ARAfiTIRMA Tüberküloz Bingöl Verem Savafl Dispanseri nde Tüberküloz Tedavisine Ba l Toksik Hepatit S kl Erkan Ceylan Harran Üniversitesi T p Fakültesi Gö üs Hastal klar Anabilim Dal, Diyarbak r ÖZET Tüberküloz tedavisinde kullan lan ilaçlar n en s k karfl lafl lan yan etkisi hepatotoksisitedir. Hepatotoksisite de- erlendirilirken basit transaminaz de er yükselmeleri ile toksik hepatitin ayr lmas önemlidir. Çal flmam zda, Ocak 1999-Haziran 2001 tarihleri aras nda Bingöl Verem Savafl Dispanseri nde tüberküloz tedavisi bafllan lan 115 olguda hepatotoksisite geliflim s kl ve hepatotoksisitenin tüberküloz tedavisine etkisi retrospektif olarak analiz edildi. Hastalarda transaminaz de erlerinin normalin 3 kat n aflmas, ilaç kesmeyi gerektiren hepatotoksisite (toksik hepatit); bu de erlerin alt ndaki de erlerse, ilaç kesmeyi gerektirmeyen geçici yükselmeler olarak kabul edildi. Transaminaz de erlerinde yükselme saptanan 23 olgunun 8 inde tüberküloz tedavisinin kesilmesini gerektiren toksik hepatit geliflirken, 15 inde transaminazlar izlemle normale döndü. Transaminaz de erlerinde yükseklik saptanan olgular n hiçbirinde karaci er ve safra yollar hastal veya uzun süreli alkol kullanma öyküsü yoktu. Toksik hepatitli olgular, transaminaz de erlerinde geçici yükselme görülen olgular ve transaminaz de erlerinde yükselme görülmeyen olgular yafllar aç s ndan karfl laflt r ld nda, 3 grup aras nda anlaml farkl l k izlendi (p<0.05). Tüberküloz tedavisi s ras nda geliflen toksik hepatit ölümcül olabildi i gibi olgular n yak n takibiyle sorunsuz tedavi edilebilmektedir. Çal flmam zda %20 olguda hepatotoksisite saptan rken, %7 olguda toksik hepatit geliflmifl olup, olgular m z n tedavileri yak n izlemle sorunsuz tamamlanm flt r. Anahtar sözcükler: tüberküloz, tedavi, toksik hepatit Toraks Dergisi, 2005;6(2):132-136 ABSTRACT The Incidence of Toxic Hepatitis Due to Tuberculosis Therapy at Tuberculosis Dispensary in Bingöl The most common side effect of the drugs used in tuberculosis therapy is hepatotoxicity. The increases in simple serum transaminase values and toxic hepatitis should be differentiated in the evaluation of hepatotoxicity. Hepatotoxicity incidence and the effect of hepatotoxicity on tuberculosis therapy were retrospectively analysed in 115 cases who had started tuberculosis therapy at Tuberculosis Dispensary in Bingöl between January 1999 and June 2001. A three-fold increase in serum transaminase levels was evaluated as hepatotoxicity requiring to cease drug, whereas an increase below this level was considered as a temporary increase not requiring the cessation of the drug. While toxic hepatitis requiring the cessation of tuberculosis therapy was reported in 8 of 23 cases in whom serum levels of transaminases increased, in 15 of these patients serum transaminase values returned to normal in the follow-up period. Liver diseases, biliary duct diseases or long term alcohol use were not present in the cases with high serum transaminase values. When compared according to age, statistically significant difference was present among three groups; the cases with toxic hepatitis, those with temporary increase in se- Yaz flma Adresi: Yrd. Doç. Dr. Erkan Ceylan Yeniflehir Mah. 8. Sok. Cemal Güllüo lu Ap. D: 11, 63300 fianl urfa Tel : (0414) 314 11 70/2199 Faks : (0414) 315 11 81 E-posta : drerkanceylan@yahoo.com 132
Bingöl Verem Savafl Dispanseri nde Tüberküloz Tedavisine Ba l Toksik Hepatit S kl Çal flmaya al nan 115 olgunun 23 ünde (%20) tüberküloz tedavisine ba l olarak transaminaz de erlerinde yükselme saptan rken, 92 sinde (%80) herhangi bir de iflme olmam flt r. Sekiz (%7) olgudaysa, tüberküloz tedavisinin kesilmesini gerektiren toksik hepatit geliflmifltir. De erlendirmeye al nan 115 olgunun 68 i (%59) erkek, 47 si (%41) kad n olup, yafl ortalamalar 35±9 dur. Erkek olgular n yafl ortalamas 34±9, kad n olgular n yafl ortalamas 37±10 dur. Transaminaz de erleri normal olan olgular n 54 ü erkek, 38 i kad n ve yafl ortalamalar 33±8 olup, erkek olgular n yafl ortalamas 35±9, kad n olgular n yafl ortalamas ise 31±7 bulunmufltur. Toksik hepatit geliflen 8 olgunun 5 i erkek, 3 ü kad n ve yafl ortalamas 52±7 olup, erkek olgular n yafl ortalamalar 51±5, kad n olgular n yafl ortalarum transaminase values and those with normal transaminase values (p<0.05). Toxic hepatitis due to tuberculosis therapy can cause mortality. On the other hand, if the cases comply with regular follow-ups, a successful treatment is possible. In the cases included in the study hepatotoxicity and toxic hepatitis were reported as 20% and 7%, respectively. With close follow-up, treatment was completed in all cases. Keywords: tuberculosis, therapy, toxic hepatitis Gelifl tarihi: 25.03.2004 Kabul tarihi: 19.11.2004 Toraks Dergisi, 2005;6(2):132-136 G R fi Tüberküloz tedavisinde kullan lan ilaçlar n en önemli yan etkilerinden biri hepatotoksisitedir. Tüberküloz tedavisinin vazgeçilmez 3 ilac olan izoniazid (INH=H), rifampisim (RIF=R) ve pirazinamid (PZA=P) hepatotoksik olup birlikte kullan ld klar nda, birbirlerinin hepatotoksik etkilerini art rmaktad r [1]. Hepatotoksik ajanlar yapt klar hasara göre klinik belirtiler verir. Birçok ilaç, karaci er enzimlerinde asemptomatik yükselmeye yol açarken, ilac n kesilmesi ile enzimler normale döner. laç tolerans diye adland r lan bu adaptif karaci er hasar n n mekanizmas tam olarak bilinmemektedir. Olgularda tedaviye ba l geliflen semptomlar, transaminazlardaki 3 kat art fl, hepatotoksisite konusunda uyar c d r. Hepatotoksik ajanlar akut hepatoselüler nekroz, kolestatik hasar, granülomatöz hepatit, kronik hepatit, vasküler hasar meydana getirebilmektedir [2]. Hepatotoksisite geliflti inde hangi ilaçlar n ne zaman kesilece i, tedaviye ne kadar ara verilece i, ne zaman ve ne flekilde tedaviye tekrar bafllanaca konusunda mutlak fikir birli i bulunmamakla beraber, hepatotoksisitenin zaman nda fark edilmesi ve hastalar n yak n takibiyle genellikle hastalar sorunsuz tedavi edilmektedir [3]. Çal flmam zda, Bingöl Verem Savafl Dispanseri nde (VSD) tüberküloz ilaçlar na ba l geliflen hepatotoksisite oranlar ve geliflen hepatotoksisitenin tüberküloz tedavisine olumsuz etkileri araflt r lm flt r. GEREÇ VE YÖNTEM Bingöl Verem Savafl Dispanseri nde Ocak 1999-Haziran 2001 tarihleri aras nda tüberküloz tan s konulan ve 6 ay süreyle tedavi edilen 143 olgudan düzenli muayene, tetkik ve takipleri yap labilen 115 olgunun dosyalar retrospektif olarak de erlendirildi. Tedavi bafllang c ve sonras nda kontrollerini aksatan, düzenli karaci er enzimleri kontrol edilemeyen ya da bilgilerine ulafl lamayan 28 olgu çal flma d fl b rak ld. Olgular n 109 u akci er tüberkülozu olup 6 s plevra tüberkülozuydu. Baflka sistem tüberkülozuna kay tlarda rastlanmad. Hastalarda transaminaz de erlerinin normalin 3 kat n aflmas ilaç kesmeyi gerektiren hepatotoksisite (toksik hepatit), bu de erlerin alt ndaki de erler ilaç kesmeyi gerektirmeyen yükselmeler olarak kabul edildi. Hasta kay tlar ndan transaminazlardaki yükselme ile yafl, cinsiyet, uzun süreli alkol kullan m, tüberküloz tedavisi d fl nda sürekli ilaç kullan - m, karaci er ve safra yolu hastal gibi risk faktörleri aras ndaki iliflki araflt r ld. Olgular n tümüne ilk 2 ay izoniazid, rifampisin, pirazinamid içeren ilaç kombinasyonuna ek olarak, 108 ine (%94) etambutol (E), 7 sine (%6) streptomisin (S) verildi. Olgular n transaminaz de erleri rutin olarak tedaviden 1 gün önce, tedaviden 1 hafta sonra ve ayl k periyotlarla ölçüldü. Ayr ca hepatotoksisite semptomlar yla baflvuranlarda kontrol periyodu d fl nda da transaminaz ölçümü yap ld. Bunlardan toksik hepatit geliflen olgularsa hastaneye yat - r l p günlük transaminaz de erleri ölçülerek takip edildi. statistiksel Yöntem Elde edilen verilerin istatistiksel analizleri SPSS 10.0 for Windows paket program kullan larak Student s t test ve χ 2 testleri arac l yla yap ld. BULGULAR 133
Ceylan E. malar ise 53±10 bulunmufltur. Transaminaz de erlerinde geçici yükselme olan olgular n 9 u erkek, 6 s kad n ve yafl ortalamalar 39±5 olup, erkeklerin yafl ortalamas 39±4, kad nlar n yafl ortalamas ise 39±7 bulunmufltur. Toksik hepatit geliflen olgularda kad n ve erkekler aras nda toksik hepatit geliflim s kl yönünden anlaml farkl l k saptanmad gibi (p>0.05), geçici transaminaz de er yüksekli i gösteren olgularda da kad n ve erkekler aras nda transaminaz de er yüksekli i aç s ndan anlaml l k saptanmam flt r (p>0.05). Toksik hepatit geliflen olgularla geçici transaminaz yüksekli i gösteren ve transaminaz de erleri hiç yükselmeyen olgular n yafl ortalamalar aras nda (p<0.001, p<0.001) ve geçici transaminaz yüksekli i gösteren olgularla, transaminaz de erleri hiç yükselmeyen olgular n yafl ortalamalar aras nda istatistiksel olarak anlaml l k tespit edilmifltir (p<0.001). Olgular n yafl ve cinsiyete göre transaminaz de- erlerinin da l m Tablo I de gösterilmifltir. Olgular m z n hiçbirinde transaminaz de erlerini art rabilecek uzun süreli alkol, uzun süreli ilaç kullan m veya kronik karaci er ve safra yollar hastal saptanmam flt r. Transaminaz de erleri yükselen 23 olgunun 20 sinde (%87) 1. hafta sonunda, 2 sinde (%9) 2. hafta sonunda, 1 inde (%4) 1. ay n sonunda transaminaz de erlerinde yükselmeler saptanm flt r. Toksik hepatit geliflen 8 olgunun tamam nda 1. hafta sonunda transaminaz de erlerinde yükselmeler saptanm flt r. Tedavi öncesi transaminaz de erleri normal olan olgular n 4 ünde, ilk 1 hafta içinde semptomla baflvurmalar üzerine yap lan testlerde transaminaz de erleri yüksek bulunmufltur. Birinci hafta sonundaki kontrolde, semptomatik olmas na ra men daha önce gelmeyen 16 hastan n daha transaminaz de erlerinin yüksek oldu u tespit edilmifltir. Yine, 1. ve 2. kontroller aras ndaki sürede hepatotoksisite semptomlar yla baflvuran 2 hastada transaminaz de erleri yüksek bulunmufltur. Bir hastada ise 1. ay sonunda transaminaz de erlerinde yükselme saptanm flt r. Kontrol zaman gelmeden hepatotoksisite semptomlar yla baflvuran 7 hastadaysa transaminaz de erlerinde herhangi bir yükseklik izlenmemifltir. Transaminaz de erlerinde geçici yükselme saptanan 15 olgunun tüberküloz tedavileri de ifltirilmeden takip edilmifl ve transaminaz de erleri izlemle normal de erlerine gerilemifltir. Tüm semptomatik olgularda transaminaz kontrolü yap l rken, transaminaz yüksekli i gösteren olgularda günlük takip yap lm flt r. Toksik hepatit geliflen olgular m z n tamam hastaneye yat r larak tedavi edilmifltir. Bu olgular n tüberküloz ilaçlar n n hepsi kesilerek, s v tedavisi d fl nda herhangi bir ilaç verilmemifltir. Hastalar n bu süre zarf nda günlük karaci er enzimleri kontrol edilmifltir. Karaci er enzim de erleri normal s n rlara gelen hastalar n tedavileri ayn ilaç ve tam dozda tekrar bafllanm flt r. Tekrar tedavi bafllanan olgular ortalama bir hafta daha gözlem alt nda tutulmufltur. Hastalar n günlük karaci er enzimleri kontrol edilmifltir. Transaminaz de erlerinin normal gözlenmesi üzerine, hastalar hepatotoksisite semptomlar aç s ndan bilgilendirilerek 1 hafta sonra tekrar transaminaz kontrolüne ça r - larak taburcu edilmifltir. Bir hafta sonraki kontrollerinde transaminazlar normal s n rda gözlenmifl olup, hastalar daha sonra 1 ay aral klarla takip edilmifltir. laçlar kesilen 8 olgunun 7 sine ilaçlar tam doz olarak, 1 ine ileri derece genel durum bozuklu u, kafleksi ve hepatotoksisite d fl gastrointestinal sorunlar ve tedaviyi istememesi nedeniyle kademeli olarak bafllanm flt r. Her iki grupta da ilaçlar n yeniden kesilmesini gerektirecek sorun yaflanmam flt r. Tüm olgular n 6 ayl k tüberküloz tedavisi sorunsuz tamamlanm flt r. TARTIfiMA Kombine tedavi tüberküloz tedavisinin temel prensiplerindendir. Bu nedenle, tüberküloz tedavisindeki en önemli ilaçlar olan izoniazid, rifampisin, pirazinamid birbirlerinin hepatotoksik etkilerini art rmakta ve tüberküloz tedavisinin aksamas na neden olabilmektedir [1]. Çal flmam zda tedaviyi kesmeyi gerektirmeyen hepatotoksisite oran m z %20, toksik hepatit oran m z ise %7 bulunmufltur. Akto u ve arkadafllar, 1988 Ocak-1992 Ekim Tablo I. Yafl gruplar ve cinsiyete göre transaminaz yüksekliklerinin de erlendirilmesi Transaminaz Transaminazlar Toksik Transaminazlar Yüksekli i De iflmeyenler p Hepatit De iflmeyenler p (n=15) (n=92) De eri (n=8) (n=92) De eri Yafl (Y l) 39±5 33±8 <0.001 52±7 33±8 <0.001 Cinsiyet 9/6 54/38 p>0.05 5/3 54/38 p>0.05 (E/K) E/K: erkek/kad n 134
Bingöl Verem Savafl Dispanseri nde Tüberküloz Tedavisine Ba l Toksik Hepatit S kl tarihlerinde zmir Gö üs Hastal klar ve Gö üs Cerrahisi Merkezi nde 5480 olgu üzerinde yapt klar retrospektif çal flmada, hepatotoksisite kriteri olarak transaminaz de erlerinin normalin 4 kat n aflmas n göstermifller ve hepatotoksisite oranlar n %5.4 bulmufllard r [4]. Dossing ve arkadafllar, Danimarka Kopenhag Bispebjerg Hastanesi nde 1983-1993 y llar aras nda yapt klar çal flmada hepatotoksisite kriteri olarak AST (aspartat aminotransferaz) de erinin 2 kat n aflmas göstermifller ve 752 olgunun %8 inde hepatotoksisite saptam fllard r [5]. Yurdakul ve arkadafllar, Ocak 1999-Aral k 2000 tarihlerinde Ankara Atatürk Gö üs Hastal klar ve Gö üs Cerrahisi E itim ve Araflt rma Hastanesi nde 185 olgu üzerinde yapt klar retrospektif çal flmada, hepatotoksisite kriteri olarak transaminaz de erlerinin normalin 3 kat n aflmas n ve/veya bilirubin yüksekli i ve/veya transaminazlardaki art flla birlikte hepatotoksisite semptomlar n n bulunmas n göstermifller ve %23.7 oran nda enzim yüksekli i, %11.3 oran nda toksik hepatit saptam fllard r [6]. laca ba l hepatotoksisite çocuklarda nadir olarak görülmekle beraber, ileri yafllarda daha s k görülür ve hastal n fliddeti de yaflla artar. Yafl ile birlikte sitokrom P450 oksidaz enzim sisteminin aktivitesinin azalmas ve azalan renal klirens nedeniyle ilaçlar n yar ömrünün uzamas, yafll hastalarda hepatotoksisite riskini art rmaktad r. zoniazid toksisitesinin 35 yafl üzerinde %2 oran nda görülebilece i bildirilmifltir [7]. Stead ve arkadafllar n n yapt çal flmadaysa, ortalama yafl 79.4 olan 2135 olguya izoniazid kemoprofilaksisi uygulanm fl ve %4.4 ünde toksik hepatit saptanm flt r [8]. Daha genifl çaptaki bir di er kemoprofilaktik çal flmada, izoniazid verilen 13 838 olguluk çal flmada hepatit riskinin 65 yafla do ru giderek artt bildirilmifltir [7]. Bizim çal flmam zda literatürle uyumlu olarak, toksik hepatitin ileri yafllarda daha s k geliflti i gözlendi (p<0.001). Baz çal flmalarda hepatotoksisitenin kad nlarda daha s k oldu u bildirilirken, baz yay nlarda da hepatotoksik etkinin kad n ve erkeklerde birbirlerine yak n de erlerde oldu- u bildirilmifltir [9]. Çal flmam zda 3 grupta da erkek olgu oran daha fazla olmakla beraber, hepatotoksisite ile kad n/erkek dominans aç s ndan istatistiksel anlaml l k izlenmemifltir (p>0.05). Kona a ait risk faktörlerinin varl, ilaca ba l karaci er hastal riskini de art r r. Kronik alkolizm, kronik aktif hepatit, siroz veya hepatit B veya C tafl y c l varsa, karaci- er fonksiyonlar tüberküloz tedavisi bafllang c nda ve sonras nda düzenli olarak izlenmelidir [10-12]. Olgular m zda uzun süreli ilaç ve alkol kullan m, kronik karaci er hastal, geçirilmifl viral infeksiyon, kardiyovasküler hastal k, gebelik, malign neoplazma gibi risk faktörlerinin hiçbirisi bulunmamaktayd. Hepatotoksisite s kl kla tedavinin ilk aylar nda ortaya ç kmaktad r. R ska ve arkadafllar yapt klar bir çal flmada, transaminaz yüksekli i ve toksik hepatit geliflimini en s k ilk 8 hafta içinde gördüklerini belirtmifllerdir [13]. Bizim çal flmam zda, transaminaz yüksekli i olgular n %96 s nda ilk 2 haftada saptanm flt r. Toksik hepatitli olgulardaysa, transaminaz yüksekli i bu hastalar n %100 ünde 1. hafta sonunda saptanm flt r. zoniazid genellikle iyi tolere ediliyor olsa da, akut hepatoselüler nekroz ve buna ba l fulminan hepatit yapabilir. zoniazide ba l hepatit insidans toplulu un yafl n n artmas, potansiyel olarak hepatotoksik di er ilaçlar n eflzamanl verilmesi ve izoniazid dozlar n n artmas yla art yor görünmektedir [13-15]. INH koruyucu tedavisi alan kiflileri kapsayan büyük bir çal flmada, olgular n %13.3 ünde transaminaz düzeyi ortalama de erleri normalden yüksek bulunmufltur [14]. INH ve RIF nin birlikte kullan ld baflka bir çal flmada, transaminaz yüksekli i %35 bulunmufltur [16]. INH monoterapisi alan kiflilerde anlaml toksik hepatit geliflimiyle ilgili yap lan iki çal flmada, %0.59 ve %0.46 oran nda hepatit geliflimi saptanm fl olup, her iki büyük seride, toksik hepatit insidans yaflla yavafl bir flekilde artm fl ve 65 yafl civar nda bu oranlar %2.5 ile %3.5 a ç km flt r [9]. Steele ve arkadafllar yapt klar metaanalizde, toksik hepatit geliflme oranlar n tek bafl na INH kullan lan grupta %0.55, RIF olmaks z n INH ve di er ilaçlar n oldu u grupta %1.61, INH+RIF ± di er ilaçlardan oluflan grupta %2.55, INH olmaks z n RIF ± di er ilaçlar n oldu u grupta %1.1 oran nda bulmufllard r [1]. Bizim çal flmam zda, 108 (%94) olguya EHRZ, 7 (%6) olguya SHRZ bafllan lm fl olup, EHRZ verilen olgular n 14 ünde geçici transaminaz yüksekli i, 7 sinde toksik hepatit, SHRZ verilen olgular n 1 inde transaminaz yüksekli i, 1 inde toksik hepatit gözlenmifltir. Transaminaz yüksekli i ve toksik hepatit geliflimi aç s ndan EHRZ ve SHRZ tedavisi alan gruplar aras nda anlaml l k saptanmam flt r (p>0.05). K sa sürede ilaca ba l karaci er hasar fark edildi i zaman, ilac n kesilmesiyle akut hepatoselüler hasar geridönüfllüdür ve kronik bir sekel kalmaks z n iyileflme görülür. laca ba l karaci er hasar na ba l ölümlerde hepatoselüler hasar n derecesi önemlidir [2]. Bizim çal flmam zda, 23 (%20) olguda hepatotoksisite, bunlar n 8 inde de (%7) toksik hepatit geliflmifltir. Geçici transaminaz yükselmesi olan grupta transaminaz de erleri izlemle kendili inden, toksik hepatitli olgular m zda ilaç kesimi sonras nda normale dönmüfl, tüberküloz tedavisi her iki grupta baflar yla tamamlanm flt r. Transaminazlardaki yükselmelerle toksik hepatitin ayr lmas önemlidir. Yüzde 2.5-30 a varan oranlardaki tran- 135
Ceylan E. saminaz yükselmeleri toksik hepatit anlam na gelmemekte ve ço unlukla kendili inden düzeldi inden ilaçlar n kesilmesini gerektirmemektedir. Klinik ve laboratuvar olarak kolay tan konulabilen toksik hepatit, fark edilmedi i ve yeterli önlem al nmad durumlarda ölümcül olabilmektedir. Toksik hepatit tedavisi, düzenli takip edilen olgularda basit ve sorunsuz olup, tüberkülozun tedavi ve seyrini etkilememektedir. KAYNAKLAR 1. Steele MA, Burk RF, DesPrez RM. Toxic hepatitis with isoniazid and rifampin: a meta-analysis. Chest 1991;99:465-71. 2. Türkay C, Akbulut A. laca ba l karaci er hasar. In: Özden A, fiahin B, Y lmaz U, Soykan ; eds. Gastroenteroloji. Ankara: Türk Gastroenteroloji Vakf ; 2002:601-4. 3. Tahao lu K. Tüberküloz tedavisinde geliflen hepatotoksisiteye klinik yaklafl m. ANKEM Dergisi 1998;12:378-83. 4. Aktogu S, Yorganc oglu A, C rak K et al. Clinical spectrum pulmonary and pleural tuberculosis: a report of 5480 case. Eur Respir J 1996;9:2031-5. 5. Dossing M, Wilcke JTR, Askgaard DS, Nybo B. Liver injury during antiberculosis treatment: An 11-year study. Tuber Lung Dis 1996;77:335-40. 6. Yurdakul AS, Çal fl r HC, Taci N ve ark. Tüberküloz tedavisi s ras nda geliflen hepatotoksisite. Toraks Dergisi 2003;4:16-20. 7. Kopanoff DE, Snider DE Jr, Caras GJ. Isoniazid-related hepatitis: a U.S. Public Health Service cooperative surveillance study. Am Rev Respir Dis 1978;117:991-1001. 8. Stead WW, To T, Harrison RW, Abraham JH 3rd. Benefit-risk considerations in preventive treatment for tuberculosis in elderly persons. Ann Intern Med 1987;107:843-5. 9. American Thoracic Society: Treatment of tuberculosis and tuberculosis infection in adults and children. Respir Crit Care Med 1994;149:1359-74. 10. Ormerod LP. Clinical features and management of tuberculosis. In: Gibson GJ, Geddes DM, Costabel U et al; eds. Respiratory Medicine. 3rd ed. London: Saunders; 2003:944-65. 11. Ormerod LP, Skinner C, Wales J. Hepatotoxicity of antituberculosis drugs. Thorax 1996;51:111-3. 12. Kumar A, Misra PK, Mehotra R et al. Hepatotoxicity of rifampin and isoniazid. Is it all drug-induced hepatitis? Am Rev Respir Dis 1991;143: 1350-2. 13. Riska N. Hepatitis cases in isoniazid treated groups and in a control group. Bull Int Union Tuberc 1976;51:203-8. 14. van den Brande P, van Steenbergen W, Vervoort G, Demedts M. Aging and hepatotoxicity of isoniazid and rifampin in pulmonary tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:1705-8. 15. Parthasarathy R, Sarma GR, Janardhanam B et al. Hepatic toxicity in South Indian patients during traetment of tuberculosis with short-course regiments containing isoniazid, rifampicin and pyrazinamide. Tubercle 1986;67:99-108. 16. Mitchell JR, Long MW, Thorgeirsson UP, Jollow DJ. Acetylation rates and monthly liver function tests during one year of isoniazid preventive therapy. Chest 1975;68:181-90. 136