Gebelik ve Hipertansiyon

DERLEME Gebelik ve Hipertansiyon Oluş APİ, a Murat APİ b a Kadın Hastalıkları ve Doğum AD, Perinatoloji BD, Yeditepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, b Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği, Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul Yazışma Adresi/Correspondence: Murat APİ Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği, İstanbul, TÜRKİYE muratapi@hotmail.com ÖZET Hipertansiyon, gebelikte en çok görülen medikal komplikasyon olup, maternal ve perinatal mortaliteyi anlamlı olarak artırır. Gebelikte hipertansiyon, gestasyonel hipertansiyon, kronik hipertansiyon, kronik hipertansiyon zemininde oluşan preeklampsi/eklampsi, gebeliğin tetiklediği hipertansiyon (preeklampsi/eklampsi) olarak sınıflandırılır. Gebelikte görülen hipertansif hastalıklardan en önemlisi, hipertansiyon, proteinüri ve/veya organ disfonksiyonu ile karakterize olan preeklampsidir. Preeklampside iki temel patoloji söz konusudur; birincisi yetersiz trofoblastik invazyon veya plasentasyon sorunu, ikincisi ise yaygın endotel hasarıdır. Hafif preeklampside yakın takip ile perinatal mortalite oranları düşürülebilir. Ağır preeklampsi/eklampsi anne hayatını tehdit eden bir hastalıktır. Obstetrik acil bir durum olup antihipertansif ve antikonvulzif tedavi ile gebeliğin sonlandırılması önerilir. Anahtar Kelimeler: Gestasyonel hipertansiyon; kronik hipertansiyon; superempoze preeklampsi; gebeliğin indüklediği; tedavi ABSTRACT Hypertension which is among the most common medical complications of pregnancy has a significant effect on maternal and perinatal mortality. Hypertension in pregnancy is classified as gestational hypertension, chronic hypertension, superimposed preeclampsia/eclampsia on chronic hypertension and pregnancy induced hypertension (preeclampsia/eclampsia). The most important form of hypertensive disorders during pregnancy is pre-eclampsia which is caharacterized by hypertension, proteinuria and/or organ dysfunction. Two pathophysiological mechanisms are responsible for preeclampsia to occur: inadequate trophoblastic invasion or placentation defect and systemic endothelial dysfunction. Close surveillance in mild preeclampsia may have an ameliorating effect on perinatal mortality rates. However, severe preeclampsia / eclampsia is a life-threatening medical condition. It is accepted as an obstetric emergency which necessitates termination of pregnancy along with antihypertensive and anticonvulsive therapy. Key Words: Gestational hypertension; chronic hypertension; superimposed preeclampsia ; eclampsia; pregnancy-induced; therapy Turkiye Klinikleri J Endocrin-Special Topics 2013;6(3):79-91 Copyright 2013 by Türkiye Klinikleri ipertansif bozukluklar gebelikte en çok görülen medikal komplikasyon olup, maternal ve perinatal mortaliteyi anlamlı olarak artırırlar. Gebeliğin hipertansif hastalıkları (GHH), tüm dünyada yılda 50.000 den fazla maternal ölüme neden olur. Yüzde 8-15 arasında bir insidansa sahip olan GHH, gelişmiş ülkelerde perinatal ölümlerin en sık nedenlerinden biridir. 1 Gebelikte görülen hipertansif hastalıklardan en önemlisi, hipertansiyon, proteinüri ve/veya organ disfonksiyonu ile karakterize olan preeklampsidir. 1 Preek- Turkiye Klinikleri J Endocrin-Special Topics 2013;6(3) 79

Oluş APİ ve ark. lampsinin etyolojisi günümüzde de kesin olarak bilinmemektedir; ancak normal plasentasyon için gereken trofoblastik invazyonda bozukluk sonucunda oluşan uteroplasental ve sistemik dolaşımdaki endotel hasarına bağlı olarak geliştiği fikri ağırlık kazanmaktadır. 2,3 Preeklampsi gelişimi için genetik bir zemin varlığını düşündüren veriler gittikçe artmaktadır. Ayrıca trombofilili kadınlar da preeklampsi gelişimi için genetik bir yatkınlığa sahip olabilir. Gelişmiş ülkelerde, preeklampsi ile ilişkili maternal mortalite oranları azaltıldığında, hastalık, intrauterin gelişme kısıtlılığı (İUGK), preterm doğum, düşük doğum ağırlığı ve perinatal ölüm gibi şekillerde primer olarak fetal iyilik halini etkilemektedir. 4 NORMAL GEBELİKTE KAN BASINCI Gebelik diğer sistemlerde olduğu gibi kardiyovasküler sistemde de birçok değişikliğe yol açar. Bu değişikliklerin başlıcaları; kan hacminde artış, kalp debisinde artış, kalp hızında artış, nabız basıncında artış ve sistolik kan basıncı ile sistemik vasküler dirençte azalmadır. Gebeliğin 6. haftasından 2. trimesterin ortasına kadar, kan hacminde giderek artan bir hızda artış ortaya çıkar. Bu hacim artışının hızı gebeliğin ortasından itibaren azalsa bile, kan hacmi artışı doğuma kadar sürer. Kan hacmindeki artış daha çok plazma ile olduğundan, gebelerde dilüsyona bağlı olarak hemoglobin konsantrasyonu ve hematokritte düşme görülebilir. Bu duruma dilüsyonel anemi veya gebeliğin fizyolojik anemisi denir. Kan hacmindeki artış, kalbin atım hacminde ve debisinde değişikliklerin olmasına yol açar. Kalbin atım hacminde yaklaşık %30-50 oranında bir artış görülür. Kalp debisinin ve atım hacminin artması gebeliğin 5. haftasında başlar ve 3. trimesterin başına veya 2. trimesterin sonlarına kadar sürer. Gebeliğin ilk trimesterinde sistemik arteriyel kan basıncı düşer. Kan basıncında düşme eğilimi ikinci trimesterin ortasına kadar devam eder ve termden önce gebelik öncesi değerlere dönüş görülür. Kan basıncındaki bu düşüş gebelikle birlikte gelişen periferik vasküler direnç azalmasından kaynaklanır. GEBELİKTE HİPERTANSİF BOZUKLUKLAR Gebeliğin hipertansif bozuklukları tüm gebeliklerin %8 kadarını etkiler ve tüm dünyada maternal ve neonatal ve morbidite ve mortalitenin temel nedenlerinden biri olmaya devam etmektedir. Advers olayların çoğu, doğrudan gebelikte proteinüri ile birlikte yeni ortaya çıkan hipertansiyonla karakterize olan preeklampsi sendromu ile ilişkilidir. Ayrıca kronik hipertansiyonu olan kadınlarda da maternal ve neonatal morbidite ve mortalite görülebilir. 4 Gebelikte hipertansif bozukluklar şu şekilde sınıflandırılır: Gestasyonel hipertansiyon Kronik hipertansiyon Kronik hipertansiyon zemininde (superempoze) preeklampsi/eklampsi Gebeliğin tetiklediği hipertansiyon (Pregnancyinduced hypertension (PIH)): Preeklampsi/eklampsi Bu kategoriler, farklı epidemiyolojik ve patofizyolojik özellikler ve anne ve fetus için farklı riskler taşırlar. GESTASYONEL HİPERTANSİYON Gestasyonel hipertansiyon, gebeliğin ortasında ortaya çıkan de novo hipertansiyondur ve proteinürinin olmaması ile preeklampsiden ayrılır. Gestasyonel hipertansiyon önceden normotansif gebe kadında gebeliğin 20. haftasından sonra ortaya çıkan proteinüri olmaksızın sistolik kan basıncının 140 mmhg ve/veya diyastolik kan basıncı 90 mmhg olması olarak tanımlanır. Görülme sıklığı %6 olarak bildirilmektedir. 5 Kan basıncındaki yükselmeler en az altı saat ara ile en az iki kez belgelenmelidir. Sistolik kan basıncının en az altı saat boyunca sürekli olarak 160 mmhg ve/veya diyastolik kan basıncı 110 mmhg olduğu durumlarda ise gestasyonel hipertansiyon ciddi olarak kabul edilir. Gestasyonel hipertansiyon preeklampsi (hipertansiyon ve proteinüri hem de) ya da kronik hipertansiyon (ilk gebelik 20. haftadan önce tespit hipertansiyon) için kriterlere uymayan hipertansif hamile kadınlar için geçici bir tanıdır. Aşağıdaki kriterlerden biri varsa tanı değiştirilir: Preeklampsi, proteinüri gelişirse GEBELİK VE HİPERTANSİYON Kronik hipertansiyon, kan basıncı yüksekliği 12 hafta doğum sonrası devam ederse Geçici hipertansiyon, kan basıncı 12 hafta doğum sonrası normale dönerse Böylece, en fazla 12 hafta doğum sonrası için yeniden değerlendirme kesin tanı için gereklidir. Gestasyonel hipertansiyonun patofizyolojisi bilinmemektedir. Gestasyonel hipertansiyon ve preeklampsinin benzer bir fenotipin (hipertansiyon) farklı tipleri 80 Turkiye Klinikleri J Endocrin-Special Topics 2013;6(3)

GEBELİK VE HİPERTANSİYON olup olmadığı açık değildir ancak preeklampsi ve gestasyonel hipertansiyonun farklı hastalıklar olabileceğini kanıtlayan bazı veriler bulunmktadır. Primiparite preeklampsi için güçlü bir risk faktörü olmasına karşın gestasyonel hipertansiyon için bir risk faktörü değildir. 6 Gestasyonel hipertansiyonun tekrarlama riski preeklampsiye göre daha yüksek rapor edilmektedir [%27-40 a karşın yaklaşık %5 (termde preeklampsi için)]. 7,8 Toplam kan ve plazma hacmi preeklamptik kadınlarda gebelik hipertansiyonu olan kadınlara göre daha düşük bulunmuştur (sırasıyla 1790 da ml/m 2 ve 2,660 ml/m 2 ) ve (sırasıyla 2,132 ml/m 2 ve 3139 ml/m 2 ). 9 Diğer yandan başlangıçta gestasyonel hipertansiyon tanısı alan kadınların %15-25 inin preeklampsi geliştirdiği ve preeklampsi gelişen kadınlarla proteinürisiz hipertansiyon ile devam edenler kadınların farklı özelliklere sahip olduğunu gösteren kanıtlar bulunmaktadır. Bu kanıtlar şöyle sıralanabilir: Erken başlangıçlı gestasyonel hipertansiyonun geç başlangıçlı kadınlara göre preeklampsiye ilerleme olasılığı daha yüksektir. Bir çalışmada, preeklampsiye ilerleyen gestasyonel hipertansiyonu olan kadınların preeklampsiye ilerlemeyen kadınlara göre ortalama 4 hafta daha erken kliniğe başvurdukları gösterilmiştir (33. gebelik haftasına karşın 37. gebelik haftası). 10 Diğer çalışmalarda da, preeklampsiye ilerleyen gebelik hipertansiyonu olan kadınların %40-50 sinin 30. gebelik haftasından önce tanı aldığını, bun karşın 36. gebelik haftasından sonra tanı alan gestasyonel hipertansiyonu olan kadınların yalnızca %10 unun preeklampsi geliştirdiği ortaya konulmuştur. 11,12 TANI Gestasyonel hipertansiyon klinik olarak tanı alır. Önceden normotansif bir kadında gebeliğin 20. haftasından sonra ortaya çıkan proteinüri olmaksızın sistolik kan basıncının 140 mmhg ve/veya diyastolik kan basıncı 90 mmhg olması durumunda tanı gestasyonel hipertansiyondur. Yeni başlangıçlı hipertansiyonu olan gebelerin ilk değerlendirmesinde temel hedefler, klinik yönetim ve gebelik sonuçlarının farklı olması yönünden preeklampsi ile ayırıcı tanının sağlanması ve hipertansiyonun hafif ya da şiddetli olup olmadığını belirlemektir. 1,13 Oluş APİ ve ark. Proteinüri varlığı ya da yokluğu, hastanın gestasyonel hipertansiyon veya preeklampsi tanısı alıp almayacağını belirleyeceği için öncelikle idrarda protein atılımı olup olmadığı belirlenmelidir. Negatif veya eser bir idrar strip analizi sonucu anlamlı proteinürinin ekarte edilmesinde yalnız başına kullanılmamalıdır. İdrarın dansitesinin düşük olması (<1,010), asiditesinin yüksek olması, yüksek tuz konsantrasyonu ve albümin dışı (non-albumin) proteinüri durumlarında yanlış negatif sonuçlar söz konusu olabilir. Pozitif idrar strip değeri, özellikle sadece +1 ise yanlış pozitif sonuç olasılığı nedeniyle mutlaka doğrulanmalıdır. İdrarda protein miktarının daha sağlıklı bir biçimde değerlendirilmesi, rastgele bir idrar örneğinde üriner protein-kreatinin oranı ile veya 24 saatlik idrarda protein miktarının hesaplanması ile mümkündür. Bu testlerden en çok tercih edileni, preeklampsi için en yaygın kabul gören tanı ölçütlerine uygun olarak 24 saatlik idrarda protein değerlendirmesidir. 24 saatlik idrarda protein miktarının değerlendirmesi dahi kesin preeklampsi tanısını dışlamak için yeterli olmayabilir. Çalışmalar, preeklampsi için klinik ve/veya histolojik bulguları olan kadınların %10 unda, eklamptik kadınların ise yaklaşık olarak %20 sinde proteinüri olmadığını göstermiştir. 14 Bu nedenle, hafif hipertansiyonu olan proteinürinin eşlik etmediği hastaların, ağır hastalık belirtilerinden herhangi biri eşlik ettiği zaman ağır preeklampsi olarak tedavi edilmeleri önerilmektedir. 1 Bu nedenle, hastalar, şiddetli baş ağrısı, görme değişiklikleri, epigastrik veya sağ üst kadran ağrısı, bulantı/kusma, ya da azalmış idrar çıkışı gibi belirtiler açısından sorgulanmalıdır. Semptom sorgulamasının yanısıra, laboratuvar değerlendirme ağır preeklampside oluşan hedef organ tutulumunun değerlendirilmesi açısından ayırıcı tanıya katkıda bulunabilir. Ağır preeklampsi ile uyumlu değişiklikler olarak hemokonsantrasyon, trombositopeni, kreatinin, karaciğer transaminazları ve/veya laktik asit dehidrogenaz konsantrasyon yüksekliği saptanabilir. Son olarak, hipertansiyonun derecesi belirlenmelidir. Sistolik kan basıncının 160 mmhg ve/veya diyastolik kan basıncı 110 mmhg olduğu zaman hipertansiyon ciddi ve sistolik kan basıncı 140 mmhg ve/veya diyastolik kan basıncı 90 mmhg olduğu zaman hafif olarak kabul edilir. Gebelikte orta derecede hipertansiyon için bir tanımlama bulunmamaktadır. Maternal değerlendirme tamamlandıktan sonra, tüm hipertansif gebeliklerde olduğu gibi, fetal iyilik hali biyofizik profil veya amniyotik sıvı tahmini ile NST mutlaka değerlendirilmelidir ile değerlendirilmelidir. Ayrıca, intrauterin gelişme kısıtlılığı da (IUGK) ağır preeklampsi için tanısal kriterler arasında bulunduğundan dolayı, ultrasonografik fetal ağırlık tahmini yapılması da gerekmektedir. IUGK durumunda ise başta umbilikal arter Doppler olmak üzere diğer fetal Doppler çalışmaları yapılabilir. Turkiye Klinikleri J Endocrin-Special Topics 2013;6(3) 81

Oluş APİ ve ark. PERİNATAL SONUÇLAR Hafif gestasyonel hipertansiyon hastalarının gebelik sonuçları genel olarak olumlu olarak bildirilmektedir. 15-17 Ortalama doğum ağırlığı ve fetal gelişme geriliği, erken doğum, plasenta dekolmanı ve perinatal ölüm oranları genel obstetrik popülasyon ile benzer bulunmuştur. Buna karşılık, ciddi gestasyonel hipertansiyon ile ilişkili gebeliklerin maternal ve perinatal morbidite açısından risk altında olduğu görünür. 6,15-18 Bu gebeliklerin genel obstetrik popülasyona göre önemli ölçüde daha yüksek erken doğum, düşük doğum ağırlıklı bebek, ve plasenta dekolmanı oranları bulunmaktadır. Bildirilen bu oranların ağır preeklamptik kadınlarda saptanan oranlara oldukça yakın olduğu görülmektedir. YÖNETİM Hipertansif gebe kadınların yönetimi yıllar içinde oluşmuş uygulama modellerine dayanmaktadır. Bu hastaların klinik yönetimi ile ilgili olarak yapılmış iyi tasarlanmış randomize klinik çalışmaların sayısı oldukça azdır. Mevcut veriler genellikle hafif preeklampsi, hafif gestasyonel hipertansiyon, hafif kronik hipertansiyon ve proteinürik olmayan preeklampsi tanılı hastalarda yapılmış olan çalışmalardan edinilmiştir. Hafif gestasyonel hipertansiyonlu hastaların çoğu haftalık antenatal takip ile ayaktan güvenle yönetilebilir. Yatak istirahati hipertansiyonun şiddetlenmesini engellese de düşük doz aspirin ve/veya yatak istirahatinin ağır preeklampsiye ilerleyişi önleyemediği gösterilmiştir. 19,20 Bu hastalar preeklampsi gelişimi açısından yüksek risk altında olduklarından dolayı gebelik ağır preeklampsi semptomları (şiddetli baş ağrısı, görme bozuklukları, epigastrik veya sağ üst kadran ağrısı, bulantı/kusma, veya azalmış idrar çıkışı) konusunda hasta eğitimi ve danışmanlık yönetimin önemli bileşenleridir. Ayrıca, hastalar olası bir plasental yetmezliğin semptomları olabilecek azalmış fetal hareket, vajinal kanama ve preterm doğum tehdidi bulguları yönünde de bilgilendirilmelidir. Bu hastaların takibinde fetal değerlendirme ihtiyacı, yöntemi ve sıklığı konusunda bir görüş birliği bulunmamaktadır. 15 Fetal ölüm veya neonatal morbiditede azalma sağlayacak herhangi bir fetal surveyans metodu kanıta dayalı tıp çerçevesinde tanımlanamamıştır. Genel olarak, fetal hareket takibi, haftalık modifiye biyofizik profil değerlendirmesi (non-stress test (NST) ve amniyotik sıvı hacmi), 3-4 hafta ara ile fetal gelişim takibi sıklıkla uygulanan ve önerilen uygulamalar arasındadır. GEBELİK VE HİPERTANSİYON Hafif gestasyonel hipertansiyonu olan hastalara rutin olarak antihipertansif tedavi önerilmemektedir. Yapılan çalışmalar antipertansif tedavinin gebelik sonuçları üzerinde iyileştirici etkisinin bulunmadığını göstermiştir. 21 Randomize bir çalışma ile retrospektif kohort çalışması elde edilen veriler, 40. gebelik haftasından sonra doğum indüksiyonu uygulandığında servikal olgunlaşma yetersiz olsa dahi, kötü gebelik sonuçlarının beklemeye oranla daha az olduğunu göstermiştir. 22,23 Bu nedenle, genellikle gestasyonel hipertansiyonu olan gebeliğin termden sonraya uzamasına müsaade edilmez. Ancak, doğum indüksiyonu için en uygun zaman tartışmalıdır. Çocuk Sağlığı ve İnsan Gelişimi Eunice Kennedy Shriver Ulusal Enstitüsü (NICHD) ve Amerikan Maternal-Fetal Tıp (SMFM) Derneği tarafından düzenlenen bir workshop sonucunda oluşan bir ortak görüşe göre hafif/ağır gestasyonel hipertansif tüm kadınlar için preeklampsiye ilerleme riskinden dolayı, gebeliğin tamamlanmış 38-39. haftada sonlandırılması önerilmiştir. Bu görüş, ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists) tarafından da onaylanmıştır. 24,25 Ciddi gestasyonel hipertansiyon olan kadınlar (kan basıncı 160/100 mmhg) ise genellikle preterm doğurtulurlar. Sistolik kan basıncı 160 mmhg veya diyastolik kan basıncı 105 mmhg olan kadınlara serebrovasküler olay riskini azaltmak için genelde antihipertansif tedavi başlanır. Ciddi gestasyonel hipertansiyonu olan gebelerde görülen komplikasyonlar oranları ağır preeklampsi ile karşılaştırılabilir olduğundan dolayı bu gebelikler benzer şekilde yönetilir. Bu gebeliklerde, genelde doğum kan basıncının yüksek ve stabil olmayan seyrinden dolayı 34. gebelik haftasından önce gerçekleştirilmek zorunda kalınır. Kan basıncı anihipertansif tedavi ile kontrol altına alınan gebeliklerde dahi fetal ve maternal risklerden dolayı 34-36. gebelik haftasında doğum indüksiyonu önerilmektedir. 21 Fetal akciğer matürasyonu için antenatal kortikosteroid uygulamasından sonraki ilk 48 saat doğum için optimal zamanlama olarak kabul edilmektedir. Gestasyonel hipertansiyon olan çoğu kadın postpartum ilk hafta içinde normotansif hale döner. 26 Tanım olarak, bu kadınlarda kan basıncı en geç 12. postpartum haftada normale dönmelidir. Gestasyonel hipertansiyonu olan kadınların yaklaşık %15 inde kan basıncı düzelme göstermemektedir. Bu taktirde, kronik hipertansiyon tanısı konulur. 27 82 Turkiye Klinikleri J Endocrin-Special Topics 2013;6(3)

GEBELİK VE HİPERTANSİYON Gestasyonel hipertansiyon sonraki gebeliklerde tekrarlama eğilimi gösterir. Yapılan 2 büyük çalışmada, ilk gebelikte gebelik hipertansiyonu olan kadınların 2. gebeliklerinde gestasyonel hipertansiyon prevalansı %22-47 olarak bulunmuştur. 7,8 Gestasyonel hipertansiyonu olan kadınların sonraki yaşamında artmış hipertansiyon ve muhtemelen hipertansiyon ilgili hastalıkların (kalp-damar hastalığı, kronik böbrek hastalığı, diyabet) gelişimi riski gösterilmiştir. 28-30 Bu nedenle, gestasyonel hipertansiyon öyküsü olan kadınların daha sonraki yaşamlarında klinik izlem ve risk faktörü değerlendirmesi ile hipertansiyona erken müdahale yararlı olabilir. KRONİK HİPERTANSİYON Gebe kadınlar arasında kronik hipertansiyon oranı %1-5 arasında değişir. 31 Kronik hipertansiyon, annenin kan basıncının gebelikten önceki dönemden itibaren yüksek olmasıdır. 4 Kronik hipertansiyon gebelikten önceki dönemde tanı almamış olabilir. Gebeliğin 20. haftasından önceki dönemlerinde yüksek kan basıncı (sistolik kan basıncı 140 mmhg ve/veya diyastolik kan basıncı 90 mmhg) saptandığında veya doğumdan sonraki 12 hafta içinde kan basıncı normale dönmez ise de geriye dönük olarak bu tanıya varılabilir. Kronik hipertansiyonu olan kadınlar, superempoze preeklampsi (%25 risk), preterm eylem, fetal büyüme kısıtlılığı ya da ölüm, plasenta dekolmanı, konjestif kalp yetmezliği ve akut böbrek yetmezliği için artmış risk taşımaktadırlar. 4 Kronik hipertansiyonun özellikleri şu şekildedir: Gebelik öncesi ya da 20. gestasyonel haftadan önce sistolik kan basıncı 140 mmhg ve/veya diyastolik kan basıncı 90 mmhg, gestasyonel trofoblastik hastalıkla ilişkili olmamalı ya da Hipertansiyon gebeliğin 20. haftasından sonra tespit edilip postpartum 12. haftadan sonra da devam etmelidir. Hafif kronik hipertansiyonu olan kadınların gözlemsel çalışmalarda bildirilen olumsuz gebelik sonuçları için risk oranları şöyledir: 32 Superempoze preeklampsi - %10-25 oranında (genel obstetrik popülasyonda %3-5) Dekolman plasenta -%0,7-1,5 oranında (genel obstetrik popülasyonda %1) Fetal gelişme geriliği - %8-16 oranında (genel obstetrik popülasyonda %10) Ciddi kronik hipertansiyonu olan kadınların gözlemsel çalışmalarda bildirilen olumsuz gebelik sonuçları için risk oranları şöyledir: 32 Superempoze preeklampsi - %50 Dekolman plasenta - %5-10 Preterm doğum - %62-70 Fetal gelişme geriliği - %31-40 Superempoze preeklampsi, plasenta dekolmanı ve fetal gelişme geriliği iyatrojenik preterm doğumun en sık sebepleri arasındadır. Hafif kronik hipertansiyonu olan kadınların yaklaşık %12-34 ü preterm doğum yapmakta ve bu doğumların büyük bir çoğunluğu sezaryen ile gerçekleşmektedir. 32 PREEKLAMPSİ Oluş APİ ve ark. Gebeliğin ikinci trimesterinin ortasından sonra ortaya çıkan ve gebeliğe spesifik bir durum olan preeklampsi, hipertansiyona (sistolik kan basıncı 140 mmhg ya da diyastolik kan basıncı 90 mmhg) yeni ortaya çıkan proteinürinin ( 300 mg/24 saat) eşlik etmesi şeklinde tanımlanmaktadır. 4 Önceki preeklampsi tanımı içinde ödem de yer almasına karşın, bu bulgu spesifik değildir ve birçok normotansif gebe kadında da gözlenmektedir. Bu nedenle ödem artık preeklampsinin tanı kriterleri içinde yer almamaktadır. Benzer şekilde, gebe kadınların %25 kadarında görülen bir özellik olan sistolik kan basıncında 30 mmhg lik ve/veya diyastolik kan basıncında 15 mmhg lik artış şeklindeki önceki kriter de spesifik olmadığı için artık kullanılmamaktadır. Proteinüri preeklampsinin geç bulgusu olabileceğinden, klinisyenler de novo yüksek kan basıncına başağrısı, karın ağrısı, anormal laboratuvar testleri, özellikle düşük platelet sayısı ve anormal karaciğer enzimleri eşlik ettiğinde şüphelenmeli ve bu hastalar preeklampsi gibi tedavi edilmelidir. 4 Preeklampsinin geniş bir spektrumu vardır ve yönetimi kolaylaştırmak için hafif ve ağır olmak üzere iki gruba ayrılmıştır. Hafif preeklampsi, 2 ayrı ölçümde hipertansiyon (KB >140/90 mmhg) varlığı olarak tanımlanmıştır. Proteinüri, dipstik ile randomize ölçümde 1+ ya da daha fazla protein ya da 24 saatlik idrar ölçümünde en az 300 mg protein varlığı olarak tanımlanmıştır. 1 Ulusal Yüksek Tansiyon Eğitim çalışma grubunun gebelikte yüksek tansiyon üzerine yayımladığı rapora göre ağır preeklampsi kriterleri Tablo 1 de gösterilmektedir. 1 Bu bulgulardan en az birine sahip olunması kişiye ağır preeklampsi tanısı konulmasına sağlar. Turkiye Klinikleri J Endocrin-Special Topics 2013;6(3) 83

Oluş APİ ve ark. GEBELİK VE HİPERTANSİYON TABLO 1: Ağır preeklampsi kriterleri. 1 1. En az 6 saatlik ara ile iki defa yapılan ölçümlerde sistolik kan basıncının 160 mmhg veya daha fazla, diyastolik kan basıncının ise 110 mmhg veya daha fazla olması 2. 24 saatlik idrarda 5 g veya daha fazla proteinürinin olması ya da en az 4 saat ara ile toplanan 2 gelişigüzel idrar örneğinde 3+ veya daha fazla proteinürinin olması 3. Oligüri ( 500 ml/24 saat) 4. Serebral veya vizüel bozukluklar 5. Epigastrik veya sağ üst kadran ağrısı 6. Pulmoner ödem veya siyanoz 7. Trombositopeni 8. İntrauterin büyüme kısıtlılığı 9. Bozulmuş karaciğer fonksiyonu EKLAMPSİ Eklampsi, preeklampsi hayatı tehdit eden konvulsif bir faza ilerlediğinde ortaya çıkar. Konvülsiyonlar sıklıkla gebeliğin ikinci yarısında ya da doğum esnasında görülür, eklamptik komplikasyonların üçte biri kadarı erken postpartum dönemin ilk 48 saatinde ortaya çıkar. 4 HELLP SENDROMU HELLP Sendromu, sınıflandırmada ağır preeklampsinin bir varyantı olarak ya da ayrı bir sınıf olarak yer alan bir başlıktır. Hemoliz (H), yükselmiş karaciğer enzim düzeyleri (elevated liver enzymes, EL) ve düşük trombosit (low platelet, LP) ile karakterize klinik sendromdur, proteinüri HELLP sendromunda görülebilir ya da görülmeyebilir. 12 Mortalite ve morbiditesi yüksek seyreden bir durumdur. Trombositopeni (<100.000/mm 3 ) en sık rastlanan bulgusudur. %20-25 i hipertansif olmayan gebelerde izlenebileceğinden, trombositopeni, görüldüğünde uyarıcı olması gereken önemli bir bulgudur. Komplikasyonları arasında dekolman plasenta (%7), akut renal yetmezlik (%2), pulmoner ödem (%6) ve subkapsüler karaciğer hematomu (%1) yer almaktadır. HELLP sendromu tanı kriterleri Tablo 2 de verilmiştir. PREEKLAMPSİNİN EPİDEMİYOLOJİSİ VE RİSK FAKTÖRLERİ Tüm dünyada gebeliklerin %3-8 ini komplike eder, 8,5 milyon kadını etkilediği ve özellikle gelişmekte olan ülkelerde maternal mortalitenin önde gelen nedenlerinden olup yılda 50.000 üzerinde anne ölümüne yol açtığı tahmin edilmektedir. 13 1. Hemoliz: TABLO 2: HELLP sendromu tanı kriterleri. 33 Anormal periferik yayma Artmış bilirubin >1,2 mg/dl Artmış laktik dehidrogenaz >600 IU/L 2. Artmış karaciğer enzimleri SGOT yükselişi 72 IU/L veya daha fazla 3. Trombositopeni Trombosit sayısı <100,000/mm 3 Hipertansiyona gebe popülasyonunda %6-20 oranında rastlanırken, ağır preeklampsiye %1 den az, eklampsiye ise %0,1 oranında rastlanmaktadır. Bazı raporlara göre, eklampsi gelişmiş ülkelerde 1/2000, gelişmekte olan ülkelerde 1/100-1/1700 oranlarında gözlenmektedir. 34 Hastalık, olguların %75 kadarında hafif ve %25 kadarında ise ağır seyretmektedir. Son yıllarda preeklampsi, altta yatan patoloji de dikkate alınarak klinik bulguların ortaya çıkış haftasına göre erken (34 hafta öncesi)- ve geç (34 hafta sonrası) - gebelik haftalarında ortaya çıkan preeklampsi olarak da sınıflandırılmaktadır. 35 Preeklampside mevcut patoloji gebeliğin oluşum aşamasından itibaren vardır, ancak klinik bulgular (hipertansiyon ve proteinüri) gebeliğin ilerleyen haftalarında ortaya çıkar. Altta yatan patoloji ne kadar ağır ise klinik bulguların ortaya çıkış haftası da o kadar erken olur. Erken gebelik haftalarında ortaya çıkan preeklampsi tablosu, fetus ve/veya anneyi riske sokan ve preeklampsi etyolojisinde anlatıldığı üzere plasenta oluşum sorunu sonucu ortaya çıkan tablodur. Buna karşılık geç gebelik haftalarında ortaya çıkan preeklampsi tablosu ise plasentanın düzgün oluşmasına karşılık annenin gebeliğe verdiği normalden farklı reaksiyon sonucu oluşmaktadır. Geç preeklampsi için risk faktörleri arasında ileri maternal yaş, maternal obezite, diabetes mellitus ve çoğul gebelik yer almaktadır. 84 Turkiye Klinikleri J Endocrin-Special Topics 2013;6(3)

GEBELİK VE HİPERTANSİYON Preeklampsi gelişimi için risk faktörleri Tablo 3 te belirtilmiştir. Preeklampsinin epidemiyolojik faktörleri, hastalığın genetik bir zemininin olabileceğini de düşündürmektedir. Çoğu olguda preeklampsi aile öyküsü olmaksızın nullipar kadınlarda görülürken, 1. derece akrabasında preeklampsi olması, vücut kitle indeksi (BMI), yaş ve sigara kullanma durumu kontrol edildiğinde dahi kadının riskini 2-4 kat artırmaktadır. 36 Preeklamptik bir gebeliğe babalık etmiş bir erkeğin yeni partnerinin de gebeliğinde preeklampsi yaşama riski anlamlı olarak yüksektir ki bu da genetik predispozisyonda paternal katkının da önemine işaret etmektedir. 37 PREEKLAMPSİNİN PATOGENEZİ VE PATOFİZYOLOJİSİ Preeklampsi etyolojisi kesin olarak bilinmemektedir. Preeklampsi yakın zamana kadar popüler ismiyle teoriler hastalığı olarak kabul edilmiştir. preeklampsinin patofizyolojisini açıklamaya çalışan teoriler şu başlıklar altında toplanabilir: 1. Preeklampsinin plasentasyon ve anormal trofoblastik invazyon teorisi 2. İmmunolojik teori 3. Endotelyal hücre disfonksiyonu ve inflamasyon teorisi 4. Aktive olmuş koagülasyon sistemi 5. Genetik predispozisyon Plasenta preeklampsi patogenezinde santral bir rol oynadığı kabul edilmektedir. Plasentanın doğurtulması preeklampsinin tek bilinen tedavisidir. Molar gebeliklerde gösterildiği gibi plasenta fetus olmaksızın da tek başına preeklampsiye yol açabilmektedir. 38 Normal plasenta gelişiminde, ektravillöz trofoblastlar maternal spiral arterlerin kas tabakasını istila ederler. 39 Spiral arterlerin bu şekilde yeniden yapılanması düşük dirençli, yüksek kapasiteli utero-plasental damarlar haline dönüşmelerine olanak sağlar. Bu sayede gebelik öncesi boyutlarından yaklaşık 4-6 kat daha geniş boyuta ulaşan spiral arterler gelişen fetus ve plasenta için yeterli kan akımını sağlarlar. 40 Preeklampside spiral arter duvarında yetersiz trofoblastik invazyon, damar çevresinde intersisyel dokuda çok hücreli damara invaze olamamış trofoblastlarda artış, kalın duvarlı spiral arterler ve lumen içinde de tromboz ve ateron plakları gözlenir. Preeklampside iki temel patoloji söz konusudur; birincisi yetersiz trofoblastik invazyon veya plasentasyon sorunu, ikincisi ise yaygın endotel hasarıdır. Önerilen 2 basamaklı mekanizmaya göre; genetik faktörler, immünolojik maladaptasyon veya primer trofoblast defekti öncelikle plasentasyon sorununa yol açmaktadır. İkinci aşamada ise plasenta oluşum sorunu, plasentadan anormal sitokin salınımı, oksidatif stres ve serbest radikallerin açığa çıkması, lokosit ve makrofajların uyarılması, kompleman sisteminin aktivasyonu ve apoptosis ve mikropartiküllerin maternal dolaşıma salınımı ile yaygın endotel hasarına neden olmaktadır. Yaygın endotel hasarı da preeklampsi maternal tablosunun ortaya çıkmasına yol açar. Preeklamptik kadınlarda, semptomatik olmadan önce endotelyal hücre hasarını gösteren belirteçlerin yükseldiği gösterilmiştir. Bunlar arasında, endotelin, hücresel fibronektin, plazminojen aktivatör inhibitör-1 ve bozulmuş prostasiklin/tromboksan profili bulunmaktadır. Plasentadan salgılanan dolaşan proanjiyogenik faktörler arasında ise VEGF ve PIGF, antianjiyogenik faktörler arasında ise çözünür fms-benzeri tirozin kinaz I reseptörü (fms-like tyrosine kinase I receptor, sflt-1) ve çözünür endoglin (seng) bulunmaktadır. 41,42 TEDAVİ Oluş APİ ve ark. Preeklamptik bir hastanın optimal tedavisi gestasyonel yaşa ve hastalığın şiddetine dayanır. Preeklampsi tanısı konduktan sonra ilk yapılması gereken hospitalizasyon ve tablonun hafif ya da ağır preeklampsi olup olmadığının ayrımını yapmaktır. TABLO 3: Preeklampsi gelişimi için risk faktörleri. 4 1. Parite (Hastaların üçte ikisi nullipardır.) 2. Ailesinde preeklampsi-eklampsi hikayesi 3. Medikal problemler (Diabetes mellitus, kronik hipertansiyon, renal hastalık, bağ doku ve vasküler doku hastalıkları, v.s.) 4. Çok genç veya yaşlı hastalar (Çok genç yaş grubunda paritenin düşük olmasına, yaşlı grubunda ise kronik hipertansiyon gibi medikal problemlere daha sık rastlanmasına bağlı olarak) 5. Obstetrik problemler (Çoğul gebelikler, mol hidatiform ve hidrops fetalis gibi durumlarda trofoblastik dokunun artması nedeni ile) 6. Daha önceki gebeliğinde preeklampsi-eklampsi hikayesi 7. Düşük sosyoekonomik seviye Turkiye Klinikleri J Endocrin-Special Topics 2013;6(3) 85

Oluş APİ ve ark. HAFİF PREEKLAMPSİDE EKSPEKTAN TEDAVİ Hafif preeklampsi olgularında perinatal kayıp, erken doğum, fetal büyüme kısıtlılığı ve dekolman plasenta oranları normotensif gebeliklerden farklı değildir, ancak sezaryen ile doğum oranları yüksektir. 15 Ayaktan antenatal takip ile yatak istirahati ve hastanede takip arasında anlamlı bir fark gösterilememiştir. 43 Sürekli yatak istirahati ve hastanede takibin derin ven trombozu, hastane enfeksiyonları gibi olası riskleri ve maliyeti göz önüne alındığında ayaktan takip daha uygun gözükmektedir. Antihipertansif tedavinin yararı gösterilememiştir. Sistolik kan basıncı 140-169 ve diastolik kan basıncı 90-109 mmhg arasında olan 4282 olguyu içeren 48 çalışmanın dahil edildiği Cochrane derlemelerinde; antihipertansif ilaç kullanımının ağır hipertansiyon gelişme riskini yarı yarıya azalttığı (RR 0,50; %95 CI 0,41-0,61), ancak diğer maternal ve perinatal sonuçlar açısından anlamlı bir yararının olmadığı ortaya konulmuştur. 44 Bu nedenle, hafif grupta antihipertansif tedavi yapılmaması önerilmektedir. Anlamlı bir yararı olmadığı gibi, kan basıncını maskeleyerek ağır preeklampsi tanısında gecikmeye yol açabilir. 37 hafta ya da üzerinde hafif preeklampsi tanısı konduğunda hasta doğurtulmalıdır. 45 37 haftadan önce ise, ekspektan tedavi uygulayarak gebeliğin miada ulaşması hedef alınmalıdır. Takip sırasında haftada iki kez maternal ve fetal değerlendirme yapılmalıdır. 13 Ayaktan takip edilecek hastalarda, kan basıncının stabil olması, 24 saatlik proteinürinin 1000 mg ve daha az olması, trombositlerin 125.000 ve daha fazla olması, baş ağrısı, görme bozukluğu, epigastrik ağrı, bulantı-kusma gibi semptomların olmaması, hastanın uyumlu ve güvenilir olması esas koşuldur. 44 34. gebelik haftası ya da üzerindeki bir gebede rüptüre membranlar, anormal fetal monitorizasyon, ilerleyen travay ya da fetal büyüme kısıtlılığı olması halinde doğum önerilir. Hafif preeklampside doğum endikasyonları şunlardır: 45 Gebelik haftası >40 hafta ise Gebelik haftası >37 hafta ise: Bishop skoru >5 ise Fetal ağırlık 10. persentilin altında ise Nonreaktif NST varlığı Gebelik haftası >34. hafta ise EMR varlığı Vaginal kanama varlığı Persiste baş ağrıları ya da vizüel semptomların varlığı Epigastrik ağrı, bulantı, kusma varlığı Anormal biyofizik profil varlığı AĞIR PREEKLAMPSİDE EKSPEKTAN TEDAVİ Ağır preeklampside hastaya yaklaşım için kritik sınır 34. haftadır. Bu gebelik haftasının üzerinde fetal akciğer maturasyonuna bakmaksızın doğum yaptırılır. 45 Ancak, nonreaktif NST, rüptüre membranlar, travay ya da maternal distres durumlarında gestasyonel yaşa bakılmaksızın fetus doğurtulmalıdır. 34. gebelik haftasından önce ağır preeklampsi tanısı konan ancak durumu stabil ve fetal durumu da reaktif olup intrauterin gelişme kısıtlılığı bulunmayan hastalarda ekspektan tedavi yaklaşımı uygulanabilir. Ancak bu hastalar seçilmiş olmalı ve bu işlem tersiyer merkezlerde uygulanmalıdır. Bu hastalar hastaneye yatırılır ve maternal-fetal yönden yakından takip edilir. 25 Ağır preeklamptik olup ekspektan tedavi uygulanan hastalar, şu şartların oluşması halinde doğurtulmalıdır: Nonreaktif fetal kalp durumu Kontrol edilemeyen kan basıncı 5 cm den daha az AFİ olacak şekilde oligohidramnios Ağır intrauterin büyüme kısıtlılığı Oligüri (<500 ml/24 saat) Serum kreatinin seviyesi en az 1,5 mg/dl Pulmoner ödem Nefes darlığı ya da göğüs ağrısı Persistan ve şiddetli baş ağrısı Sağ üst kadranda hassasiyet GEBELİK VE HİPERTANSİYON HELLP sendromu bulgularının başlaması Antihipertansif tedavi: Antihipertansif tedavide amaç kan basıncının güvenli, kabuledilebilir sınırlarda (sistolik 160 mmhg nın altında) tutulmasıdır. Bu aşamada uygulanan tedavi akut hipertansif tedavi olmalıdır. Hidralazin, labetalol ve sodyumnitroprussit; yüksemiş kan basıncının akut tedavisinde kullanılan parenteralantihipertansiflerdir, oral yolla etkili ilaç ise nifedipindir. Kan basıncı otomatik olarak monitorize edilmeli ve sıkı kontrol altında tutulmalıdır. 86 Turkiye Klinikleri J Endocrin-Special Topics 2013;6(3)

GEBELİK VE HİPERTANSİYON Konvulsiyon profilaksisi: Ağır preeklampsi olgularında baş ağrısı özellikle retroorbitalağrı, görme bozuklukları (bulanık görme ya da lekeli görme), karaciğer bölgesinde ağrı, şuur bulanıklığı, kan basıncında ani ya da kontrol altına alınamayan yükselmeler gibi belirtiler konvulsiyonun habercisi edilir. Antenatal dönemde MgSO 4 tedavisi haftalar boyunca sürecek bir tedavi değildir ve genellikle 24 saatten fazla sürdürülmesinin anlamı yoktur. Eğer bu tedaviye ihtiyaç duyulacak koşullar devam ediyorsa kısa sürede doğum gerçeklestirilmelidir. Magnezyum sülfat konvülsiyon profilaksisinde plasebo ve diğer ilaçlara (fenitoin) göre daha etkilidir. Magnezyum sülfatın periferik nöromusüler blok ve santral antikonvülsif etkisi olduğu ileri sürülmektedir. Magnezyum terapötik düzeylerde endotel hücrelerinde prostasiklin yapımını artırır ve kalsiyuma karşı antagonistik etkiye sahiptir. İntravenöz bolus şeklinde uygulandığında geçici bir antihipertansif etkisi vardır. Ayrıca uteroplasental arterlerde vazodilatatör etkisinin olduğu da bildirilmiştir. 34 Magnezyum tedavisi olguların çoğunda travay başlangıcında ya da sezaryenden önce başlamakta ve postpartum 24 saat devam etmektedir. Postpartum tedavinin süresi hastalığın şiddetine göre ayarlanmalıdır. Tedaviye intravenöz (İV) 4-6 g magnezyum sülfat yükleme dozu ile başlanır, bunu 1-3 g/saatlik idame dozu izler. MgSO 4 ın önerilen serum tedavi düzeyi 4,3-8,4mg/dl dir. Magnezyum tedavisi alan hastalar, magnezyum toksisitesinin belirti ve semptomları açısından yakından izlenmelidir. 34 Serum düzeyi 9 mg/dl nin üzerinde olduğunda, Mg toksisitesi riski vardır. Magnezyum toksisitesi genellikle ilk olarak patellar refleks kaybı ve nefes darlığı ile ortaya çıkar. Sıcaklık hissi, kas zayıflığı, somnolans hali, konuşma güçlüğü Magnezyum toksisitesinin erken semptomları olup, serum Mg düzeyi 9-12 mg/dl de gözlenir. Serum magnezyum düzeyi 15-17 mg/dl olduğunda kas paralizisi, solunum durması, 30-35 mg/dl de kardiak arrest oluşabilir. Bu nedenlerden ötürü MgSO 4 tedavisi, kan düzeylerinin kontrolü ile uygulanmalıdır. Magnezyumun antidotu kalsiyum glukonattır ve magnezyum intoksikasyonu durumlarında uygulanır. İdrar miktarının 100 ml/saatten az olduğu, patella refleksinin kaybolduğu ve solunum sayısının dakikada 12 nin altında olduğu durumlarda magnezyum tedavisine son verilmelidir. 34 Nöbet profilaksisi için ağır preeklamptik tüm kadınlara travay indüksiyonu esnasında MgSO 4 uygulanmalıdır. Ancak hafif preeklampsi için profilaksi tartışmalıdır. Hafif preeklampside konvülsyon gelişme olasılığı %1 den azdır. 15 ACOG, ağır preeklampside magnezyum sülfatı önermektedir. 13 Ancak ACOG, tüm hafif preeklampsi olguları için magnezyum tedavisini önermemiştir. Magnezyum sülfat uygulamada nihai karar hastanın ve travayın durumuna ve hekimin görüşüne bağlı olarak verilmelidir. Kortikosteroid uygulaması: 34. gebelik haftasından önce respiratuar distress sıklığını azaltmak için maternal kortikosteroid uygulamasında yarar vardır (12 mg intramüsküler 12 saat arayla iki doz). Doğumun gerçekleştirilmesi: Annenin durumu stabilleştikten sonra doğum gerçekleştirilmelidir. Doğum şekline gestasyonel yaş, fetal prezentasyon, fetal distress varlığı ve serviksin durumuna göre karar verilir. Serviksin uygun olduğu durumlarda, çocuk kalp sesleri ve uterus aktivitesinin sürekli takibi ile, indüksiyon denenmelidir.ağır preeklampsi bir sezaryen endikasyonu değildir. Ancak serviksin uygun olmadığı koşullarda doğum çoğunlukla sezaryen ile gerçekleşmektedir. Ağır preeklamptik gebeler, anestezik yaklaşım, özel bilgi birikimi ve deneyim gerektiren bir durumdur. Bu konuda deneyimli anestezi doktorları tarafından uygulanmalıdır. ANTİHİPERTANSİF İLAÇLAR Oluş APİ ve ark. Antihipertansif tedavide amaç kan basıncının güvenli, kabul edilebilir sınırlarda (sistolik basınç 160 mmhg nın, diyastolik basınç 110 mmhg nın altında) tutulmasıdır. Hipertansiyon tedavisinde dikkat edilecek husus, maternal serebrovasküler hasarı ve konjestif kalp yetersizliğini önlemek ve ayrıca serebral perfüzyonu ve uteroplasental kan akımını yeterli düzeyde tutmaktır. Kan basıncındaki ani yükselme (diyastolik basınç >120 mmhg), intraserebral kanama, hipertansif ensefalopati, akut böbrek yetersizliği, konjestif kalp yetersizliği, ventriküler aritmi ve plasenta dekolmanına neden olabilir. Bu aşamada uygulanan tedavi akut hipertansif tedavi olmalıdır. Preeklamptik hastalarda kullanılan antihipertansif ilaçlar, Tablo 4 te belirtilmiştir. Preeklampsi tedavisinde kullanılan antikonvulsif ilaçlar Tablo 5 te gösterilmiştir. Magnezyum sülfat (MgSO4): Magnezyum sülfat konvülsiyon profilaksisinde plasebo ve diğer ilaçlara (fenitoin) göre daha etkilidir. Magnezyum sülfatın periferik nöromusüler blok ve santral antikonvülsif etkisi olduğu ileri sürülmektedir. Magnezyum terapötik düzeylerde endotel hücrelerinde prostasiklin yapımını ar- Turkiye Klinikleri J Endocrin-Special Topics 2013;6(3) 87

Oluş APİ ve ark. GEBELİK VE HİPERTANSİYON TABLO 4: Preeklamptik hastalarda kullanılan antihipertansif ilaçlar. İlaç Dozu Etki başlangıç süresi Etki süresi İstenmeyen etkiler Hidralazin 5-10 mg İV 20 dk 10-20 dakika 3-6 saat Taşikardi, baş ağrısı, flushing Labetolol 20-80 mg İV 10 dk 5-10 dakika 3-6 saat Kusma, kalp bloğu Na nitroprussid 0,25-10 mg/kg/dk iv Hemen 1-2 dakika Tiyosiyanat ve siyanid intoksikasyonu Nitrogliserin 5-100 mg/dk iv 2-5 dakika 3-5 dakika Methemoglobinemi, taşiflaksi Nifedipin 10 mg po 30 dk 10-15 dakika 4-5 saat Baş ağrısı, taşikardi, MgSO4 ile sinerjik etki Klonidin 0,2 mg po sonra 0,1 mg po 1 saat 30 dakika 6-8 saat Sersemlik, bradikardi, ortostatik hipotansiyon TABLO 5: Preeklampsi tedavisinde kullanılan antikonvulsif ilaçlar. İlaç Yükleme dozu Devam dozu Tedavi düzeyi Magnezyum sülfat 4-6 g İV 10-20 dk 2-3 g/saat infüzyon 4-8 meq/l 10 g İM 5 g her 4 saatte Fenitoin 1-1,5 g İV 250-500 mg 10-12 saatte bir oral veya İV 10-20 µg/ml Diazepam 10 mg/saat İV infüzyon tırır ve kalsiyuma karşı antagonistik etkiye sahiptir. İntravenöz bolus şeklinde uygulandığında geçici bir antihipertansif etkisi vardır. Magnezyum tedavisi olguların çoğunda travay başlangıcında ya da sezaryenden önce başlamakta ve postpartum 24 saat devam etmektedir. Postpartum tedavinin süresi hastalığın şiddetine göre ayarlanmalıdır. Tedaviye intravenöz (İV) 4-6 g magnezyum sülfat yükleme dozu ile başlanır, bunu 1-3 g/saatlik idame dozu izler. MgSO 4 ın önerilen tedavi düzeyi 4,3-8,4 mg/dl dir. Magnezyum tedavisi alan hastalar, magnezyum toksisitesinin belirti ve semptomları açısından yakından izlenmelidir. 34 Serum düzeyi 9 mg/dl nin üzerinde olduğunda, Mg toksisitesi riski vardır. Magnezyum toksisitesi genellikle ilk olarak patellar refleks kaybı ve nefes darlığı ile ortaya çıkar. Sıcaklık hissi, kas zayıflığı, somnölans hali, konuşma güçlüğü Mg toksisitesinin erken semptomları olup, serum Mg düzeyi 9-12 mg/dl de gözlenir. Serum magnezyum düzeyi 15-17 mg/dl olduğunda kas paralizisi, solunum durması, 30-35 mg/dl de kalp durması gelşir. Bu nedenlerden ötürü MgSO 4 tedavisi, kan düzeylerinin kontrolü ile uygulanmalıdır. Magnezyumun antidotu kalsiyum glukonattır ve magnezyum zehirlenmesi durumlarında uygulanır. İdrar miktarının 100 ml/saatten az olduğu, patella refleksinin kaybolduğu ve solunum sayısının dakikada 12 nin altında olduğu durumlarda magnezyum tedavisine son verilmelidir. 34 Nöbet profilaksisi için ağır preeklamptik tüm kadınlara travay indüksiyonu esnasında MgSO4 uygulanmalıdır. Ancak hafif preeklampsi için profilaksi tartışmalıdır. ACOG, ağır preeklampside magnezyum sülfatı önermektedir. 13 Ancak ACOG, tüm hafif preeklampsi olguları için magnezyum tedavisini önermemiştir. Magnezyum sülfat uygulamada nihai karar hastanın ve travayın durumuna ve hekimin görüşüne bağlı olarak verilmelidir. EKLAMPSİ TEDAVİSİ Eklampsi, gebeliğin yaşamı tehdit eden bir komplikasyonudur. Maternal mortalitenin önemli nedenlerinden biridir. Beyin kanaması, pulmoner ödem, renal, hepatik ve solunum yetmezliği başlıca ölüm nedenleridir. Maternal ve fetal mortalite ve morbiditeyi en aza indirebilmek için acil tedavi gerektirir. Maternal vital fonksiyonların desteklenmesi: İlk olarak hızlı bir şekilde yapılması gereken hastanın nöbet anında kendisine zarar vermesini önleyici tedbirlerin alınması ve solunum yolunun açık tutulmasıdır. Bu amaçla nöbet sırasında dilini ısırmaması için airway, tahta spatül veya sert kauçuk dişler arasına yerleştirilir. Kafa ve etraf travmalarını önleyici tedbirler alınır. Yeterli maternal oksijenizasyon sağlanır. Tükürük ve kusmukların havayollarına aspirasyonunu önlemek için yana yatırılır, ağızda biriken köpüklü ve kanlı salgılar sonda ile temizlenir, gerekirse nazotrakeal sonda ile aspirasyon yapılır. Ayrıca hastaya hemen bir damar yolu açılmalı ve kalıcı idrar sondası takılmalıdır. 88 Turkiye Klinikleri J Endocrin-Special Topics 2013;6(3)

GEBELİK VE HİPERTANSİYON Konvulsiyonların kontrol altına alınıp tekrarının önlenmesi: Konvulsiyonların durdurulması ve tekrarının önlenmesinde ilk tercih ilaç MgSO 4 dır. İntramüsküler enjeksiyonlar ağrılı ve %0,5 oranında abse oluşumuna neden olabileceğinden intravenöz yol tercih edilmelidir. Tekrarlayan ataklarda 2 gr bolus MgSO 4 yapılmalıdır. Mg tedavisine rağmen ataklar kontrol altına alınamıyorsa, diazem (10 mg İV) veya thiopentone (50 mg İV) denenebilir ve son çare olarak genel anestezi ve entübasyon uygulanabilir. Hipertansiyonun kontrol altında tutulması: Akut antihipertansif tedavi ile ağır hipertansiyonun kontrol altına alınması gerekir. Antihipertansif ilaç kullanımında ilaçlar arasında belirgin bir üstünlük gösterilememiştir. Seçim klinisyenin tecrübe ve klinik yatkınlığına bağlıdır. Sıvı tedavisi: Plazma hacim genişleticilerin yararı konusunda yeterli kanıt yoktur. Kristalloidler, 85 ml/saat veya saatlik idrar miktarı en az 30 ml olacak şekilde verilmelidir. Maternal hipoksinin düzeltilmesi: Maternal konvülsiyonların kontrolünden sonra arteryel kan gazlarına bakarak maternal hipoksemi ve/veya asideminin varlığı kontrol edilmelidir. Tekrarlayan konvülsiyonlar, aspirasyon, kullanılan antikonvülsif ilaçların solunum depresyonu yapıcı etkileri ile maternal hipoksemi ve/veya asidemi gelişebilir. Özellikle miyokard üzerine depresif etkiye sahip anestezik ilaçların kulanımından önce, maternal hipoksemi ve/veya asideminin düzeltilmesi gerekir. Tetkikler: Eklampsi pek çok organ ve sistemi etkileyen bir hastalıktır. Hemoglobin, trombosit sayısı, transaminazlar, üre, kreatinin ve oksijen satürasyonu sık kontrol edilmelidir. Fokal nörolojik defisit veya uzun süreli koma olgularında beyin MRG ya da BT çekilmesinde yarar vardır. Doğum: Eklampsinin kesin tedavisi doğumdur. Fetusun gelişimi için gebeliğin uzatılmasında yarar yoktur. Ancak öncelikle gebenin genel durumunun düzeltilmesi gerekir. Konvülsiyonlar ve hipertansiyon kontrol altına alınmalı, hipoksi düzeltilmelidir. Vajinal doğum tercih edilen doğum şeklidir. Ancak serviksin uygun olmadığı koşullarda genellikle sezaryen uygulanmaktadır. Doğum sonrası da en az 24 saat yoğun takip devam etmelidir. Eklampside tercih edilecek anestezi epidural anestezi olmalıdır ve bu konuda deneyimli anestezistlerce uygulanmalıdır. Eklampsi maternal ve fetal morbidite ve mortalitenin en önde gelen nedenidir. Her zaman önlenebilir bir olgu değildir. Uygun şartlara sahip merkezlerde hospitalize edilerek, konvülsiyonların önlenmesi, kan basıncının kontrol altına alınması, hipoksinin önlenmesi ve uygun zamanda doğumun gerçekleştirilmesi ile en iyi yaklaşım sağlanabilir. POSTPARTUM YÖNETİM Preeklampsi doğumdan sonra düzelir. Ancak hastaların kan basıncı postpartum da yüksek kalabilir. Hastaneden taburcu olmadan önce karaciğer fonksiyon testleri ve platelet ölçümlerinin düştüğü görülmelidir. Ayrıca nöbetlerin çoğu ilk 24 saatte ve hemen hemen tümü ilk 48 saatte olmak üzere, üçte bir kadarı postpartum dönemde meydana gelir. 45 Bu nedenle magnezyum sülfat profilaksisine postpartum 24 saat süreyle devam edilmelidir. Postpartum dönemde persistan trombositopeni varlığında platelet sayısının normale gelmesi için deksametazon kullanımı (2 doz 10 mg İV 6-12 saatte bir, ardından 2 doz 5 mg İV 6-12 saatte bir) önerilmektedir. 46 Bununla birlikte, 2004 yılında gerçekleştirilen bir Cochrane analizinde, kortikosteroid tedavisinin maternal mortalite ve plasenta dekolmanı, pulmoner ödem ve karaciğer komplikasyonları gibi maternal sonuçları etkilemediği sonucuna varılmıştır. 47 Daha yeni bir çalışma da, kortikosteroidlerin HELLP sendromunda platelet sayısını artırırken, maternal morbiditeyi iyileştirmediğini doğrulamıştır. 48 Yüksek kan basıncı postpartum nifedipin ya da labetalol tedavisi ile kontrol altına alınabilir. Kronik hipertansiyon tanısı almış hastalar hariç kan basıncı postpartum 12 hafta içinde normale döner.. PREEKLAMPSİNİN ÖNGÖRÜLMESİ VE ÖNLENMESİ Oluş APİ ve ark. Preeklampsinin önlenmesi konusunda günümüze kadar yapılmış çalışmalarda pek yüz güldürücü sonuçlar elde edilememiştir. Preeklampsi için risk faktörleri taşıyan kadınlarda düşük doz aspirin (60-150 mg/gün) kullanımının incelendiği 14 çalışmanın sistematik bir gözden geçirmesinde, aspirinin preeklampsi riskini ve perinatal ölümü azalttığı (OO 0,86, %95 GA, 0,76-0,96) ancak doğum ağırlığı ya da plasenta dekolmanı riskini anlamlı olarak etkilemediği sonucuna varılmıştır. 49 Seçilmemiş nullipar vakalarda düşük doz aspirin insidansı sadece hafifçe azaltıyor gibi görünmektedir (RR 0,7, %95 GA 0,6-1,0). 49 Preeklampsi için risk faktörü taşıyan kadınlar için, 12-14. gebelik haftasından başlamak üzere düşük doz aspirin tedavisi mantıklı görünmektedir. 50 Düşük doz aspirin tedavisinin ikinci ve üçüncü trimesterlerdeki Turkiye Klinikleri J Endocrin-Special Topics 2013;6(3) 89

Oluş APİ ve ark. güvenilirliği gösterilmiştir. Düşük riskli popülasyonlarda kalsiyum ve vitamin E ve C desteği kullanımı preeklampsi riskini azaltmamıştır. 51,52 Kötü anamnezi olan trombofilili kadınlarda düşük moleküler ağırlıklı heparin kullanımı araştırılmıştır. Ancak bugüne kadar heparin profilaksisi kullanımının preeklampsi insidansını azalttığını destekleyen veri elde edilememiştir. Bugüne dek preeklampsi için tarama testi olarak çok sayıda test önerilmiştir. Ancak hiçbir testin preeklampsi için uygun bir tarama testi olduğu ispatlanamamıştır. sflt-1, PlGF, ve VEGF ile ilgili yeni çalışmalar ümit verici olmakla birlikte, preeklampsiyi predikte etmedeki pozitif prediktif değerleri henüz prospektif bir şekilde ispatlanamamıştır. REKÜRRENS GEBELİK VE HİPERTANSİYON Önceki gebeliğinde preeklampsi geçiren kadınlarda preeklampsinin rekürrens riski, termde yaklaşık olarak %10 civarındadır. Bir kadında ağır preeklampsi gelişirse (HELLP sendromu ve/veya eklampsi de dahil), sonraki gebeliğinde preeklampsi gelişimi riski %20 civarındadır. 53 Preeklampsi gebeliğin ne kadar erken döneminde ortaya çıkarsa rekürrens riski o kadar artar. 1. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2000;183(1):S1-S22. 2. Dekker GA, van Geijn HP. Hypertensive disease in pregnancy. Curr Opin Obstet Gynecol 1992;4(1):10-27. 3. Şen C, Madazlı R, Ocak V. Gebelikte Hipertansiyon/Tanım ve Sınıflandırma. Perinatoloji Dergisi 1993;1(1):7-10. 4. Roberts JM, Pearson GD, Cutler JA, Lindheimer MD; National Heart Lung and Blood Institute. Summary of the NHLBI Working Group on Research on Hypertension During Pregnancy. Hypertens Pregnancy 2003;22(2):109-27. 5. Yoder SR, Thornburg LL, Bisognano JD. Hypertension in pregnancy and women of childbearing age. Am J Med 2009;122(10):890-5. 6. Villar J, Carroli G, Wojdyla D, Abalos E, Giordano D, Ba'aqeel H, et al; World Health Organization Antenatal Care Trial Research Group. Preeclampsia, gestational hypertension and intrauterine growth restriction, related or independent conditions? Am J Obstet Gynecol 2006;194(4):921-31. 7. Hjartardottir S, Leifsson BG, Geirsson RT, Steinthorsdottir V. Recurrence of hypertensive disorder in second pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2006;194(4):921-31. 8. Brown MA, Mackenzie C, Dunsmuir W, Roberts L, Ikin K, Matthews J, et al. Can we predict recurrence of pre-eclampsia or gestational hypertension? BJOG 2007;114(8):984-93. 9. Silver HM, Seebeck M, Carlson R. Comparison of total blood volume in normal, preeclamptic, and nonproteinuric gestational hypertensive pregnancy by simultaneous measurement of red blood cell and plasma volumes. Am J Obstet Gynecol 1998;179(1): 87-93. KAYNAKLAR 10. Davis GK, Mackenzie C, Brown MA, Homer CS, Holt J, McHugh L, et al. Predicting transformation from gestational hypertension to preeclampsia in clinical practice: a possible role for 24 hour ambulatory blood pressure monitoring. Hypertens Pregnancy 2007;26(1): 77-87. 11. Saudan P, Brown MA, Buddle ML, Jones M. Does gestational hypertension become preeclampsia? Br J Obstet Gynaecol 1998;105 (11):1177-84. 12. Barton JR, O'brien JM, Bergauer NK, Jacques DL, Sibai BM. Mild gestational hypertension remote from term: progression and outcome. Am J Obstet Gynecol 2001;184(5):979-83. 13. ACOG Committee on Practice Bulletins-- Obstetrics. ACOG practice bulletin. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. Number 33, January 2002. Obstet Gynecol 2002;99(1):159-67. 14. Sibai BM. Eclampsia. VI. Maternal-perinatal outcome in 254 consecutive cases. Am J Obstet Gynecol 1990;163(3):1049-54. 15. Sibai BM. Diagnosis and management of gestational hypertension and preeclampsia. Obstet Gynecol 2003;102(1):181-92. 16. Hauth JC, Ewell MG, Levine RJ, Esterlitz JR, Sibai B, Curet LB, et al. Pregnancy outcomes in healthy nulliparas who developed hypertension. Calcium for Preeclampsia Prevention Study Group. Obstet Gynecol 2000;95(1):24-8. 17. Buchbinder A, Sibai BM, Caritis S, Macpherson C, Hauth J, Lindheimer MD, et al; National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. Adverse perinatal outcomes are significantly higher in severe gestational hypertension than in mild preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2002;186(1):66-71. 18. Hnat MD, Sibai BM, Caritis S, Hauth J, Lindheimer MD, MacPherson C, et al; National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine- Units. Perinatal outcome in women with recurrent preeclampsia compared with women who develop preeclampsia as nulliparas. Am J Obstet Gynecol 2002;186(3):422-6. 19. Crowther CA, Bouwmeester AM, Ashurst HM. Does admission to hospital for bed rest prevent disease progression or improve fetal outcome in pregnancy complicated by nonproteinuric hypertension? Br J Obstet Gynaecol 1992;99(1):13-7. 20. Schiff E, Barkai G, Ben-Baruch G, Mashiach S. Low-dose aspirin does not influence the clinical course of women with mild pregnancyinduced hypertension. Obstet Gynecol 1990v;76(5 Pt 1):742-4. 21. www.uptodate.com/contents/gestational- hypertension 22. Koopmans CM, Bijlenga D, Groen H, Vijgen SM, Aarnoudse JG, Bekedam DJ, et al; HYP- ITAT study group. Induction of labour versus expectant monitoring for gestational hypertension or mild pre-eclampsia after 36 weeks' gestation (HYPITAT): a multicentre, openlabel randomised controlled trial. Lancet 2009;374(9694):979-88. 23. Nicholson JM, Kellar LC, Kellar GM. The impact of the interaction between increasing gestational age and obstetrical risk on birth outcomes: evidence of a varying optimal time of delivery. J Perinatol 2006;26(7):392-402. 24. Spong CY, Mercer BM, D'alton M, Kilpatrick S, Blackwell S, Saade G. Timing of indicated late-preterm and early-term birth. Obstet Gynecol 2011;118(2 Pt 1):323-33. 25. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG committee opinion no. 560: Medically indicated late-preterm and earlyterm deliveries. Obstet Gynecol 2013;121(4): 908-10. 90 Turkiye Klinikleri J Endocrin-Special Topics 2013;6(3)