir. Etanol ayrıca biyolojik membranların arasında katılarak, genişlemelerine ve akışkanlıklarının artmasına neden olur. Nöronlarda aksiyon potansiyeli değişir, aktif transport zayıflar, nörotransmitter salınımı etkilenir. Serebral fonksiyonlar zayıflar. Yeterince şiddetli ise solunum paralizi neticesinde koma ve ölüm şekillenir.

Glikoliz Glikoz katabolizmasında yer alan anaerobik glikoliz ihtiyaç duyulan ATP nin yaklaşık % 5 ni karşılamaktadır. Peki neden gereklidir? 4 neden sayılabilir.

Glikoliz 1. Hayvanların çok hızlı enerjiye ihtiyaç duydukları anlar vardır. Aerobik oksidasyon için O 2 sağlanmasına ihtiyaç duyar ki bu kan dolaşımının artırılmasıyla sağlanır. Bu işlem 1-2 saniye alır. Dinlenme halinde iken aniden sprinte geçen bir hayvan için anlık ihtiyaç anerobik glikolizden sağlanır. 2. Hızlı O 2 sağlanması için gelişmiş dokularda iyi gelişmiş vasküler ağ olması gereklidir. Bazı durumlarda gelişmiş damar yapısı olsada kan desteği yeterli gelmeyebilir. Ör. Büyük kas kütlelerinde (av kuşlarının pektoral kasları. Patolojiler nedeniyle kan desteği sınırlanmış olabilir (tümörler gibi)

Glikoliz 3. İskelet kas lifleri iki ana gruba ayrılır. Tip I kırmızı (yavaş kasılan oksidatif lifler) (hızlı kasılan glikolitik lifler) Tip I, yüksek aerobik kapasiteye sahiptir. Makul ölçüde yorgunluğa dayanıklıdırlar. Tip IIB, genellikle anaerobiktir. Bir çok balık esasen Tip IIB liflerine sahiptir. Tip I ince bir bölüm halinde Tip IIB ya lateral bulunmaktadır. Tip I normal yüzme periyodunda, tip IIB ise hızlı ani patlamalarda kullanılır.

Glikoliz İskelet kası dinlenme halindeyken, vücudun diğer yüksek perfüzyon ve oksijen bağımlı organları (karaciğer, böbrek, beyin ve kalp) ile kıyaslandığında açık bir fark göze çarpar. Bu 4 organ total vücut kütlesinin yaklaşık % 7 sine sahip olmasına rağmen dinlenme halindeyken kardiyak çıkışın yaklaşık % 70 ini alır ve O 2 nin yaklaşık % 58 sini tüketir. İskelet kası total vücut kütlesinin yaklaşık % 50 sini oluşturmasına rağmen dinlenme halinde kardiyak çıkışın yaklaşık %16 sını alır ve O 2 nin yaklaşık % 20 sini tüketir.

Glikoliz 4. Karbonhidratların, yağların ve amino asitlerin aerobik oksidasyonu mitokondrilarda gerçekleşir. Mitokondriyalar büyük organellerdir. Bazı durumlarda sayılarını azaltmak gerekebilir. Bu durumda hücre anaerobik glikolize daha bağımlı hale gelecektir. Göz (cornea ve lens), ışığı yüksek etkinlikle iletmelidir. Optik yoğun olan mitokondria ve kapillerler bu etkinliği azaltır. Bu nedenle cornea ve lensde, glikoz yaklaşık % 80 oranında anaerob yoldan metabolize edilir. Olgun eritrositlerde mitokondria yoktur. Tüm enerji ihtiyaçlarını anaerob glikolizden karşılanır. Kalp kasında ise mitokondria çoktur. Aerobik kapasitesini korur.

Anaerobik Glikoliz; İlk Reaksiyonlar Yaşayan birçok prokaryotik ve ökaryotik canlıda glikolitik yolun ilk reaksiyonları ortakdır ve bu reaksiyonlar hücrelerin canlılığı için çok önemlidir. İlk Reaksiyonlar; Glikoz un, Fruktoz-1,6- bifosfata dönüştürülmesini kapsar. Çoğu hücrede glikoz alınımından sonra 3 adımda bu dönüşüm gerçekleşir. 1. Fosforilasyon 2. İzomerizasyon 3. Fosforilasyon

Anaerobik Glikoliz; İlk Reaksiyonlar Bazı hücre tiplerinde ise glikoz alternatif yollara sapabilir. Ör. Sorbitol üzerinden fruktoz oluşumu ve ordan Fruktoz-1,6- bifosfat oluşabilir. Glikolizde ilk adımda glikoz fosforile olarak hücre içinde tutulur ve F-1,6-biP üzerinden, fosforile-3-karbon atomundan (gliseraldehit-3-fosfat/gi-3-p ve dihidroksiaseton fosfat/dhap) oluşan birimlere kolayca parçalanabilir.

Anaerobik Glikoliz; İlk Reaksiyonlar GLİKOZ, heksokinaz/glikokinaz enzimi etkinliği ile fosforile edilir ve G-6-P oluşur. GALAKTOZ, portal dolaşım üzerinden karaciğere alınır ve bir dizi reaksiyon ile önce G-1-P a (Galaktokinaz) sonrada G-6- P a (Fosfolikomutaz) dönüşür. Karaciğer aynı zamanda galaktozu glikozdan sentez edebilir. Farklı hücre tipleride G-1-P kullanarak galaktoz sentezleyebilir. Meme bezinde laktoz üretimi, Serebrotistlerin sentezi, glikoprotein sentezi gibi.

Anaerobik Glikoliz; İlk Reaksiyonlar G-6-P un, Fruktoz-6-fosfata dönüşümünü katalizleyen enzim bir fosfoheksoz izomerazdır (glikofosfat izomeraz). Bu reaksiyon geri dönüşümlüdür ve bir aldoheksoz, ketoheksoza dönüşmüş olur. Bu dönüşümün regülasyonu sıkı kontrol altında değildir. Bu noktada G-6-P, HMS ye girerse, ürünler F-6- P veya GI-3-P üzerinden EMP ye tekrardan geri dönebilir.

Anaerobik Glikoliz; İlk Reaksiyonlar FRUKTOZ, F-6-P üzerinden glikolitik yola girebilir ve F- 1,6-biP sentezlenir. Bu reaksiyonu heksokinaz katalizler. Lakin, Fruktozun büyük bir kısmı yüksek spesifitesi olan bir karaciğer enzimi Fruktokinaz- tarafından Fruktoz- 1-fosfat a (F-1-P) çevrilir. Fruktokinazın K m değeri heksokinaz gibi çok düşüktür. Varlığı böbrek ve barsakta gösterilmiştir. İnsulin veya açlık-toklukdan etkilenmez.

Anaerobik Glikoliz; İlk Reaksiyonlar Fruktoz ve Sorbitol (glusitol-poliol) lensde bulunur ve diabetik hastalarda konsantrasyonları artar. Diabetik kataraktın patofizyolojisinde rol alırlar. Sorbitol geçidi (Poliol Geçidi), glikozdan başlar ve fruktoz oluşumu ile sonlanır. Diabetes mellituslu hastalarda insulin bağımlı olmayan dokularda (lens, sinir doku, barsak mukozası, eritrositler, renal tubüller, glomerulusalar) hücre içine giren glikozun bu yola girmesi artar.

Anaerobik Glikoliz; İlk Reaksiyonlar Poliol geçidinde glikoz, aldoz redüktaz enziminin katalizlediği reaksiyon ile sorbitol a dönüşür. Bu reaksiyonda NADPH redüktan olarak kullanılır. NAD + varlığında, sorbitol dehidrogenaz enzimin etkinliği ile sorbitol, fruktoza çevrilir. Fruktoz bu noktada glikolitik ara yola girebilir, ki bu yavaş bir süreçtir. Sorbitol kolayca diffüze olamaz ve akümülasyonu ozmotik dengeyi bozarak hücrelerin şişmesine neden olur, sonunda lensde katarakt olur.

Anaerobik Glikoliz; İlk Reaksiyonlar Bir diğer poliolde galaktisol/dulsitol dur. Galaktoz, NADPH ve aldoz redüktaz tarafından redükte edildiğine oluşur. Lensde akümüle olabilir ve kataraktın patofizyolojisine katılır. Özellikle hepatik galaktoz katabolizması defektlerinde (galaktosemi). Lensda dulsitolün akümüle olması daha dramatik sonuçlar doğurur. Çünkü sorbitol gibi lensde daha ileri metabolize edilemez.

Anaerobik Glikoliz; İlk Reaksiyonlar Diabetik ratlarda yapılan çalışmalarda kataraktın aldoz redüktaz inhibitörleri ile engellenebildiği gösterilmiştir. Aldoz redüktaz ayrıca koyunların plasentasında bulunur ve fötal kana sorbitol sentezini sağlar. Sorbitol dehidrogenaz enzimi memelerin fötal karaciğeri dahil özellikle karaciğerde bulunur. Sorbitolün fruktoza çevrilmesinden sorumludur. Plazma aktivitesindeki artış özellikle büyük hayvan türlerinde karaciğer hücre hasarına işaret eder. Poliol geçidi ayrıca seminal vezikülde, seminal sıvınında ihtiyaç duyduğu fruktozun sentezlenmesinde kullanılır.

Anaerobik Glikoliz; İlk Reaksiyonlar F-6-P, Fruktoz-1,6-bifosfata (F-1,6-P) çevrilir. Bu reaksiyonu fosfofruktokinaz (PFK) katalizler ve kofaktör olarak Mg ++ ile K + kullanılır. Reaksiyonda ayrıca 1 molekül ATP kullanılır. Bu basamak glikolizin kilit regülatör noktalarındandır. Hepatik glikoneogenezde reaksiyonu tersine çevirmek için PFK inhibe edilir ve fruktoz- 1,6-bifosfataz enzimi aktive edilir (diabetojenik hormonlar tarafından).

Anaerobik Glikoliz; İlk Reaksiyonlar Fosfofruktokinaz (PFK) inhibitörler ATP, Fosfokreatin, Sitrat, Glukagon (Karaciğerde), H + Fosfofruktokinaz (PFK) aktivatörleri AMP ve ADP, Fruktoz-6-fosfat, İnorganik fosfat (Pi), Ammonium iyonu (NH 4+ ), Epinefrin (Kasda), İnsulin

Anaerobik Glikoliz; İlk Reaksiyonlar İntrasellüler ph düşüşü ([H + ] artışı), PFK aktivitesini düşürür. Böylece fazla laktik asit oluşumu ve olası asidimi engellenir. İntrasellüler ATP miktarı normalda AMP miktarına göre yaklaşık 50 kat daha fazladır. Dolayısı ile küçük miktar ATP den ADP üretimi önemli derecede AMP miktarını artırır. PFK, AMP tarafından allosterik aktivasyona karşı oldukça hassastır. Hücrenin enerji dengesindeki küçük değişimler dahi etkilemektedir. Böylece kıymetli olan karbonhidratların glikoliz ile harcanmaları doğru şekilde kontrol edilir.

Anaerobik Glikoliz; İlk Reaksiyonlar ATP ve sitrat, PFK üzerine güçlü inhibitör etki gösterir. Yağ asitlerinin oksidasyonu neticesinde yüksek miktarda ATP ve sitrat elde edilir. Bu durumda kas doku içinde enerji bol bulunur ve PFK inhibisyonu ile çoğu glikoz molekülü glikolitik yola sokulmadan yedeklenebilir. Kas içinde; yağ asitlerinin aerobik β-oksidsayonu sırasında, TCA siklüsünün kesintiye uğramadan devam edebilmesi için gerekli oksalasetat miktarının sağlanabilmesi adına yinede bir miktar glikoz okside edilir.

Anaerobik Glikoliz; İlk Reaksiyonlar Fosfokreatin, ATP için kısa süreli bir tampon gibidir ve gereken ani enerji ihtiyaçları için ATP nin belli bir seviyede muhafaza edilmesine yardım eder. Dinlenme halinde kasdaki fosfokreatin miktarı ATP miktarına göre 2-3 kat daha fazladır. Eksersiz başlangıcında bu seviye farkı azalır. PFK nın aktive edilmesi gerektiğinde ATP nin inhibisyon potansiyeli fosfokreatin tarafından ortadan kaldırılır. Eksersiz sırasında artan AMP degradasyonu ile inorganik fosfat (Pi) ve ammonium iyonu (NH 4+ ) oluşumu şekillenir ve bunlarda PFK yı stimüle ederler.

Anaerobik Glikoliz; İlk Reaksiyonlar Eksersiz sırasında adrenal medulladan sentezlenen epinefrin (sempatik sinir sistemi uyarımı ile), kas dokuda PFK yı aktive eder. Epinefrin karaciğerde ise PFK aktive etmez. Karaciğer eksersiz sırasında glikoneojenetik yolu çalıştırır.

Anaerobik Glikoliz; İlk Reaksiyonlar Özetle; Sitoplazmik glikolitik yolun ilk reaksiyonları galaktoz, fruktoz, glikojen ve daha sıklıkla glikozu substrat olarak kullanır. Hiperglisemik hastalarda, insulin-bağımsız dokularda poliol geçidi önem arz eder. Fosfofruktokinaz anaerobik glikolizin kilit enzimidir ve aktivitesi çeşitli faktörlerce düzenlenir. o İnhibitörler: ATP, Fosfokreatin, Sitrat, Glukagon (Karaciğerde), H+ o Aktivatörler: AMP ve ADP, Fruktoz-6-fosfat, İnorganik fosfat (Pi), Ammonium iyonu (NH4+), Epinefrin (Kasda), İnsulin

Anaerobik Glikoliz; Ara Reaksiyonlar Fruktoz-1,6-bifosfat (F-1,6-biP) tın 2 molekül trioz fosfata yıkımlanması ile başlar. Son ürün PİRÜVATtır. Gliseraldehid-3-fosfat (GI-3-P) ve Dihidroksiaseton fosfat (DHAP). Bu fosforile ara ürünlerden devam eden reaksiyonlardan ATP üretilir ve son ürün olarak PİRÜVAT elde edilir. F-1,6-biP un GI-3-P ve DHAP a yıkımlanmasını Zn içeren Aldolaz enzimi sağlar. Bu yıkımlanma EMP geçidindeki tek C- C bağının koparıldığı basamaktır. GI-3-P ve DHAP, triozfosfat izomeraz enzimi ile birbirine dönüşebilir. o Bu reaksiyon GI-3-P lehine gelişir.

Anaerobik Glikoliz; Ara Reaksiyonlar Poliol geçidinden elde edilen Fruktoz-1-fosfat da aldolaz enzimi ile DHAP ve Gliseraldehid e yıkımlanabilir. Gliseraldehid daha sonra karaciğerde triokinaz ismi verilen enzim ile GI-3-P ye dönüştürülerek EMP geçidine devam eder. Gliseraldehid, gliseraldehid dehidrojenaz enzimi ile gliserata ve gliseratta gliserat kinaz ile 3-fosfogliserata dönüşerek EMP ye girebilir. DHAP aynı zamanda gliserol-3-fosfatın öncülüdür. Gliserol-3- fosfat tan gliserol sentezlenebilir veya trigliseritler ile fosfolipidlerin yapısına katılır (omurga).

Anaerobik Glikoliz; Ara Reaksiyonlar Glikoliz GI-3-P nin 1,3-bifosfogliserat (1,3-biPG) a okside olmasıyla devam eder. Reaksiyonu GI-3-P dehidrojenaz katalizler. Reaksiyon inorganik fosfat (Pi) ve NAD + kullanılır. NADH elde edilir. DHAP da triozfosfat izomeraz ile GI-3-P ye ordan da 1,3- bifosfogliserata okside olur. EMP nin devam etmesi ve bu reaksiyonun şekillenmesi için NAD + devamlı olarak üretilmelidir.

Anaerobik Glikoliz; Ara Reaksiyonlar Böylece üretilen NADH; o Sitozolde pirüvat laktat o DHAP Gliserol-3-fosfat o Oksalasetat Malat reaksiyonlarında kullanılabilir. Unutulmamalıdır ki 1 molekül glikozdan 2 molekül 1,3- bifosfolgliserat (1,3-biPG) oluşur. Bu reaksiyon karaciğerde geri dönüşümlüdür ve hem glikoliz hemde glikoneojenezisde kullanılır.

Anaerobik Glikoliz; Ara Reaksiyonlar 1,3-bifosfogliserat (1,3-biPG), fosfogliserat kinaz enziminin katalizörlüğünde 3-fosfogliserat (3-PG) a dönüşür. Bu sırada 1 mol fosfat ADP ye aktarılarak 1 mol ATP sentez edilir. EMP deki ilk ATP üretimi (substrat seviyeli) bu reaksiyonla gerçekleşir. 2 mol GI-3-P den sürecin devam ettiği gerçeğiyle 2 mol ATP üretimi gerçekleşir.

Anaerobik Glikoliz; Ara Reaksiyonlar Bu reaksiyon substrat seviyeli fosforilasyon olarak isimlendirilir. o Çünkü yüksek enerjili fosfat aktarımı substrat üzerinden gerçekleşir. Mitokondri iç membranında cereyan eden elektron transfer zincirindeki gibi nükleotidler üzerinden olmamaktadır. o Bu reaksiyon glikoneojenezisde ters yönde de olabilir. Bu defa ATP kullanılır.

Anaerobik Glikoliz; Ara Reaksiyonlar Memeli ve kuş türlerinin eritrositlerinde, difosfogliseromutaz enzimi önemli bir ara metabolitin oluşumunu katalizler; 2,3-bifosfogliserat. Bu madde hemoglobinin oksijene bağlanma afinitesini düşürür, böylece oksijenin dokulara salınmasını düzenlemiş olur.

Anaerobik Glikoliz; Ara Reaksiyonlar Rapoport Shunt ile bu basamak bypass edilmiş olunur ve dolayısı ile ATP üretilmez. 2,3-bifosfogliserat defosforile edilerek tekrar EMP ye sevk edilir. Bu durum eritrositlere ekonomik olmak için avantaj sağlayabilir. ATP ihtiyacı az olduğunda glikoliz bu yoldan devam edecektir.

Anaerobik Glikoliz; Ara Reaksiyonlar 3-fosfogliserat (3-PG) bir sonraki adımda, 2-fosfogliserat (2-PG) a dönüşür. Reaksiyonu fosfogliseromutaz enzimi katalizler. Enzim kofaktör olarak Mg ++ ihtiyaç duyar. Enolaz enzimi 2-fosfogliseratın dehidrasyonunu katalizler ve fosfoenolpirüvat (PEP) oluşur. Bu reaksiyon geri dönüşümlüdür. Yüksek enerjili fosfat bağı elde edilir. Enolaz F - taradından inhibe edilebilir. o Özellikle eritrositlerde glikolizisi inhibe etmek için kan alma tüplerinde kullanılır.

Anaerobik Glikoliz; Ara Reaksiyonlar Glikolizin devamında fosfoenolpirüvat (PEP) in yüksek enerjili fosfatı pirüvat kinaz enzimi ile ADP ya aktarılır ve ATP ile PİRÜVAT oluşur. Böylece 1 mol glikozdan bu basamakta da 2 mol ATP elde edilir. Bu da bir diğer substrat seviyeli fosforilasyondur. Bu reaksiyon geri dönüşümlü değildir.

Anaerobik Glikoliz; Ara Reaksiyonlar Hepatik pirüvat kinaz; Fruktoz-1,6-bifosfat tarafından aktive edilir (feedforward activation), Alanin ve ATP tarafından inhibe edilir. Kas pirüvat kinazı; Fruktoz-1,6-bifosfat tarafından etkilenmez, Fosfokreatin inhibe eder, ATP/ADP oranındaki düşüş aktive eder.

Anaerobik Glikoliz; Ara Reaksiyonlar Enerji bilançosu; /1 mol Glikoz için Glikoz Glikoz-6-P : - 1 ATP Frukoz-6-P F-1,6-biP : - 1 ATP 1,3-biPG 3-PG : + 2 ATP PEP Pirüvat : + 2 ATP NET : + 2 ATP

Anaerobik Glikoliz; Ara Reaksiyonlar Enerji bilançosu; /1 mol G-6-P (Glikojenden gelirse) Glikoz Glikoz-6-P : - 1 ATP Frukoz-6-P F-1,6-biP : - 1 ATP 1,3-biPG 3-PG : + 2 ATP PEP Pirüvat : + 2 ATP NET : + 3 ATP

Anaerobik Glikoliz; Ara Reaksiyonlar Aerobik koşullar mevcutsa; pirüvat mitokondria içine alınır ve oksalasetat ile asetil-koa sentezinde kullanılır. Aynı zamanda GI-3-P den 1,3-biPG dönüşümünde üretilen 2 mol NADH da mitokondria içine gönderilir ve ATP üretilir. Solunum zincirinde her bir NADH dan 3 ATP üretilir. Glikoz oksidasyonunun sitoplazmik kısmından (1 mol glikozdan) 2 mol NADH elde edildiği için de toplam 6 mol ATP üretilmiş olunur.

Anaerobik Glikoliz; Ara Reaksiyonlar Enerji bilançosu; /1 mol Glikoz için Glikoz Glikoz-6-P : - 1 ATP Frukoz-6-P F-1,6-biP : - 1 ATP 1,3-biPG 3-PG : + 2 ATP PEP Pirüvat : + 2 ATP GI-3-P 1,3-biPG : + 6 ATP (NADH) Oksidatif fosforilasyonunun glikolitik ayağından gelen. NET : + 8 ATP

Anaerobik Glikoliz; Ara Reaksiyonlar Enerji bilançosu; /1 mol G-6-P (Glikojenden gelirse) Glikoz Glikoz-6-P : - 1 ATP Frukoz-6-P F-1,6-biP : - 1 ATP 1,3-biPG 3-PG : + 2 ATP PEP Pirüvat : + 2 ATP GI-3-P 1,3-biPG : + 6 ATP (NADH) Oksidatif fosforilasyonunun glikolitik ayağından gelen. NET : + 9 ATP

Anaerobik Glikoliz; Ara Reaksiyonlar Mitokondriada aerobik glikozun tüketimi neticesinde; Pirüvat, Asetil-CoA üzerinden TCA ya girerse 30 ATP üretilir (2 mol pirüvattan). Bu durumda glikolitik yolla birlikte 1 mol glikozdan 38 ATP üretilir. Pirüvat, okzalasetat üzerinden TCA ya girerse (ör. Kas dokuda yağ oksidasyonu sırasında) 30 ATP üretilir.

Anaerobik Glikoliz; Ara Reaksiyonlar 1 mol glikoz yaklaşık 700 kcal enerji içerir. 1 ATP nin yüksek enerjili fosfat bağı 7.6 kcal enerji barındırır. Aerobik oksidasyon sonucu glikozun toplam enerjisinin % 42 si ATP tarafından alınır. Geri kalanı ısı olarak salınır ki buda vücut sıcaklığı dengesinde önemlidir. Çeşitli reaksiyonlarda ATP kullanımı sonucun ile de ısı salındığını düşünürsek, glikoz oksidasyonu ile tüm enerji ısı olarak salınır.

Pirüvat ın Metabolik Kaderi Anaerob Glikoliz sonucunda; glikozda mevcut metabolik enerjinin yaklaşık % 90 ı 2 molekül pirüvat (3 karbonlu) içinde tutulur. Anaerob koşullar hüküm sürerse, pirüvat CO 2 ve H 2 O ya kadar oksitlenemez ve laktata dönüştürülür. Bu durumda NAD + rejenere edilir ve sitoplazmada glikoliz ile ATP üretiminin devam edilmesi için kullanılır.

Pirüvat ın Metabolik Kaderi Anaerobik koşullarda sitoplazma içinde pirüvattan laktat oluşumu, organizma için NADH ın en önemli reoksidasyon sürecidir. Bu reaksiyonu Laktat dehidrogenaz (LDH) enzimi katalizler. NAD + ın rejenere edildiği diğer mekanizmalar; Pirüvatın alanine dönüştürülmesi ve Aerobik koşullarda gliserol-3-fosfat ve malat mekik sistemin çalıştırılmasıdır.

Pirüvat ın Metabolik Kaderi LDH bir çok dokuda izoenzimler şeklinde bulunmaktadır. İzoenzimler farklı doku spesifiteleri nedeniyle ayırıcı tanıda kullanılabilir. Ör. Miyokart infartüsü, hepatitis gibi. LDH yı iki farklı gen kodlar. Bir kas formu (M formu), birde kalp formu (H formu) vardır. Dört adet de alt birimleri vardır ve bunlar varyasonları sonucunda 5 izoenzim oluşur.

Pirüvat ın Metabolik Kaderi LDH; M 4, M 3 H, M 2 H 2, MH 3 ve H 4 İskelet kası çoğunu içersede baskın form M 4 dür. Kalp kasında da H 4. İzoenzimleri karaciğer, böbrek ve eritrositlerde de bulunur. Kalp kası izoenzimi pirüvat tarafından inhibe edilmesine rağmen, iskelet kası edilmez. Pirüvattan Alanin dönüşümünü katalizleyen enzim alanin amino transferazdır (ALT). Glutamat-pirüvat transaminaz (GPT)

Pirüvat ın Metabolik Kaderi L-glutamat + pirüvat α-ketoglutarat + L-alanin Bu reaksiyon karaciğer genellikle alanin pirüvat yönünde (glikoneogenezis); kas dokuda ise genellikle pirüvat alanin yönünde (özellikle eksersiz durumunda) cereyan etmektedir. Alanin protein sentezinde transaminasyon reaksiyonlarına katılır. Yüksek miktarda amonyak kas dokudan (daha az diğer dokulardan) karaciğere alanin formunda taşınır. N nin karaciğere taşınmasında mekik görevi görür. N yeniden kullanılabilir veya üre sentezinde kullanılır. Diğer glikojenik amino asitler; triptofan, glisin, serin, sistein, treonin.

Pirüvat ın Metabolik Kaderi Sitoplazmada pirüvata duyarlı bir diğer enzimde malik enzimdir. Malat ın pirüvata dönüşümünü katalizler. Dekarboksilazdır ve lipojenezisde ek NADPH kaynağı sağlar. Ruminantlarda malik enzim aktivitesi düşüktür. Diğer memeliler glikozu bu yoldan lipogenezde kullanabilir. Özellikle karaciğerde ekstramitokondrial NADH redükleyici ekivalanslar NADP ye aktarılır. Bu işlem sonucunda oluşan pirüvat alanine dönüşebilir veya tekrar mitokondriaya girip oksalasetat veya asetil-koa ya dönüşebilir. Malat ayrıca pirüvata dönüşmeden direkt mitokondriaya girebilir (sitrat veya α-ketoglutarat ile değişerek) veya oksalaasetata dönüşebilir.

Pirüvat ın Metabolik Kaderi Piruvatın mitokondria içinde asetil-koa ya dönüşümü canlılar için son derece önemli ve irreversibl bir reaksiyondur. Asetil-KoA üzerinden geriye doğru glikoneogenetik yol işlememektedir. Bu oksidatif dekarboksilasyon reaksiyonunu pirüvat dehidrojenaz (PDH) enzim kompleksi katalizler. Tiyamin, Koenzim A ve NAD bu reaksiyonun koenzimleridir.

Pirüvat ın Metabolik Kaderi Oluşan Asetil-KoA temelde iki yola girer; 1. TCA döngüsü üzerinden CO 2 ve H 2 O ya kadar oksidasyonu. o Böylece oksidastif defosforilasyon ile ATP sentezlenir. 2. Diğer bileşiklerin oluşumuna katılır. o Asetilkolin, sitrat, keton cisimcikleri gibi. Sitrat oluşumundan sonra ya TCA ya devam eder veya sitoplazmaya geçerek çeşitli lipidlerin oluşumuna (yağ asitleri, steroidler...) katılır.

Pirüvat ın Metabolik Kaderi Pirüvat dehidrojenaz enzimi sıkı regülasyona tabiidir. Mitokondrial NADH/NAD+, ATP/ADP ve/veya GTP/GDP konsantrasyon oranlarındaki artış enzimi inhibe eder. İnsulin etkisi ve artmış pirüvat konsantrasyonu da enzimi stimüle eder. Arsenik veya civa iyonları enzimi inhibe eder. Tiamin, niasin, pantotenik asit eksiliğinde enzimi inhibe eder. o Bu koenzim ve kofaktör eksiklikleri α-ketoglutarat dehidrojenazı (dekarboksilaz) da etkiler.

Pirüvat ın Metabolik Kaderi PDH yetersizliği özellikle aerobik glikoz oksidasyonuna bağımlı olan organlarda ciddi sonuçlara yol açabilir. Kas, karaciğer, beyin ve periferal sinir doku başlıca etkilenmektedir. Bazı spino-serebral ataksilerin PDH yetersizliği neticesinde oluştuğu bilinmektedir.

Pirüvat ın Metabolik Kaderi Pirüvat karboksilaz, Zn içeren bir enzimdir ve pirüvat üzerinden CO 2 kopartmak suretiyle oksalasetat (OAA) oluşumunu sağlar. Bu reaksiyon için 1 mol ATP kullanılır. Ayrıca Mg ++, Mn ++ ve biotin (CO 2 koparmak için) gereklidir. Bu enzimin aktivitesi özellikle karaciğer ve böbreklerde yüksektir (temel glikoneogenezis noktaları). OAA üretimi ile; 1. Önemli bir TCA ara metabolitinin ortamdaki sürekliliği sağlanır. 2. Pirüvat ve pirüvata dönüşen metabolitler (laktat, amino asitler, dikarboksilik asit mekik sistemi [DCA]) üzerinden glikoneogenezis yolu açılır.

Pirüvat ın Metabolik Kaderi Asetil-KoA, pirüvat dekarboksilazın allosterik aktivatörüdür. Enzimin optimal aktivitesi için mitokondria içinde yüksek Asetil-KoA miktarı bulunmalıdır. Özelikle yağ asitlerinin oksidasyonu sırasında miktar artar ve bu sırada enzim etkisi ile pirüvattan OAA takviyesi yapılarak TCA devam ettirilir. o Asetil-KoA (2 C lı), OAA (4 C lı) ile birleşerek sitrat (6 C lı) oluşur ve TCA devam eder. o Bu durum özellikle ekseriz yapan aerobik kas dokusundaki enerji ihtiyacının % 66 sı yağ asidi oksidasyonu, %33 ününde glikoz oksidasyonundan elde edildiğini düşünürsek enzim son derece önemlidir.

Pirüvat ın Metabolik Kaderi Karaciğer ve böbreklerdeki glikoneogenetik önemi dışında; pirüvat karboksilazın eksersiz sırasında kas dokuda enerji üretiminde önemli rol oynadığı açıktır. TCA ara metabolitleri başka metabolik yollarda da kullanılmaktadır ve bunların devamlılığın sağlanmasında enzimin aktivitesi önemlidir. Bu etkisi nedeniyle enzim «anaplerotik/yerine koyan» olarak anılır.

Pentoz-Fosfat/Fosfoglukonat Geçidi/Döngüsü/Şantı

Heksoz-Monofosfat Geçidi (HMS) Glikozun, glikoz-6-fosfat üzerinden takip edebileceği sitoplazmada cereyan eden alternatif metobolik yoldur. Bir çok dokuda glikoz oksidasyonu % 80-90 EMP üzerinden gerçekleşir. % 10-20 ise HMS üzerinden gerçekleşir. Bu geçitte substrat seviyeli ATP sentez edilmez. CO 2 ise üretilir.

Heksoz-Monofosfat Geçidi (HMS) HMS geçidi üzerinden iki ana fonksiyon gerçekleşmiş olur. 1. Lipid biyosentezinde kullanılmak üzere NADPH sağlanması. o Yağ asitleri, kolesterol, steroidler gibi... 2. Nükleotid ve nükleik asit biyosentezi için ribozun sağlanması. o ATP, NAD, FAD, RNA ve DNA gibi.

Heksoz-Monofosfat Geçidi (HMS) HMS, sitoplazmik NADPH elde edilen 3 yoldan biridir. Diğerleri sitoplazmik izositrat dehidrogenaz ve malik enzimin katalizlediği reaksiyonlardır. İntestinal riboz emilimi düşük seviyede olduğu için HMS geçidi ve hepatik üronik asit geçidi metabolik pentoz ihtiyacının karşılanmasında önemlidir. HMS nin hayvanlarda, oksidatif (geri dönüşümsüz) ve non-oksidatif (geri dönüşümlü) olmak üzere iki evresi vardır ve her ikiside riboz-5-fosfat verir.

Heksoz-Monofosfat Geçidi (HMS) NADPH ve CO 2 sadece oksidatif fazdan elde edilir. Non-oksidatif faz 3, 4, 5, 6 ve 7 karbonlu şekerlerin birbirilerine dönüştüğü fazdır. Çoğu dokuda her iki fazda olabilir. Sadece kas dokuda G- 6-P un 6-fosfoglukonata dönüşümünü katalizleyen glikoz-6-fosfat dehidrogenaz enzimi bulunmamaktadır. Dolayısı ile kas dokuda NADPH, HMS üzerinden az oranda elde edilir ve lipid biyosentez kapasitesi sınırlıdır.

Heksoz-Monofosfat Geçidi (HMS) Kas doku, riboz-5-fosfatı non-oksidatif faz üzerinden elde eder. DNA ihtiyacı bu fazdan karşılanır ve dolayısı ile protein sentezi karşılanabilir. HMS aktivitesi karaciğer ve adipoz dokuda en yüksek düzeydedir. Çünkü bu iki doku lipid biyosentezinde başı çeker ve NADPH gereklidir. Endokrin dokularda da HMS aktivitesi vardır. Steroid sentezi, yada protein yapılı hormon sentezinde gerekli RNA lar.

Heksoz-Monofosfat Geçidi (HMS) Laktasyon sırasında meme bezinde de yüksek HMS aktivitesi artar. Süt yağlarını karşılamak için NADPH gereksinimi artar. HMS ayrıca olgun eritrositlerde, lens ve korneada yüksektir. Tümüde redükte glutatyon üretimi için NADPH ihtiyaç duyar. Glikoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği ve takibe eritrosit NADPH üretiminin bozulması Weimaraner ırkı köpeklerde bildirilmiştir ve insanlarda da en sık görülen enzimopatidir. Özellikle akdeniz, asya ve afrika kökenli insanlarda.

Heksoz-Monofosfat Geçidi (HMS) Eritrositlerde, Glikoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliğinde methemoglobin miktarı artar, redükte glutatyon düşer ve H 2 O 2 miktarı artar. Sonuç olarak eritrosit membran frajilitesi artar ve hemoliz şekillenir. Aspirin ve sulfanomid antibiyotik gibi oksidan ajanların fazla alınması ile de şiddetlenir. Diğer yandan da enzimin rölatif eksikliği belli parasitik hastalıklara karşı koruma sağlar. Ör. Malarya (Sıtma) etkeni Plasmodium falciparum un gelişmesi için HMS geçidine ve redükte glutatyona ihtiyacı vardır.

Heksoz-Monofosfat Geçidi (HMS) HMS nin genel formülü; 3 G-6-P + 6 NADP + 3 CO 2 + 2 G-6-P + GI-3-P + 6 NADPH HMS, glikolize göre çok daha karmaşıktır. Multisiklikdir. HMS nin ilk irreversibl reaksiyonu Glikoz-6-fosfat dehidrogenaz tarafından katalizlenir ve aktivitesi NADP + /NADPH oranına bağlıdır.oran düştüğünde aktivite artar. Ayrıca insulin tarafından da uyarılabilir.

Heksoz-Monofosfat Geçidi (HMS) HMS nin non-oksidatif evresi primer olarak substrat varlığı ile kontrol edilmektedir. İlk reaksiyon sonucunda 6-fosfoglukonat ve 1 mol NADPH oluşur. İkinci reaksiyonda dehidrojenaz enzimi etkisi ile tekrar bir mol NADPH oluşur ve dekarboksile olması ile ribuloz- 5-fosfat şekillenir

Heksoz-Monofosfat Geçidi (HMS) Ribuloz-5-fosfat, iki farklı enzimin substratıdır. Nükleotid sentezi için gerekli olan riboz-5-fosfata izomerize edilebilir veya, 3 nolu C atomu üzerinden ksiluloz-5-fosfat epimerize olabilir. Bu iki beş karbonlu fosfatlı karbonhidratlar, nonoksidatif evrede transketolaz ve transaldolaz enzimlerince katalizlenen reaksiyon serilerinin başlangıcını oluştururlar.

Heksoz-Monofosfat Geçidi (HMS) Transketolaz; bir ketozdan bir aldoza 2-C birimi transfer eder. Reaksiyon için tiamin pirofosfat ve Mg ++ gereklidir. Tiamin noksanlığından ciddi şekilde etkilenir. Eritrositlerde transketolaz aktivite ölçümü bazen tiamin yetersizliği için bir kriter olarak kullanılabilir. Transaldolaz; bir aldozdan bir ketoza 3-C birimi transfer eder.

Heksoz-Monofosfat Geçidi (HMS) HMS üzerinden glikozun CO 2 oksidasyonunun tamamlanması için GI-3-P un G-6-P a dönüştüren enzimlerin varlığı gereklidir. Bu enzimler glikolitik yolun tersine çalışır.buna ek olarak glikoneogenetik bir enzim olan F-1,6-bifosfataz da F- 1,6-bifosfatı, F-6-P a çevirir. Karaciğerde ise bu olası değildir. Çünkü insulin etkisi ile G-6-P dehidrojenaz aktive olurken, F-1,6-bifosfataz inhibe olur.

Kaynak: Engelking 2014 Heksoz-Monofosfat Geçidi (HMS) Özetle; HMS geçidinde heksoz karbon zinciri her seferinde bir birim degrede olur. Mitokondriak TCA döngüsünün aksine, glikozun 6 mol CO 2 ye oskide olması ile sonuçlanmaz. Geri dönüşümsüz oksidatif fazda heksoz pentoza dekarboksile olur ve 2 mol NADPH elde edilir. Non-oksidatif evrede 3,4,5,6,7 C lu karbonhidratlar biribirileri arasında dönüştürülür. NADPH ve Riboz bir çok amaç için dokularda kullanılır. o o NADPH: Yağ asidi, kolesterol, lipidler... Riboz: Nükleotid, nükleik asit (NAD, FAD, ATP, DNA...) HMS üzerinden heksozlar glikolitik yola yeniden girebilir, ksiluloz-5-fosfat da uronik asit geçidine girebilir.

Üronik Asit Geçidi Bu geçit, Glikoz-6-fosfat ın (G-6-P) bir diğer sitoplazmik alternatif rotasıdır. G-6-P bu yolda üridin difosfat glukuronata (UDPglukuronat) dönüştürülür. G-6-P, UDP-glukuronata dönüşerek; Vitamin C sentezi Glikoprotein sentezi Endojen ve eksojen maddelerin hepatik detoksifikasyon gibi metabolik görevleri üstlenir.

Üronik Asit Geçidi Bu geçitte de HMS de olduğu gibi substrat seviyeli fosforilasyon ile ATP üretilmemektedir. Fakat NADH elde edilmekte ve buda mitokondriada oksidatif fosfarilasyon üzerinden ATP üretiminde kullanılabilir. Geçidin ilk reaksiyon G-6-P nin Glikoz-1-fosfata (G-1- P) dönüşmesidir. Daha sonra G-1-P, UTP ile reaksiyona girerek UDP-glikoz oluşur. Bu reaksiyonlar glikojenezisde de olmaktadır.

Üronik Asit Geçidi UDP-Glikoz, NAD + -bağımlı dehidrojenaz enzimi tarafından UDP-glukuronata dönüştürülür. Karaciğer ve daha oranda böbrekde steroid hormonlar, lipofilik ilaçlar ve gıdalarla alınan toksik maddeler UDP-glukuronat ile konjuge edilir. Böylece bu iki organ sayesinde bu maddeler suda çözünebilen konjugatlarına çevrilerek safra/idrar ile vücuttan atılır.

Üronik Asit Geçidi UGT R-OH + UDP-Glukuronat Çözünmez R-O-Glukuronid + UDP Çözünür Konjugasyon reaksiyonlarında görev alan enzim UDPglukuronoziltransferaz (UGT) dir ve karaciğer çeşitli izoenzimleri vardır. İzoenzimlerin substrat seçiciliği vardır. Bazıları endojen bileşikleri, bazıları eksojen bileşikleri seçer. İlaç alımı, etken maddeye spesifik UGT izoenzim sentezini uyarır. Böylece, fazla çalışma ile, atılım sağlanır ve tolerans gelişir.

Üronik Asit Geçidi Kedilerde, eksojen bileşiklere karşı UGT izoformları daha az çeşitlilik gösterir. Dolayısı ile kedilerin özellikle bazı ilaçları hepatik glukuronid konjugasyon mekanizması ile konjuge etmesi ve vücuttan uzaklaştırması güçtür. Ör. Aspirin, asetaminofen, diazepam ve morfin Bu durum evrim sürecinde kedilerin tam bir carnivor oluşunu da yansıtmaktadır. Bitki-türevi toksinlerle minimal düzeyde dahi karşı karşıya kalsalarda bu enzim izoformları daha çeşitli ve fonksiyonel olabilirdi.

Üronik Asit Geçidi Karbonhidrat-Protein kompleksleride ayrıca UDPglukuronat üzerinden türetilir ve bunlar çeşitli vücut dokuları önemlidirler. Glikozaminoglikanlar/mukopolisakkaritler (kondroitin sülfat, hyalüronik asit, dermatan sülfat, heparin, keratan sülfat, heparan sülfat), glikoproteinler. Kıkırdak doku, kemik, deri, umbilikal kord, kalp kapakçıkları, arterial duvarlar, kornea ve tendonlar bu bileşiklerin bulunduğu bazı dokulardır.

Üronik Asit Geçidi Heparin, mast hücrelerinde üretilir ve depo edilir. Karaciğer, akcviğer ve deri deride de bulunur. Heparin bir antikoagülan ve lipid-temizleyici glikozaminoglikandır. Heparan sülfat bir çok hücre yüzeyinde bulunur. Negatif yüklüdür ve hücre büyümesi ile hücreler arası iletişimde rol oynar. Ayrıca glomerulusda renal glomerular bariyerin yük seçiciliğinin belirlenmesinde önemli rol alır. Bariyer bozulduğunda idrarda plazma proteinleri görülmeye başlar.

Üronik Asit Geçidi UDP-glukuronattan sonraki adımlarda nükleotid uzaklaştırılır, glukuronat kalır ve karbonhidratlar üzerinden geçit devam eder. Glukuronat, NADPH tarafından redükte edilir ve L- gulonat oluşur. Çoğu hayvanda L-gulonat, L-askorbat (Vitamin C) ye dönüştürülebilir. Bu reaksiyonu L-gulonolakton oksidaz katalizler. Primatlar, balıklar, uçan memeliler(yarasa), ötücü kuşlar ve kobaylar (guinea pigs) bu enzim yönünden yoksundurlar.

Üronik Asit Geçidi L-gulonat ayrıca üronik asit geçidi ile HMS arasında köprü kurar. L-gulonat tan CO 2 kaybı ile L-ksiluloz oluşur. Bu daha sonra NADPH bağımlı redüksiyon ile ksilitol a çevrilir. Ksilitol, NAD + -bağımlı reaksiyon ile D-ksiluloza çevrilie ve buda fosforile edilerek HMS ye girebilir (ksiluloz-5- fosfat).

Üronik Asit Geçidi Üronik asit geçidi çeşitli yollardan etkilenebilmektedir. L-ksilulozu ksilitola çeviren enzim noksanlığında idiopatik pentozüri görülür. Bu rahatsızlıkta dikkate değer miktarda L- ksiluloz idrarda görülebilir. Buna ek olarak ksilitol bir yapay tatlandırıcıdır. Küçük miktarlarda alınması dahi köpeklerde insulin salınımına neden olur ve hipoglisemi, hipokalemi, hipofosfatemi görülebilir. Karaciğer disfonksiyonunada neden olabilir. Fenobarbital, klorobutanol gibi ilaçlar glikozun üronik asit geçidine girmesini artırır.

Üronik Asit Geçidi Özetle bu geçit 5 ana fonksiyonu gerçekleştirir. 1. Çeşitli glikoproteinlerin karbonhidrat parçaları sentezlenir. 2. Heparin ve heparan sülfat formasyonuna katılım. 3. Çeşitli konjugasyon reaksiyonları için UDP-glukuronat üretilir. 4. L-askorbat sentezlenir. 5. Pentozların oluşumunda minor bir yol olarak hizmet eder (Dksilulozun HMS ye girmesi). HMS gibi substrat seviyeli fosforilasyon yolu ile ATP üretimi yok, fakat geçitte elde edilen redükte edilebilen ekivalanların mitokondriada oksidatif fosforilasyona katılması ile ATP elde edilebilir.

Glikoz-6-fosfat ın olası metabolik rotaları Kaynak: Engelking 2014

Sitrik asit siklüsü, Krebs Siklüsü

TCA Döngüsü Sir Hans Adolf KREBS Almanya doğumlu beşeri hekim ve biyokimyacı. Sitrik asit döngüsü, üre döngüsü ve bitkilerde glioksilat döngüsünü ortaya çıkardı. 1953 yılında Nobel Tıp ödülünü aldı. 1900-1981

TCA Döngüsü Mitokondrial matriks içinde cereyan eder. Karbonhidrat, lipit ve protein metabolizmalarında yer alan çeşitli geçitlerin major bütünleşme merkezidir. Transaminasyon, deaminasyon, glikoneojenezis ve lipojenezisde rol oynar. Bu olaylar bir çok farklı dokuda gerçekleşse de hepsinin gerçekleştiği ana organ karaciğerdir. TCA döngüsünün aksamasına neden olan herhangi bir genetik defektin sonu yaşamla bağdaşmamaktadır.

TCA Döngüsü Genel denklem; Asetil-KoA + 3 NAD + + FAD+ GDP + Pi + 2H 2 O 2 CO 2 + 3 NADH + FADH 2 + GTP + KoA.SH TCA döngüsü 2 karbonlu Asetil-KoA nın 4 karbonlu okzalasetat (OAA) ile birleşmesi neticede 6 karbonlu sitrat oluşumu ile başlar (1. reaksiyon). Asetil-KoA kaynakları; Anaerobik glikoliz ile elde edilen pirüvat, Ketojenik amino asitler, Yağ asitleri veya keton cisimcikleridir.

Ekzotermik reaksiyon. Irreversibl. Yüksek miktarda mitokondrial ATP, sitrat ve uzun zincirli yağ açil-koa lar enzimi inhibe eder. Asetil-KoA ve OAA mitokondria membranı geçemezken, sitrat geçer ve sitoplazmada PFK yı inhibe eder. Kaynak: Engelking 2014

TCA Döngüsü 2. reaksiyonda akonitaz (akonitat hidrataz) enzimi görev alır. Enzim yapısında Fe ++ bulunur. Sitrat İzositrata dönüştürülür. Dönüşüm iki adımda olur. 1. Cis-akonitat a dehidrasyon, 2. Rehidrasyon ile İzositrat oluşumu. o Reaksiyon irreversibldır. o Bu sıra fluroasetat ve fluroasetamid tarafından inhibe edilebilir. Bunlar bitkisel zehirler ve rodentisitlerde bulunur. o Zehirlenme sonucunda aşırı sitrat akümülasyonu olur.

TCA Döngüsü 3. reaksiyon; İzositrat, isositrat dehidrojenaz (ICD) enzimi ile dehidrojenizasyona uğrar ve okzalosüksinat oluşur. Daha sonra okzalosüksinat tekrardan aynı enzimle dekarboksile edilir ve α-ketoglutarat (α-kg = ) oluşur. ICD enzimi, mitokondriada NAD + -spesifikdir. Bu adımda bir mol NADH üretilir. ICD, sitoplazmada NADPH-spesifiktir ve ruminantlarda adipoz dokuda lipojenezde rol alır.

TCA Döngüsü Oksalsüksinatın dekarboksilasyonunda Mn ++ veya Mg ++ önemli prostetik gruplardır. Bu reaksiyon ireversibledır ve ATP ile NADH tarafından allosterik olarak inhibe edilir. ADP ve NAD + tarafından aktive edilir. 4. reaksiyonda; α-kg =, oksidatif dekarboksilasyon ile süksinil-koa ya dönüşür.

α-kg = dehidrojenaz enzimi katalizler. Aktivitesi için Tiamin, NAD +, Koenzim A.SH gereklidir. İrreversibldır. Arsenik ve civa iyonları enzimi inhibe ederler. Yüksek miktarda mitokondrial NADH, ATP ve süksinil-koa bulunması enzimi fizyolojik olarak inhibe eder.

TCA Döngüsü 5. reaksiyonda; Süksinil-KoA, süksinat tiyokinaz (süksinil-koa sentetaz) enzimi katalizörlüğünde süksinata çevrilir. TCA nın sadece bu adımında, substrat seviyeli ve yüksek enerjili fosfat içeren ATP veya GTP elde edilir. o Burda elde edilen GTP, karaciğerde glikoneogenetik yolda, PEP karboksikinaz tarafından kullanılarak OAA PEP e dönüştürülür. Mn ++ veya Mg ++ ve pantotenik asit (KoA.SH), süksinat tiyokinazın prostetik grubudur.

TCA Döngüsü 6. reaksiyonda; Süksinat, fumarata çevrilir. Reaksiyonu süksinat dehidrojenaz katalizler. TCA nın sadece bu adımında H + substrattan alınır ve FAD a aktarılır. FAD, riboflavinin koenzim şeklidir. Fizyolojik olarak yüksek miktarda mitokondrial OAA ve malonat enzimi inhibe eder.

TCA Döngüsü 7. reaksiyonda; Fumaraz (fumarat hidrataz) enzimi tarafından fumarat malat dönüşümü gerçekleşir. 8. reaksiyonda; Malat dehidrojenaz enzimi tarafından malat oksalasetat (OAA) dönüşümü gerçekleşir. Reaksiyon reversibldır ve NAD + gereklidir.

TCA Döngüsü 1 mol pirüvatın TCA ya girmesi ile; 3 NADH + 1 FADH 2 + 1 GTP/ATP elde edilir. NADH ve FADH 2 solunum zincirine girer ve 11 ATP üretilir. + 1 GTP/ATP ile toplamda 12 ATP elde edilir. Pirüvatın, asetil-koa ya dönüşümünde de elde edilen NADH unutulmamalıdır. 3 ATP de burdan gelir ve toplam 15 ATP olur. 1 mol glikozdan 2 mol pirüvat elde edildiğine göre x2 yapılır ve toplam 30 ATP elde edilir. Sitoplazmik glikolizden elde edilen 8 ATP de dahil edilince toplam 38 ATP üretilmiş olunur.

TCA Döngüsü Dış mitokondrial membranda, substratlara, metabolitlere veya nükleotidlere karşı herhangi bir geçirgenlik bariyeri bulunmamakta veya çok az bulunmaktadır. İç mitokondrial membranda ise matriks içine ve dışına moleküllerin geçişini sınırlandıran veya kontrol eden bariyer sistemler bulunmaktadır.

TCA Döngüsü Bu bariyerler çeşitli transporter sistemlerden oluşmaktadır. İç membran yüksüz küçük moleküllere geçirkendir. Ör. O 2, H 2 O, CO 2, NH 3, asetat, propiyonat, betahidroksibütirat gibi. Uzun zincirli yağ asitler ise karnitin sistemi ile transfer edilir. Pirüvat OH - değişimini sağlayan özel bir antiport bulunmaktadır.

TCA Döngüsündeki Sızıntılar/Kaçaklar TCA döngüsü amfibolik geçit olarak düşünülmektedir. Hem oksidatif hem de biyosentetik fonksiyonu bulunmaktadır. Asetil-KoA nın tam tüketimi ile solunum zincirinde ATP elde edilmesi oksidatif kısımdır (oksidatif fosforilasyon). TCA siklüsunda oluşan ara ürünler diğer birçok metabolik geçit için substrat olarak görev alabilir ve buda TCA nın biyosentetik fonksiyonudur. İşte bu noktada siklüsdan kaçaklar oluşur.

TCA Döngüsündeki Sızıntılar/Kaçaklar SİTRAT Mitokondrial membranlardan sitoplazmaya geçebilir. Sitoplazmada sitrat liyaz enzimi ile OAA ve asetil-koa ya parçalanır ve sitoplazmik lipogenezde kullanılır. Mitokondrial OAA ve asetil-koa dışarı çıkamaz. Mitokondrial matriks ortamında yeteri kadar OAA yoksa, artan Asetil-KoA lar keton cisimciği oluşumuna doğru kayar.

TCA Döngüsündeki Sızıntılar/Kaçaklar α-ketoglutarat ve OAA Amino asit sentezinde önemli öncül moleküllerdir. EMP den gelen 3-fosfogliserat ve pirüvatta amino asit sentezinde kullanılabilir. Bakteri ve bitkilerde, fumarat, süksinil-koa, asetil-koa ve asetoasetil-koa da amino asit sentezi için kullanılabilir.

TCA Döngüsündeki Sızıntılar/Kaçaklar OAA Aspartat üzerinden pürin ve pirimidin baz sentezine sızabilir. Malat veya aspartat üzeriden sitoplazmaya geçerek glikoz sentezinde kullanılabilir (glikoneogenezis). SÜKSİNİL-KoA Porfirin metabolizmasına kaçabilir. Porfirinler heme grubu içeren bileşiklerdir. Hemoglobin ve sitokromlar önemli örneklerdir.

TCA Döngüsündeki Sızıntılar/Kaçaklar Ara metabolitlerinin yeniden ikame edilmesini sağlayan sistemler olmasaydı, TCA nın ara metabolitlerinin farklı anabolik reaksiyonlara sızması nedeniyle döngünün aksaması söz konusu olacaktı. Bu noktada glikozun bir diğer önemi ortaya çıkarmaktadır. Anaerob glikoliz sonucu üretilen pirüvat mitokondrial ortamda fazla asetil-koa olduğu zaman karboksile olarak (pirüvat karboksilaz) OAA ya dönüşebilir. Bu durum özellikle yağların yakıldığı zaman ortaya çıkar. Sürekli eksersizde glikoz:yağ yakma oranı 3:6 dır.

TCA Döngüsündeki Sızıntılar/Kaçaklar Protein katabolizmasından elde edilen amino asitlerde transaminasyon ve deaminasyon reaksiyonları ile TCA ara metabolitlerine dönüştürülebilir. Genel olarak, esansiyel olmayan amino asitler ile onların α- ketoasitleri bir denge halinde bulunur (transaminasyon ile). Ör. Ala/pirüvat, Asp/OAA, Glu/ α-kg = gibi. Bazı durumlarda transaminasyon yetersiz kalabilir. Direkt dönüşüm yerine önce glutamata ve ordan da ketoasidine dönüşebilir (deaminasyon, glutamat dehidrojenaz). Burda ortaya çıkan NH 3 ise karaciğerde üreye çevrilir.

TCA Döngüsündeki Sızıntılar/Kaçaklar Propionat, TCA ikame moleküllerindedir. Süksinil-KoA ya dönüşerek TCA ya katılır. Ruminantlarda çok önemlidir. Bu dönüşüm için KoA, biotin ve kobalamin gereklidir. TCA mitokondriaya içinde cereyan etsede bazı reaksiyonlar sitoplazmada da olabilir. Ör. Ekstramitokondrial malat dehidrojenaz Malat mekik sisteminde görev alarak sitoplazmik NADH ın NAD+ a reokside olmasını sağlar. Diğer mitokondrial enzimlerde sitoplazma içinde bulunur ama tam olarak görevleri anlaşılamamıştır.

Oksidatif Fosforilasyon Mitokondrial NADH ve FADH 2, enerji zengini moleküllerdir. Yüksek transfer potansiyeline sahip elektron çiftleri içerirler. Bu elektron çiftleri inner mitokondrial membranda protein taşıyıcılardan moleküler O 2 e taşındığı sırada ATP sentezinde kullanılmak üzere önemli miktarda enerji serbest kalır. Bu olay oksidatif fosforilasyon olarak isimlendirilir ve elektron transport sistemi (ETS)/solunum zinciri üzerinden çalışır. Solunum zinciri memeli canlılarda O 2 nin ana tüketim yeridir.

Oksidatif Fosforilasyon İnner mitokondrial membran NADH ve NAD + için geçirgen değildir ve glikolizin devam edebilmesi için, NAD + devamlı olarak sitoplazmada rejenere olmalıdır. Dolayısı ile NADH da bulunan elektronlar NADH ın kendisi değil Malat (Mal) veya gliserol-3-fosfat mekik sistemleri üzerinde mitokondrial membran boyunca taşınır. Böylece sitoplazmik NAD + rejenerasyonu gerçekleşir ve mitokondrial ETS de NADH ve/veya FADH 2 kullanılır.

Oksidatif Fosforilasyon MALAT MEKİK SİSTEMİ; 1. NADH daki elektronlar OAA tarafından alınır ve Malat oluşur. 2. Malat, mitokondrial membranı α-ketoglutarat-malat antiporter üzerinden geçer. 3. Matriks içinde malattan NADH rejenere olur ve OAA yeniden oluşur. 4. OAA tekrardan sitoplazmaya geçemez. Geçmesi için Aspartata (Asp) dönüşür ve mitokondria dışına Asp çıkar. 5. Asp amino grubu α-ketoglutarata transfer olur ve sitoplazmada Glutamata çevrilir. 6. Glutamat mitokondriya Asp-Glu antiportu üzerinden geri döner. 7. Mitokondria içinde Glu amino grubunu OAA transder eder ve Asp yeniden şekillenerek mekik sistemi tamamlanır.

MALAT MEKİK SİSTEMİ

Oksidatif Fosforilasyon GLİSEROL-3-FOSFAT MEKİK SİSTEMİ 1. Bu sistemde NADH elektronları sitoplazma içinde Dihidroksiaseton (DHAP) a aktarılarak Gliserol-3-fosfat oluşur. 2. Daha sonra Gliserol-3-fosfat dış membranı geçer ve gliserol- 3-dehidrojenazın prostetik FAD grubu tarafından yeniden okside olarak DHAP oluşur. 3. Dolayısı ile inner membranda FADH 2 şekillenir. DHAP yeniden sitoloze diffüze olur. 4. Sineklerin uçuş kası, beyin, esmer yağ doku, karaciğer, beyaz kas dışındaki diğer dokular bu sistemden noksandır. 5. Dolayısı ile malat mekik sistemi daha yaygındır.

GLISEROL-3-FOSFAT MEKİK SİSTEMİ Kaynak: Engelking 2014

Oksidatif Fosforilasyon Oksidasyon, elektronların kaybedildiği, redüksiyon ise elektronların kazanıldığı olaylardır. Bir bileşik okside olduğu zaman diğer bir bileşik redükte olur. ETC fonksiyonu; Elektronların düşük redüksiyon potansiyeline sahip bileşiklerden (NADH ve FADH 2 gibi), yüksek redüksiyon potansiyeline sahip bileşiklere (KoQ ve sitokrom c gibi) aktarılır. Son elektron alıcısda moleküler O 2 dir ve H ile birleşerek H 2 O oluşur.

Oksidatif Fosforilasyon ETC içinde 4 adet protein kompleksi ve iki adet mobil elektron taşıyıcı yer alır. Membrana bağlı kompleksler (KoQ ve Cyt c), önceki kompleksden elektronları alır ve takip eden komplekse aktarır. Kompleks I, NADH-KoQ redüktaz olarak bilinir. NADH dan iki elektronu KoQ ya aktarır. KoQ mobil elektron taşıyıcısıdır. Membrana bağlı değildir. Yapısında 25 farklı protein var. Demir içeren non-heme proteinler ile FMN ve FAD (riboflavin koenzimi) bulunur. Aktarımda elektronlar FMN üzerinden FeS proteinlere ordan da KoQ ya aktarılır.

Oksidatif Fosforilasyon Kompleks II, süksinil-koq redüktazdır. Süksinat veya FADH 2 içeren enzimlere bağlanarak elektronların ETS ye alınmasını sağlar. FADH 2 den elektronlar FeS proteinlerine ordan da KoQ ya transfer edilir. FADH 2, mitokondride süksinatın fumarata dönüşümünden veya gliserol-3-fosfat mekik sisteminden elde edilir. Bu noktada FADH 2, NADH ın girdiği Kompleks I i bypass ettiği için FADH 2 den 2 ATP sentez edilir.

Oksidatif Fosforilasyon Kompleks III, Sitokrom c redüktazdır. Sitokrom b, Sitokrom c 1 (ikiside hem içerir) ve FeS proteinleri içerir. Sitokrom bc 1 kompleks olarak da isimlendirilir. Kompleks III, KoQ dan 2 elektronu Sitokrom c ye aktarır. Sitokrom c, bir diğer mobil elektron taşıyıcısıdır. Küçük hemproteinidir. İnner mitokondrial membrana gevşek şekilde bağlıdır.

Oksidatif Fosforilasyon Kompleks IV, Sitokrom c oksidazdır. Sitokrom c molekülünden aldığı elektronları moleküler O 2 e aktarır. Yapısında 2 hem, sitokrom a, sitokrom a 3 ve 2 Cu içerir. Elektron transferi sırasında redüksiyon ile +2 den +1 haline geçer.

Oksidatif Fosforilasyon Elektronlar, sırası ile NADH KoQ, KoQ Cyt c ve Cyt c O 2 ye geçtikçe protonlar inner mitokondrial membrandan atılır ve yeniden mitokondrial matrikse girer. Bu işlemde inner membranda çıkıntılı bir akış şekillenir (F 0 ve F 1 kanalları). F 0 bileşeni inner membranı gerer ve H + kanalı oluşturur. F 1 bileşeni matrikse çıkıntı yapar ve aktif ATP sentaz ı içerir. Burada ADP ve Pi kondense olarak ATP oluşur. ATP sentezlendikten sonra inner membran boyunca hareket eder, ekstramitokondrial alandaki ADP ler ile membran ADP/ATP antiportları üzerinden yer değiştirir.

Oksidatif Fosforilasyon ETS sistemini inhibe eden ajanlar hücresel respirasyonu 4 farklı noktadan engelleyebilir. Kompleks I; Barbitüratlar, insektisid zehiri, balık zehiri. Kompleks II; Malonat, karboksin, TTFA (Fe şelasyon ajanı). Kompleks III; Dimercaprol, antimycin, antibiyotikler. Komplek IV; H 2 S içeren klasik zehirler, CO, siyanid (CN - ). Oligomisin, F 0 kanalında H + hareketini engelleyerek ATP sentezini engeller.

Oksidatif Fosforilasyon Uncouplerlar (eşleşmeyenler),oksidasyonu fosforilasyondan ayıran moleküllerdir. Devreye girdiklerinde, NADH ve FADH 2 okside olur, ısı üretilir fakat oksidasyondan elde edilen enerji ATP üretimine dönüşmez. Bu durum özellikle kış uykusunda, postnatal dönemde ve soğuğa adapte hayvanlarda ısı üretimi için metabolik olarak kullanılır. Eksojen uncouplerlar; dinitrokresol (herbisid), valinomisin, gramisidin, 2,4-dinitrofenol (antiseptik, pestisid).

Oksidatif Fosforilasyon Esmer adipoz doku ısı üretiminde özelleşmiştir ve bol miktarda mitokondria içerir (esmer renkde burdan gelir). Yeni doğanların kan damarları esmer adipoz doku ile kuşatılmıştır. Buralarda yağ asitlerin oksidasyonu ile ısı açığa çıkar ve dolaşım kanının sıcaklığı muhafaza edilmiş olur.

Oksidatif Fosforilasyon Termogenin, doğal ve inner mitokondrial membranda bulunan bir oksidatif fosforilasyon uncouplerıdır. Transmembran H + transporterı olarak görev alır. Esmer adipoz dokuda bulunur. Foklar ve diğer soğuğa adapte hayvanların kas hücre mitokondrilerinde de bulunur. Yağ asitleride termogenin içeren mitokondriada endojen uncouplerlar olarak görev alabilir

Oksidatif Fosforilasyon Norepinefrin, beyaz adipoz dokudan yağ asitlerinin salınımını kontrol eder. Soğuk stresi; Tiroksin salınımına, buda lipolizi tetkiler ve Oksidasyon ile fosforilasyonun eşleşmesini engeller (uncoupling).

Glikoneojenezis Karaciğer ve böbreklerde cereyan eden önemli metabolik yollardan biridir. Metabolik düzenleyici etkisi vardır. Karbonhidrat olmayan maddelerden glikoz sentezidir. Bu maddeler başlıca; Gliserol, laktat, propiyonat ve glikojenik amino asitlerdir. Bu maddelerden glikoz-6-fosfat sentez edilir ve daha sonra serbest glikoza veya glikojene çevrilir. Karaciğer ve böbrek glikoneojenetik yolun tüm enzimlerini içerir.

Glikoneojenezis Glikoneojenezis, öğün aralarında plazma glikoz ihtiyacının karşılanmasında kullanılır. Sinir hücreleri, eritrositler ve diğer anaerobik hücre tiplerinde özellikle önemlidir. Bu yolun bozukluğu beyinde disfonksiyon, koma ve ölüme neden olabilir. Ruminantlar ve karnivorlarda, hepatik glikoneojenezis sürekli cereyan eder ve gıda tüketimi ile ilişkisi çok azdır veya hiç yoktur.

Glikoneojenezis Yağ asidi oksidasyonu ile enerji ihtiyaçlarının çoğunu karşılayan organizmalarda, her zaman bazal düzeyde glikoza ihtiyaç duyarlar. Çünkü glikoz anaerob koşullarda iskelet kasının enerji kaynağıdır. Karaciğerde glikoneojenetik mekanizmalar ile bazı metabolik ürünlerin kandan temizlenmesi sağlanır (laktat [eritrotisler, retina, böbrek, anaerob kas lifleri], gliserol [adipoz doku]).

Glikoneojenezis Açlık sırasında kasdan karaciğere transfer edilen amino asitlerde (başlıca Alanin-Ala) bu yolda kullanılır. Bu amino asit glikoz-alanin döngüsünün bir parçasıdır. Kasda alanin karaciğere transfer edilir. Burda pirüvata ordan da glikoza çevrilir. Kas dokuda, açlık sırasında BCAA ların (dal-zincirli amino asitler) oksidasyonu ile Amonyak (NH 3 ) ortaya çıkar. Dolayısı ile amino azotun kasdan karaciğere net transferi ve potansiyel enerjinin (glikoz) karaciğerden kasa transferi etkilenir.

Glikoneojenezis Glikojenik Amino Asitler Ör. Glisin, serin, valin, arjinin, sistein, prolin, alanin, glutamat, aspartat Glikoza dönüşümlerinde amino grupları üreye verilir ve daha sonra dolaşıma girer (BUN). Çoğu amino asit TCA ara ürünleri ve pirüvatı oluşturabilir. Bunlara glikojenik a.a.lar denir. o Diğerleri asetil-koa oluşturur. Bunlara da ketojenik a.a.lar denir. Löysin, lizin gibi. o Asetil-KoA glikoneojenezis için bir substrat olamaz.

Glikoneojenezis Glikojenik Amino Asitler Glikoneojenezis için en önemli a.a. kaynakaları karaciğerde alanin, böbreklerde glutamindir. Ruminantlarda hem açlık hem tokluk durumunda glikoneojenezisin % 5-7 si amino asitlerden gerçekleşir.

Glikoneojenezis Laktat Eksersiz sırasında iyi bir glikoz kaynağıdır. Cori Döngüsü. Ruminantların konsantre karbonhidrat beslenmesi sırasında da rumen laktat konsantrasyonu artar ve hepatik glikoneojenezis için önemli bir substrat olur. Mitokondriadan zengin kalp kasında da okside edilir.

Cori Döngüsü Kaynak: Engelking 2014

Glikoneojenezis Gliserol Beyaz adipoz dokuda gliserol kinaz enzimi olmadığı için lipoliz sonucunda gliserol artık ürün olarak ortaya çıkar ve başlıca karaciğerde, az oranda böbreklerde glikoza çevrilir. Özellikle kış uykusuna giren hayvanlarda (ayı) önemli glikoz kaynağıdır. Hayatta kalmak için lipoliz şarttır. Gliseroldan glikoz üretimi daha az basamak üzerinden gerçekleşir ve daha az enerji kullanılır. Ayrıca dikarboksilik asit mekik sistemide (DCA) bypass edilir. Böylece OAA yeniden TCA ya girebilir.

Glikoneojenezis Propionat Ruminantlar ve diğer herbivorlarda rumen mikrobiyal karbonhidrat sindirimi sırasında açığa çıkan uçucu yağ asididir. Bu hayvanlarda major hepatik glikoneojenetik yoldur. Propionat dışında mikrobiyel sindirim sonucu üretilen diğer uçucu yağ asitleri (asetat, bütirat) glikoz sentezi için net C atomları veremez. o Bazı glikojenik amino asitler (izolöysin, valin, treonin ve metiyonin), o Tek karbon sayılı zincire sahip yağ asitlerinin terminal 3 karbonları mitokondrial beta-oksidasyona girer ve o Timin degradasyonu ile elde edilen β-aminoizobütirat da ayrıca hepatik glikoneojenezise propionil-koa üzerinden girebilir.

Glikoneojenezis Propionatın ve bazı amino asitlerin propionil-koa üzerinden glikoneojenezise girmesi için, Pantotenat (Koenzim A.SH), Kobalamin ve Biotin gereklidir. Glikoneojenetik enzimler; Pirüvat karboksilaz, PEP karboksikinaz, Fruktoz-1,6-bifosfataz, Glikoz-6- fosfataz, Gliserol kinaz

Glikoneojenezis Pirüvat karboksilaz Pirüvattan OAA ve daha sonra PEP (fosfoenolpirüvat) oluşum yolu DCA (dikarboksilik asit) mekik sistemi olarak isimlendirilir. Pirüvat veya pirüvata çevrilen maddelerin (laktat, amino asitler gibi) PEP e metabolize edilmesini sağlar. Mitokondrial enzimdir. Asetil-KoA tarafından aktive edilir. Miktarları artınca enzim aktifleşir ve pirüvat OAA ya çevrilir. OAA mitokondri dışına çıkamaz. Malat vea Aspartata dönüşerek sitoplazmaya çıkar ve tekrar sitoplazma içinde rejenere edilir

Glikoneojenezis PEP karboksikinaz Sitoplazmada OAA nın PEP e dönüşümünü katalizler. Reaksiyon için enerji GTP den temin edilir. o GTP, TCA döngüsünde siksinil-koa nın süksinata çevrilmesi sırasında elde edilir. Çoğu hayvanda enzim sitoplazma içindedir. o Kobaylarda % 50 si, kuşlarda ise % 100 e yakını mitokondria içinde bulunur. Bu enzim glikoneojenezde kilit rol oynar (rate-limiting step). o Diabetojenik hormonlar tarafından uyarılır, insulin tarafından inhibe edilir. Tiroksinde stimule edici etki gösterir. o Epinefrin ve glukagon c-amp sentezini, glikokortioidler ise enzim sentezini uyarır. o Böbrek renal proksimal tubul epitellerinde insulin yada glucagon etkili değildir.

Glikoneojenezis Fruktoz-1,6-bifosfataz Diabetojenik hormonlar tarafından ve yüksek sitoplazmik asetil-koa ile sitrat miktarları tarafından aktive edilir. Fosfofruktokinazın (PFK) katalizlediği glikolitik yol bypass edilir. PFK, glukagon, ATP, fosfokreatin, H + ve sitrat tarafından inhibe edilir. Glikoz-6-fosfataz Karaciğer ve böbrekde var. Kasda yok. Glikoz-6-fosfatta yer alan fosfat grubunu koparır ve oluşan serbest glikoz dolaşıma katılır. Glikoneojenezisin son adımıdır. Glikoneojenezis ile aşırı glikoz-6-fosfat üretimi olduğunda, fazlalık glikojen sentezine sevk edilebilir. Böylece hücre içi rezervlerin ikmali yapılır.

Glikoneojenezis Gliserol kinaz ATP ile birlikte gliserolün gliserol-3-fosfata dönüşümünü katalizler. Gliserol-3-P daha sonra dehidrojenaz enzimi ile dehidroksiasetona (DHAP) dönüşür. EMP geçidinin tersi reaksiyonlarına katılmasada glikoneojenetik enzimdir. Karaciğer, böbrekler, barsak, esmer adipoz doku ve laktasyon sırasında meme dokusunda bulunur.