DERLEME REVIEW KARACİĞER İĞNE BİYOPSİLERİNE YAKLAŞIM, EVRELEME VE GRADELEME APPROACH TO LİVER BİOPSY NEEDLE, STAGİNG AND GRADİNG Serra KAYAÇETİN * Gamze ERKILINÇ * * Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji Kliniği Yazışma Adresi/Correspondence: Dr. Serra KAYAÇETİN Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi E-posta:skayaetin@gmail.com ÖZET Bu derlemede karaciğer anatomisi,fizyolojisi, karaciğer histolojisi, mikroanatomisi, rutin histopatolojik inceleme için asgari gereksinimler, terminoloji ve elementer lezyonlar, karaciğer iğne biyopsisine yaklaşım, kronik viral hepatitlerde derecelendirme ve evrelendirme sistemleri hakkında bilgiler verilecektir. Bu derleme gastroenterolog, hepatolog ve patologlar başta olmak üzere tüm hekimler için sunulmaktadır. Anahtar kelimeler: karaciğer iğne biyopsisi,viral hepatit,dereceleme,evreleme ABSRACT In this review information about the anatomy, physiology,histology and microanatomy of the liver and minimum requirements for routine histopathological examination and terminology, elementary lesions of the liver needle biopsy, rating and staging systems in chronic viral hepatitis will be given. This review gastroenterologists, hepatologists and pathologists are offered for all physicians, especially. Key words: liver needle biopsy, viral hepatitis, grading, staging GİRİŞ KARACİĞERİN ANATOMİSİ Vücudun deriden sonra en büyük organı olan karaciğer, diyafragmanın altında abdominal boşlukta yerleşmiştir. Ortalama 1400 gram ağırlığındadır. Erişkinlerde vücut ağırlığının %2 sini karaciğer oluşturmaktadır. Bağ dokusundan oluşmuş bir kapsül olan Glisson kapsülü ile sarılıdır. Karaciğer 4 lobtan oluşur. Lobus hepatis dexter ve lobus hepatis sinister büyük loblar, lobus qaudatus ve lobus quadratus ise küçük loblardır. Karaciğerin diafragmatik yüzünde lobus hepatis dexter ve sinisterin sınırını lig. falciforme hepatis, visseral yüzde ise fissura ligamenti teretis ve fissura ligamenti venozi oluşturur. KARACİĞERİN EMBRİYOLOJİSİ Karaciğer, safra kesesi ve safra kanalları 4. hafta başında ön barsağın kaudalinden ventral yönde bir endodermal çıkıntı olarak beliren hepatik divertikülden gelişir. Hepatik divertikül oluşumu, gelişmekte olan kalbin FGF nin (fibroblast büyüme faktörü) bipotent hücreleri uyarmasıyla gerçekleşir. Karaciğer 5. hafta ile 10. hafta arasında hızla büyüyerek üst abdominal boşluğun büyük bir kısmını doldurur. Embriyonik karaciğer 6. haftada hematopoeze, 12. haftada ise safra üretimine başlar. Dokuzuncu haftada karaciğer total vücut ağırlığının yaklaşık %10 unu oluşturur. 169
KARACİĞER HİSTOLOJİSİ Hücre Tipleri Karaciğer hilumunda, hepatik arter, portal ven ve safra kanalı sağ ve sol dallara ayrılır ve iki bölüm arasında çok az anastomoz bulunmaktadır. Karaciğerin kanlanmasını 2 önemli damar sağlamaktadır. Bunlar a. hepatica propria ve v. porta hepatistir. Karaciğere arteryel kan a. hepatica propria tarafından getirilirken, besin maddelerinden zengin venöz kan ise v. porta hepatis tarafından getirilir. A. hepatica propria karaciğer kanlanmasının % 20 sini sağlarken v. porta hepatis ise % 80 ini sağlamaktadır. Karaciğerin sempatik innervasyonu medulla spinalisin torakal 7-10 seviyeleri arasında columna intermediolateralis kaynaklıdır. Bu sinir lifleri plexus coeliacusta sinaps yaparak N. splanchnicus major ile karaciğere gelir. Karaciğerin parasempatik innervasyonunu ise truncus vagalis anterior ve posteriorun rr. hepaticileri sağlar. Karaciğer, lobül veya asinus denilen birimlerden oluşur. Köşelerinde portal alanların, merkezinde terminal hepatik venülün (santral ven) bulunduğu poligonal ünitelere karaciğer lobülü denmektedir. Bir portal alanda portal ven ve hepatik arter dalları ile interlobüler safra kanalı bulunur. Asinus ise bir portal alan ile komşu santral ven arasında kalan üçgen şeklinde bir birimdir. Karaciğer parankimini oluşturan hepatositler, biri diğerinin üzerinde olacak şekilde kordonlar yaparak bir portal mesafeden bir santral vene doğru uzanır. Bu kordonların (Remarck kordonları) arasındaki mesafe sinuzoid olarak adlandırılır, burada portal alanlardan santral vene kan akımı mevcuttur. Sinuzoidler fenestralı bir bazal membrana oturmuş endotelyal hücreler ile çevrilidir. Endotel hücreleri ile hepatositler arasında ancak ultrastrikturel düzeyde görülebilen disse mesafesi bulunur. Bu mesafede, fenestralı bazal membrandan süzülen plazma, özellikle tip I ve tip IV olmak üzere kollajenler, fibronektin ve proteoglikanlar bulunur. Disse mesafesindeki kollajen fibriller hepatositlere destek olan retikülin çatıyı oluşturur. Bu çatının korunması da karaciğerin rejenerasyonunun ve bütünlüğünün devamı için gereklidir. Eğer retiküler çatı bozulur ise hepatosit hasarının iyileşmesi fibrozisi ile sonuçlanır. Karaciğer fibrozisinin artışı aynı zamanda kan akımını ve karaciğer içi kan dolaşımını etkileyerek, onun yeniden düzenlenmesine ve vasküler çatının bozulmasına, sonuç olarak da siroza yol açmaktadır. Hepatik asinus modeli; kanın arteriyel ve portal venöz damarlar ile karaciğer parankimine ulaşıp, kordonlar biçiminde dizilen hepatositlerce işlendikten sonra (vena hepatica'nın başlangıcı olarak düşünülebilecek) terminal hepatik venüllere (lobüler modele göre vena centralis olarak adlandırılırlar) dökülmesi temel alınarak oluşturulmuştur. Bu model, hepatositleri, bol oksijenli kandan yararlanma derecelerine göre üç alanda gruplar: En iyi kanlanan periportal kısım "alan 1", en az kanlanan perivenüler kısım "alan 3" olarak adlandırılır. İskemik olaylardan en çok 3.alandaki hepatositlerin etkilenmeleri bu modelle kolayca açıklanabilmektedir. Safra akımı, kabaca, kan akımının tersi yolu izleyerek (alan 3'den 1'e doğru) karaciğer parankimini portal alanlardan terk eder. (Resim 1) Karaciğer parankimi belli işlevleri üstlenmiş kesin sınırlarla ayrılan bölümler içermez; her hepatosit karaciğere ait her işlevi yerine getirebilir. Ancak; alan 1'deki hepatositler daha çok glukoneogenez, yağ asidi oksidasyonu, aminoasit parçalanması, kolesterol üretimi ve safra asidi sekresyonu ile ilgili görevler üstlenirken; alan 3'teki hepatositler glikoliz, lipogenez, detoksifikasyon gibi işlevlere ağırlık verir. Karaciğerdeki hücrelerin %65'ini, karaciğer hacminin %80-88'ini hepatositler oluşturur. Hepatositin bazolateral veya sinuzoidal yüzeyi perisinuzoidal aralığına (Disse aralığı) doğru uzanan mikrovilluslar içeren bir yapıya sahiptir. Burada kan ile direkt temas sağlar. Bu hepatositin oldukça yüksek emilim ve sekresyon aktivitesi için gereklidir. Sinuzoidal hücreler denilince endotel hücreleri, perisinuzoidal hücreler, Kupffer hücreleri ve Pit hücreleri (karaciğer ile ilişkili lenfositler) anlaşılır. Perisinuzoidal hücreler disse aralığında diğerleri ise sinuzoidlerde yer alır. Endotel hücreleri sinuzoidleri disse aralığından ayıran, aralarında geniş porları olan bazal membran ve intersellüler birleşmeler içermeyen hücrelerdir. Kupffer hücreleri partiküllerin, immün komplekslerin, lezyonlu eritrositlerin ve endotoksinlerin klirensi ile görevli mononükleer fagositer sistem makrofajlarıdır. Perisinuzoidal hücreler (hepatik stellate hücreler, yağ depolayan hücreler, İto hücreleri) disse aralığında yer alan A vitamininden son derece zengin hücreler olup normal ve hasarlı karaciğerde ekstrasellüler matriksin başlıca kaynağıdırlar. Ayrıca hepatosit büyüme faktörü kaynağı olup, sinuzoidal kan akımı kontrolünde rol oynadıkları ileri sürülmektedir. Pit hücreleri doğal ve lenfokinle aktive edilmiş katil hücre aktivitesi gösterirler. En küçük safra sekresyon aygıtı kanaliküllerdir. Safra kanalikülleri periportal alanlarda 170
bulunan safra duktuslarına (Hering kanalı) açılırlar. Bunlar portal alanlarda bulunan interlobüler safra kanallarına, interlobüler safra kanalları ise septal safra kanallarına açılırlar. Bu dört yapıya intrahepatik safra yolları denilir. 1,2 KARACİĞERİN FİZYOLOJİSİ Karaciğerin belli başlı görevleri şunlardır: Kanın filtrasyonu ve depolanması,karbonhidrat, yağ, protein, hormonların ve yabancı kimyasal maddelerin metabolize edilmesi, safra yapımı, vitamin ve demirin depolanması, pıhtılaşma faktörlerinin üretimi, albumin, akut faz proteinleri, steroid bağlayıcı protein ve hormon bağlayıcı protein sentezidir. Hepatosit Hasarı Hepatosit nükleusundaki glikojen birikimi; şeffaf, boş bir görünüm verir (nükleer glikojenizasyon). Portal Alan Portal alanların büyüklüğü ve şekli hangi noktadan ve hangi düzlemde kesildiklerine bağlı olarak son derece değişik olabilir. Normal bir portal alanda: Safra duktusu Hepatik arteriyol Portal venül Bağ dokusu (kollagen) Çok az sayıda bağ dokusu hücresi Lenfatikler, otonom sinir lifleri (ışık mikrosko bunda görülemez) Portal alanlarda neler olabilir? Genişleme Hücresellikte artış Hücre infiltrasyonunun niteliği (normal neoplastik) İnflamatuar infiltrasyonun bileşimi (lenfosit plazma hücresi histiyosit PMN lökosit) İnflamasyonun hedefi ( interface safra duktusları damar endoteli)olabilir. Portal alanların büyüklüğü ve şekli hangi noktadan ve hangi düzlemde kesildiklerine bağlı olarak son derece değişik olabilir. Safra duktusları Sayı (duktopeni duktuler proliferasyon): Her portal alanda yaklaşık olarak hepatik arter dalı kesiti sayısı kadar safra duktusu bulunur. Morfoloji: Kesit düzlemine göre düzgün, yuvarlak veya oval olabilir. Biliyer epitel hücreleri: Eşit aralıklarla sıralanmış, yuvarlak çekirdekli, uniform görünümlü küboidal-prizmatik epitelyal hücrelerdir. CD10 ile perikanaliküler (+) boyanma gösterir. Karaciğerin Mikroanatomisi Köşelerinde portal alanların, merkezinde terminal hepatik venülün (santral ven) bulunduğu poligonal ünitelere karaciğer lobülü denmektedir. Asinus ise bir portal alan ile komşu santral ven arasında kalan üçgen şeklinde bir birimdir. Retiküler çatı Rutin histopatolojik inceleme için asgari gereksinimler ve önerilen boyalar: H&E boyalı kesit: -Genel morfolojik değerlendirmede, -Tercihen seri kesit olmalı. -Masson-Trichrom: Tip I kollajen, portal alanda ve santral ven duvarında, fibrozis evrelemesinde. -Retikülin: Tip III kollajen, karaciğer hücre kordonlarını çevreler, Karaciğer hücre kordonlarının yapısını göstermede kullanılır.. -Gümüş:Lobüler arkitektür ve retiküler çatının değerlendirilmesi için gereklidir. Diğer histokimyasal yöntemler: -PAS dpas: Glikojen dışı intrasitoplazmik globüler birikimler (alfa-1-antitripsin eksikliği),bazı lizozomal depo hastalıklarında, -Perl s demir boyası (Prusya mavisi): Demiri göstermede, -Orcein : HBsAg, Elastik lifler, Bakır bağlayıcı protein (Wilson hst.)nda kullanılır, -Rhodanine (Dikkat!.. Rhodamine ( kırmızı renk veren kimyasal madde) ile karıştırmayınız...dokuda birikmiş bakır (Wilson hst.)nda kullanılır, -Rubeanic asit (Rhodanine yöntemi daha duyarlıdır) Dokuda birikmiş bakırı (Wilson hst.)göstermede, -Sirius kırmızısı / Anilin mavisi / Metilen mavisi: Kollajeni (bağ dokusu)boyamada, 171
-Victoria mavisi: Bakır bağlayıcı proteini (Wilson hst.) göstermede, Hepatit B yüzey antijenini göstermede, -Oil Red-O: Nötral yağları (frozen kesit gerektirir!)boyamada kullanılan boyalardır. KARACİĞER HASTALIĞINDA GÖRÜLEN HİSTO- LOJİK DEĞİŞİKLİKLERİN PATERNLERİ KC BİYOPSİSİNİN RAPORLANMASINA YAK- LAŞIM KC yapısal hasara önemli histopatolojik yanıtlar veren bir organdır ve bunların tanımlanması ayırıcı tanının major basamağıdır. Histopatolojik bulgular değerlendirilirken eş zamanlı klinik bilgiye ihtiyaç vardır. Biyopsi örneğinin yeterliliğini değerlendirmek Bir KC biyopsisi küçük bir alanı içerdiğinden örnekleme hatası klinik yorumu olumsuz etkileyebilir. (Yama şeklinde dağılım gösteren kronik inflamasyon safra yolu hastalıkları vb durumlarda) Bu güçlüklerden dolayı biyopsi örneğini klinik ve radyolojik verilerle birlikte değerlendirmek gerekir. Doğru tanı için minimum biyopsi örneğinin büyüklüğü En az 6-8 portal traktüs içeren ya da 15 mm uzunluğunda olabilir. İdeal olarak 11 traktüs içeren veya 20-25 mm uzunluğunda olan biyopsilerden oluşmalıdır. TERMİNOLOJİ VE ELEMENTER LEZYON- LAR Hepatosit dejenerasyonu Nekroz tipleri BALON DEJENERASYONU Hepatositler şişmiş, sitoplazmik organeller nükleus çevresinde düzensiz kümelenmiştir.sitoplazmada boşluklar mevcuttur.biyopside akut hepatit bulguları vardır. En sık viral hepatit ve steatohepatitte görülür.hücre membranı hasarına bağlıdır. TÜYSÜ DEJENERASYON Sitoplazmasında çok ince iplikçikler izlenen soluk sitoplazmalı şişmiş kc hücreleridir. Balon dejenerasyonu ile karıştırılabilir. Farkı; safra içermesi ve biyopside kronik kolestaz bulgularının varlığıdır. Safra tuzlarının retansiyonuna bağlı hücre hasarını işaret eder. NEKROZ TİPLERİ Fokal Nekroz (Spotty Nekroz=Litik Nekroz) Nekrotik hepatositler ve çevresinde lenfosit ve makrofajlardan oluşan inflamatuar odaklardır. En sık viral hepatitte ve diğer inflamatuar olaylarda görülürler. Başka patolojik bulgu içermeyen biyopsilerde de görülebilir. Fokal nekroz tek başına nonspesifik bir bulgudur. Konfluent Nekroz Birbirine bitişik bir grup hepatositin ölümüdür. En sık viral hepatit,otoimmün hepatit ve ilaca bağlı hepatitlerde ve santral konfluent nekroz şeklinde görülür.(resim 2) Köprüleşen Nekroz Karaciğerdeki anatomik yapıları birbirine bağlayan konfluent nekrozdur. Porta-santral, porta portal,santral-santral olabilir. Şiddetli akut viral hepatit, otoimmun hepatit, İlaca bağlı hepatitte görülebilir.(resim 3) Masif ve Submasif Nekroz Piecemeal Nekroz (İnterface hepatit, periportal hepatit) Sınırlayıcı plakadaki hepatositlerin hasarı ve progressif kaybı fibrozis ile sonuçlanır. Akut HBV enfeksiyonunda lenfosit ve makrofajların hepatositler ile yakın komşuluğu peripolezis, içlerine invaze olması emperipolezistir. En sık viral ve otoimmün hepatitte görülür. SPİLLOVER:Sınırlayıcı plakada yangısal infiltrasyon var, ancak hepatosit hasarı yoktur.akut hepatitte görülür.pmn ile karıştırılmamalıdır.. Apoptozis:Programlanmış hücre ölümü Asidofil cisim,councilman cismi; Aktivite: İnflamasyon ve nekroz derecesi İnterface veya lobüler aktivite; Kollaps: Hepatositlerin nekrozu ve kaybı sonucu retikulum çatısında kondansasyon. HÜCRE İÇİ PATOLOJİLER Makroveziküler steatoz: Hepatosit büyümüştür, sitoplazması büyük bir lipid vakuolü içerir ve nükleus hücre membranına itilmiştir. 172
Mikroveziküler steatoz: Sitoplazmada çok sayıda küçük lipid vakuolleri görülür, nükleus yer değiştirmemiştir. Lipogranülom: Çevresi makrofajlar ile sarılı lipid damlacıklarıdır (Fibrozis ile birlikte ve santralde). BUZLU CAM HÜCRELERİ Sitoplazma homojen buzlu cam gibi görülür. Prototipi HBsAg içeren hepatositlerdir. Ayırıcı Tanıda Onkositik hepatositler, uyarılmış hepatositler, Lafora hastalığı (progressif myoklonik nöbetler izlenir, Hbsag (-), PAS(+) globüller olur), fibrinojen depo hastalığı, cyanamid toksisitesi, çeşitli ilaçlara bağlı olarak buzlu cam görülebilir. MALLORY HYALİNİ Hepatosit içinde amorf yoğun eozinofilik bir materyal birikimidir (İpliksi veya globüler) (Resim 4). En sık alkolik steatohepatitte görülür (sentrlobuler), alkolik sirozda (periportal), NASH, kronik kolestatik hastalıklar (periportal) ve Wilson hastalığında mallory hyalen cisimcikleri görülebilir. Karaciğer İğne Biyopsisine Yaklaşım Karaciğerin 1/50.000-100.000 ini yansıtır.lokalize veya nodüler lezyonlar için lezyonu temsil etmesi kaydıyla çok daha küçük örnekler yeterli olabilir.subkapsüler kama biyopsileri büyük olmakla birlikte informatif değerleri sınırlıdır.genel kulanımda iki tip biyopsi iğnesi vardır: 1 mm den büyük kor boyutu olan büyük iğneler, diffüz hastalığın değerlendirilmesinde kullanılır ve fokal lezyonların değerlendirilmesinde 21 gauge den daha ince olan iğneler kullanılır. Bu nedenle 15 mm den uzun ve /veya 6-8 portal alan içeren biyopsiler akut ve kronik agresif hepatitinin tanısı için yeterli kabul edilmiştir. Subkapsüler alana dikkat (fibrozis için overdiagnosis nedeni!) Kırpıntılar halindeki biyopsilere dikkat (toplam büyüklük yeterli olsa bile, doku bileşenlerinin ilişkileri yanlış algılanabilir). Viral hepatitte amaç -Klinik tanının doğrulanması -Nekroinflamasyon ve fibrozisin değerlendirilmesi -Olası eşlik eden hastalığın değerlendirilmesi -Tedavi sonuçlarının değerlendirilmesidir. Viral hepatitler Sistemik viral enfeksiyon nedeniyle oluşan hepatosit nekrozu ve inflamasyon, Karakteristik klinik ve morfolojik değişiklikler, Çoğu vaka, hepatotropik virüslerle görülür (hepatit A, B, C, E) Hepatit D, Hepatit B enfeksiyonunda koenfeksiyon / süperenfeksiyona neden olabilir, Diğer virüsler: CMV, EBV, HSV, HIV, VZV, Hepatit F, Hepatit G (Tablo 1) Akut ve kronik viral hepatit histopatolojik bulguları(tablo 2)de görülmektedir. Kronik Hepatitler Kronik hepatit, klinikte altı aydan uzun süre devam eden karaciğer enzim yüksekliği ile karakterizedir. Histopatolojik olarak; kronik kolestaz ve/veya yağlanmanın ön planda olmadığı, farklı derecelerde hepatosellüler nekroz ve inflamasyonun neden olduğu, altı aydan uzun süren karaciğerin nekroinflamatuar hastalığı olarak tanımlanır. Genellikle progresif bir karaciğer hasarı söz konusudur, fibrozis ve sonrasında siroz ile sonuçlanır. Etiyoloji En sık hepatotropik virüslerin etyolojide rol almalarına karşın kronik hepatit paterninde hasar; otoimmün hepatit, metabolik hastalıklar(α-1 antitripsin eksikliği, Wilson Hastalığı), ilaç (Diklofenak ) kullanımı sonucunda da görülebilir. (Tablo 3) B viral hepatit Fokal nekroz: İnflamatuar reaksiyonun eşlik ettiği hücre ölümü Lobüler dizilim bozukluğu: Hepatosit kaybı, inflamatuar reaksiyon, hepatosellüler şişme Portal ve periportal inflamasyon Hepatosellüler hasar: Councilman cisimcikleri, B viral hepatitlerde görülen histopatolojik bulgulardır. Asemptomatik taşıyıcı HBV da karakteristik bulgular; Sitoplazmada buzlu cam görünümü(ground-glass-hbsag),nükleusta kumlu görünüm (sanded-hbcag) Kronik HBV, buzlu cam görünümü (sitoplazmik HBsAg birikimi) Submassif hepatik nekroz: Sadece birkaç periportal tabaka canlı kalmıştır. Köprüleşme fibrozisi: Birçok fokal nekroz grubunun birleşmesidir. HBcAg ile pozitif nükleer ve sitoplazmik boyanma aktif viral replikasyon belirtecidir. 173
C viral hepatit Portal alanda lenfoid agregat ve foliküller sık, parankimde yağlı değişiklik,fokal steatoz sık görülen bulgulardır.safra duktus hasarı eşlik edebilir. Hepatosit ve/veya retiküloendotelyal hafif demir birikimi görülebilir. Lobüler inflamasyon, sinüzoidal lenfositoz sık görülür. Portal lenfositoz, safra duktus lezyonu portal alanlarda görülebilir. P-P köprüleşme fibrozisi, Mallory-benzeri cisimcik görülebilecek histopatolojik bulgulardır. Safra duktulünün mononükleer inflamatuar hücrelerce tutulması ve harabiyeti histopatolojik olarak görülebilir. 3,4 Hepatositlerde HCVAg güvenilirliği sınırlıdır. D viral hepatit Yağlı makrovakuoller, lobüler ve portal inflamasyon görülür. Siroz Etken ne olursa olsun, KC in zedelenmeye karşı öncü lezyon olarak verdiği cevap hücre nekrozudur. Olay bu evrede kalırsa siroz gelişmez. Parankim rejenere olur ve hastalık iyilikle sonlanır. Ancak hepatosellüler nekroz devam ederse, karaciğer lobülleri kollabe olur ve fibrozis gelişebilir. Fibrozis esasını kollajen oluşturur ve hepatosit nekrozu kollajen yapımını uyarır. Ayrıca lenfosit, monosit ve Kupffer hücrelerinden de, kollajen yapımını artırarak fibrozise yol açan mediatörler salgılanır. Sonuçta, kollajen artımı ile fibröz septumlar oluşur ve KC in normal yapısı bozulur. HİSTOLOJİK GRADELEME VE EVRELENDİRME Neoplazmlara uygulanan derecelendirme ve evrelendirme aynı prensiplerle ve bazı modifikasyonlarla kronik hepatit gibi nonneoplastik durumlar için de kullanılıyor. Aktivite (Grade): Nekroinflamatuvar aktivitenin yoğunluğunu belirtir. Evreleme (Stage): Fibrozis ve yapısal değişikliklerin ölçümünü belirtir. Progresyonu değerlendirebilmek amacıyla bu değerler kaydedilir,prognozu gösterir,tedaviyi belirler. 5 Viral hepatit- Gradeleme sistemleri İlk histolojik gradeleme uluslar arası bir grup tarafından 1968 de De Grote J ve Desmet VJ yapıldı.6 Güveyeniği nekrozu, fibrozise göre; -Kronik persistan hepatit -Kronik agresif hepatit İnflamatuvar aktivite orta ve şiddetli olarak belirtilmiş, ama belirli bir kriter verilmemiş.kronik persistan hepatitin iyi prognozlu olduğu, agresif hepatitin siroza ilerlediği belirtilmiş. Daha sonra 1971 yılında kronik lobüler hepatit, kronik portal hepatit ve kronik periportal hepatit terminolojisi kabul edilmiştir. 1977 yılından itibaren kullanılmaya başlayan kronik persistan hepatit, kronik lobüler hepatit ve kronik aktif hepatit terminolojisi, nekroinflamasyonun lokalizasyonu ve güve yeniği nekrozlarının varlığı göz önüne alınarak yapılmıştır. Sistemik metodoloji ve terminoloji oluşturmak ve semptomatik kronik aktif hepatit hastalıklarını izlemek ve tedavi yanıtlarını değerlendirmek amacı ile 1981 yılında Knodell Skoru gündeme gelmiş, günümüze değin uygulanmış ve halen kullanılmaktadır. 7,8 Bu amaçla oluşturulan farklı skorlama sistemleri - Scheuer Sistemi 1991 9 - Ludwing, 1995 10 - METAVİR Sistem, 1996 11 -İshak Modifiye HAİ Skoru, 1995'te geliştirilmiştir. 12 Bu skorlama sistemlerinde; nekroinflamasyon hastalığın şiddetini (grade), fibrozis ise hastalığın evresini (stage) belirlemektedir. Grade ve Evrelemeye Neden İhtiyaç Duyuldu? Fibrozise ilerleme oranının tahmin edilmesi ve kötü sonuç gelişecek hastaların tanınması hepatitin tanı ve tedavisinde temel amaçtır. 13-15 Kronik hepatitin tahmin edilmesi ilk olarak morfolojik klasifikasyona dayanmaktaydı. Morfolojik klasifikasyon kullanılarak kötü sonuçları olan kronik aktif hepatit ile iyi sonuçları olan kronik persistan hepatit ve kronik lobüler hepatiti birbirinden ayırmakta kullanılmaktaydı. Gradeleme genel prensipleri Histolojik Aktivite Indeksi (HAI) HAI, Knodell ve arkadaşları tarafından tanımlanan ve 174
kronik hepatitin ciddiyetini belirlemek için yapılmış önemli çalışmalardandır. Kronik viral hepatit tedavisinde verilen interferon tedavisinin etkinliğini değerlendirmek için geliştirilen bu sistem istatistiksel analize uygulanabilir formatta bilgi sağlamayı amaçlamıştır. Scheuer sistemi" Scheuer sistemi günlük pratikte kolaylıkla uygulanabilen nekroinflamasyon ve fibrozisin ayrı olarak skorlanması gerektiğini savunan ilk sistemdir. Scheuer sistemi kronik hepatitin aktivite sisteminin portal-periportal aktivite (interface hepatiti..) ve lobüler lezyonları 0 ila 4 arasında ayrı ayrı skorlayarak gradeleme yapar. Portal inflamasyonun derecesini skorlamaz. Bu konsept HCV hepatiti modeli ile sorgulanmıştır. Piecemeal nekrozu ve lobüler değişikliklerin ciddiyetini belirlemekte kullanılan kriterler Scheuer sisteminde açıkça anlatılmamıştır. Batts ve Ludwig sistemi Scheuer sisteminin modifikasyonlarıdır. Numaralar sözel tanımlamalara dönüştürülmüştür. Grade piecemeal nekrozu ve lobüler inflamasyonun ayrı ayrı değerlendirilmesine dayanır. Metavir sistemi Kronik HCV hepatitinin aktivitesini değerlendirmek için tasarlanmıştır. Bu algoritmada piecemeal nekrozunun ciddiyeti aktivite grade'ini etkilemektedir. Gerçekten bu methodun progresif kronik hepatiti, non-progresif kronik hepatitten ayırdığı düşünülmektedir. Portal inflamasyonun aktivite ve grade ile bağımsız olduğu gösterilmesine rağmen, piecemeal nekrozu ve lobüler nekroz ile pozitif korelasyon gösterdiğinde algoritmanın dışında kalmıştır. Köprüleşme nekrozunun porta-santral mi?, porto-portal mi? içerdiği kesin değildir 16. Hepatitin aktivitesini 4 grade olarak sınıflayan bir algoritmada piecemeal nekroz ve lobüler nekroz kombine edilmiştir. Bu gradeler A0:aktivite yok, A1:hafif aktivite, A2: orta, A3: ciddi şeklindedir. (Tablo 4) ISHAK sistemi HAI sisteminin modifikasyonudur. 17 İshak sistemi konfluent nekrozu, periportal nekrozdan ayrı olarak gradeler. 0-6 arasında skor verir. Fibrozisin değerlendirilmesinde konfluent nekrozun bağımsız katkısına vurgu yapar. Köprüleşmeyi portosantral köprüleşme nekrozuna indirger (kötü klinik sonuçlarla ciddi hastalığın habercisidir). Fibrozisin değerlendirilmesinde, Metavir ve İshak skorlamalarının uyum gösterdiği bulunmuştur. (Tablo 5) Fibrozisin iyileşmesinin değerlendirilmesinde, ishak skoru mükemmel uyum göstermektedir. İshak sistemi (modifiye HAİ), fibrozisi 0-6 arasında değerlendirir ve sıralı biyopsileri karşılaştırmada diğer sistemlerden daha ayırıcıdır. Belirtilen Fakat Skorlanmayan Ek Özellikler Safra-duktus inflamasyonu ve hasarı Lenfoid foliküller Steatoz; hafif, orta veya belirgin Demir veya bakır birikimi İntraselüler inklüzyonlar (Pas-pozitif globüller veya Mallory cisimcikleri vb.) İntra-asiner fibrozis Perivenüler fibrozis,raporda belirtilen fakat skorlanmayan ek özelliklerdir. PATOLOJİ RAPORUNDA NELER OLMALI? Önerilen yaklaşım; Biyopsinin büyüklüğü ve portal traktusların sayısı Genel yapı Portal traktusların özellikleri Parankimin özellikleri İlk aşamada özel boyalar: Retikülin, Demir, dpas ve orsein Ek özel boyamalar, rodanin, İHK boyamalarının sonuçları, Skorlama ve fibrozis evresi,ideal patoloji raporunda belirtilmesi gereken bulgulardır. 175
Resim 1. Periportal kısım alan 1, interlobüler kısım alan 2, perivenüler kısım alan 3 Resim 2. Birbirine bitişik bir grup hepatositin ölümü= konfluent nekroz Resim 3. Karaciğerdeki anatomik yapıları birbirine bağlayan konfluent nekroz= köprüleşen nekroz (Masson trikrom) Resim 4. Hepatosit içinde amorf yoğun eozinofilik bir materyal birikimi (İpliksi veya globüler)=mallory hyalini Tablo 1: Viral hepatitler,morfoloji ve klinik seyir özellikleri. 176
Tablo 2: Akut ve kronik hepatit histopatolojik bulguları. Akut Lobüler inflamasyon baskın Lobüler rejenerasyon ve düzensizlik Balon hücre de i ikli i Kupffer hücre toplulukları Apoptotik cisimcikler Mononükleer inflamatuvar hücreler, nadiren nötrofil ve eozinofiller Kanaliküler kolestaz Hepatosit nekrozu Kronik Portal alan inflamasyonu baskın Lobüler asidofil cisimcikler Mononükleer inflamatuvar hücreler, nadiren plazma hücreleri Portal alanda lenfoid agregatlar ve folliküller Siroza ilerleyen progresif fibrozis nterface hepatit Safra duktül proliferasyonu Tablo 3: Kronik hepatitlerde histopatolojik özellikler. ETYOLOJ TANIMLAYICI H STOPATOLOJ K ÖZELL KLER Hepatit B Buzlu cam görünümünde hepatosit, kumsu nükleus, HK da HBsAg +, HBcAg + Hepatit C Lenfoid agregat/ follikül, safra duktus lezyonları, steatoz Hepatit D Kumsu nükleus, HK da HDV-Ag + Otoimmün Wilson Hastalı ı Hepatosellüler rozet, portal alanda plazma hücre baskınlı ı, multinükleer hepatositler, geni parankimal kollaps Hepatositlerde bakır birikimi, steatoz, Mallory cisimci i, glikojenizasyon Tablo 4: Histolojik aktivite indeksi skorlama. 177
Tablo 5: Histolojik aktivite indeksi skorlama. Knodell Metavir Ishak Yok 0 0 0 Portal fibrozis (bazı) 1 1 1 Portal fibrozis (çok) 1 1 2 Köprüle me (az) 3 2 3 Köprüle me(çok) 3 3 4 nkomplet siroz 4 4 5 Belirgin siroz 4 4 6 KAYNAKLAR 1. Romil Saxena.Practical Hepatic Pathology.2011;1-45,201-253. 2. Robert D.Odze,John R.Goldblum. Surgical pathology of the Gi tract,liver,biliary tract and pancreas.second Edition. 2009; 1003-1085. 3. Ghany MG,Kleiner DE,Alter H,et al. Progression of fibrosis in chronic hepatitis C.Gastroenterology. 2003; 124:97-104. 4. Gebo KA,Herlong HF,Torbenson MS,et al.role of liver biopsy in management of chronic hepatitis C: a systematic review. Hepatology. 2002; 36:S161-S172. 5. Hytiroglou P,Thung SN,Gerber MA.Histological classification and quantitiation of the severity of chronic hepatitis:keep it simple!semin liver Dis.1995;15:414-421. 6. Desmet VJ,Gerber M,Hoofnagle JH,et al.classification of chronic hepatitis:diagnosis,grading and staging.hepatology.1994;19:1513-1520. 178 7. Knodell RG,Ishak KG,Black WC,et al.formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis.hepatology.1981;1:431-435. 8. Brunt EM.Grading and staging the histopathological lesions of chronic hepatitits:the Knodell histology activity index and beyond.hepatology.2000;31:241-246. 9. Scheuer PJ.Scoring of liver biopsies:are we doing it right?eur J Gastroenterol Hepatol. 1996; 8:1141-1143. 10. Ludwig J.The nomenclature of chronic active hepatitis: an obituary. Gastroenterology. 1993; 105:274-278. 11. Bedossa P,Poynard T.An algoritm for grading of activity in chronic hepatitis C:The METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology. 1996; 24: 289-293. 12. Ishak K,Baptista A,Bianchi L,et al. Histological grading and staging of chronic hepatitis.j Hepatol. 1995; 22:696-699. 13. Hubscher SG.Histological grading and staging in chronic hepatitis: clinical applications and problems.j Hepatol.1998; 29:1015-1022. 14. Goodman ZD.Grading and staging systems for inflamation and fibrosis in chronic liver diseases.j Hepatol.2007; 47:598-607. 15. De Groote J,Desmet VJ,Gedigk P,et al. A classification of chronic hepatitis.lancet.1968;2:626-628. 16. Bedossa P,Poynard T.An algoritm for grading of activity in chronic hepatitis C:The METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology. 1996; 24:289-293. 17. Desmet VJ, Knodell RG, Ishak KG, et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1981;1:431-435.