A) AKUT M YOKARD NFARKT S SONRASI "STUNNING" Prof. Dr.. Haldun MÜDERR SO LU Baflkent Üniversitesi T p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal

13. BÖLÜM AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜNDE YEN KAVRAMLAR A) AKUT M YOKARD NFARKT S SONRASI "STUNNING" Prof. Dr.. Haldun MÜDERR SO LU Baflkent Üniversitesi T p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal B) AKUT M YOKARD NFARKT S SONRASI VENTR K LER "REMODELL NG" (yeniden ekillenme) Prof. Dr. Rasim ENAR stanbul Üniversitesi Kardiyoloji Enstitüsü

446 AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ / KOMPL KASYONLAR'99

13 A AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ SONRASI "STUNNING" Prof. Dr.. Haldun MÜDERR SO LU Baflkent Üniversitesi T p Fakültesi Tan m lk kez 1975 te, Heyndrickx ve arkadafllar, befl dakika süre ile bir koroner arteri ba lanarak bölgesel iskemi yarat lm fl köpek kalbinde, iskemi ortadan kald r ld ktan sonra üç saati aflk n bir süre miyokard fonksiyon bozuklu unun düzelmedi ini bildirmifllerdir. Arterin ba l kalma süresi 15 dakikay buldu unda miyokard fonksiyon bozuklu unun düzelmesinin 6 saate uzad gösterilmifltir. (1,2) Dolafl m bozuklu unun nekrozla sonuçlanacak kadar uzun süreli olmad na, miyokard fonksiyon bozuklu u saptand nda damar n aç k durumda bulundu una da dikkat çekilmifltir. Bu durum, o y llarda koroner reperfüzyonun s k görülen bir olay olmad na inan ld için uzun süre fazla yank uyand rmad. Daha sonra 1982 de Braunwald ve Kloner, uzam fl iskemi sonras geçici olarak

448 AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ / KOMPL KASYONLAR'99 miyokard fonksiyonlar ndaki bozulmay miyokardiyal stunning olarak isimlendirdiler. (3) Ayn araflt r c lara göre miyokardiyal stunning afla daki deneysel koflullarda oluflmaktayd : a) Nekroz bölgesine komflu, nekroza yak n bölgelerde b) Arterde lümeni daraltan k smi bir lezyonun varl nda, doku oksijen gereksiniminin geçici olarak artt durumlarda c) Koroner damarda bir darl k olmasa bile sol ventrikül hipertrofisi olan köpekte egzersizle subendokardiyal iskemi geliflti inde d) zole kalp modelinde anoksi sonras oksijenlenme ya da iskemi sonras yeniden kanlanma durumunda 1980 li y llardan itibaren miyokardda geliflen stunningin yanl zca deneysel de il, klinik önemi olan sonuçlara da yol açt anlafl ld. Örne in; baflar l trombolitik tedavi ya da koroner anjiyoplasti sonras yeniden sa lanan normal koroner dolafl ma ra men, bir süre daha devam eden miyokard fonksiyon bozuklu u klinik aç - dan da önem tafl maktad r. Dahas koroner dolafl m bozuklu unun trombüsün kendili inden erimesi veya spazm n çözülmesi sonucu düzelmesi de miyokardda stunninge neden olabilir. Stunningin en önemli özelli i kal c doku hasar n n olmamas - d r. Bu durumda dokunun iskemik kalma süresi ne kadar uzarsa gerçek stunning o kadar s n rl oluflacak, geri dönülmez hasarl doku miktar ise artacakt r. On befl-yirmi dakikal k dolafl m kayb sonras oluflan fonksiyon bozuklu u saatler içerisinde tamamen ortadan kalkarken, köpekte bir saat süre ile koroner damar n bütünüyle t kanmas ndan sonra, koroner dolafl m dört hafta boyunca normal olarak seyretse bile dokudaki fonksiyon bozuklu unun ta-

AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜNDE YEN KAVRAMLAR 449 mam düzelmemektedir. (4) Bu yavafl ve tam olmayan durumu k sa süreli iskemi sonucu oluflan ve iskeminin düzelmesinden bir süre sonra tamamen düzelen, gerçek stunningden ay rt etmek amac ile kronik stunning ya da maimed miyokard ad da verilmektedir. (5,6) Miyokardiyal stunning ya da bir baflka ifade ile iskemi sonras disfonksiyon; koroner dolafl m n normal ya da normale yak n bir flekilde sa land ve kal c, geri dönülmez bir dolafl m hasar olmad halde, miyokardda devam eden mekanik fonksiyon bozuklu u olarak tan mlanmaktad r. Bu tan ma göre miyokardiyal stunningin iki temel özelli- i vard r: 1. Miyokarddaki kas lma bozuklu u geri dönüflümlü, geçici bir fonksiyon bozuklu udur. 2. As l sorun dolafl m n bozuk olmas de ildir, kas lma ya da fonksiyon bozuklu u saptand nda kan dolafl m normale dönmüfltür. (7) Fizyopatoloji Stunningin oluflum mekanizmas na geçmeden önce yap lan deneysel çal flmalar ve klinik gözlemlerin fl nda "stunning"e yol açan olaylar s n flamakta yarar vard r. Stunning öncesinde özde iskemi oldu una göre, stunningi de iskemide oldu u gibi kan ak m n n azalmas na ba l ve oksijen tüketiminin artmas na ba l olarak s n flamak mümkündür (Tablo 1). Genel olarak miyokardiyal stunning iskeminin tetikledi i bir olay oldu una göre, neden iskeminin devam etti i süreden daha uzun süre devam etmekte, iskeminin ortadan kalkmas ndan sonra

450 AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ / KOMPL KASYONLAR'99 Tablo 1: Stunning olu ma mekanizmalar I. Kan ak m n n azalmas na ba l stunning 1. Lokal, bölgesel iskemi a) Tek ve tamamen geri dönüflümlü iskemik atak b) Çok say da ve tamamen geri dönüflümlü iskemik atak c) Tek ve k smen geri dönüflümlü k smen kal c hasara yol açan iskemik atak 2. Yayg n, global iskemi a) Deneysel modeller b) Kardiyopleji II. Oksijen gereksiniminin artmas na ba l stunning 1. Koroner darl k varl 2. Ventrikül hipertrofisi hemen düzelmemektedir? Bu konudaki ilk görüfller mitokondrilerin enerji üretiminde ve aktin-miyosin kompleksinin ATP yi kullan m nda ortaya ç kan yetersizlik, miyokardda hücreleraras dolafl - m n ve kollajen yap m n n bozuklu u, sempatik yan tta gecikme gibi bugün çok fazla taraftar bulmayan düflünceler fleklindedir. (8) Günümüzde miyokardiyal stunningin oluflumunu aç klayan iki popüler görüfl bulunmaktad r; bunlar kalsiyum hipotezi ve serbest oksijen radikalleri hipotezidir. Kalsiyum hipotezi: Bu hipotez k saca kalsiyum (Ca ++ ) ile miyokard n kas lma sistemi aras ndaki dengenin, iliflkinin bozulmas fleklinde özetlenebilir. Bu durum ya aktin-miyozinin kalsiyuma cevab nda azalma, ya sarkoplazmik retikülumdaki bozukluk sonucunda uyar lma ve kas lma iliflkisinin sa lanamamas ya da ortamda kalsiyumun fazla olmas fleklinde gerçekleflebilir. (9) Miyokard

AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜNDE YEN KAVRAMLAR 451 hücresinin kas lmas esnas nda ortamda kalsiyumun az bulunmas, ya da aktin-miyozin kompleksinin ortamda az kalsiyumla karfl laflmas, baz deneysel destekleri olmakla beraber olufl mekanizmas n tam olarak aç klamakta yetersiz kalmaktad r. Bu hipoteze göre hücre d fl kalsiyuma karfl azalm fl bir duyarl l k söz konusudur. Bu ya hücre içi kalsiyum konsantrasyonunda geçici bir azalma ya da miyoflamanlar n kalsiyumu ba lama yeteneklerinde, isteklerinde k s tlanma sonucu gerçekleflir. Yap lan deneysel çal flmalarda kalsiyum geçifliminin azalmam fl hatta artm fl oldu u, esas sorunun aktin-miyozin kompleksinin kalsiyuma verdi i yan tta azalma oldu- u, troponinin Ca ++ duyarl l nda geçici de iflmenin önemli oldu- u ortaya ç km flt r. (9-11) In vitro yap lan çal flmalarda elde edilen bu bulgular in vivo bulgularla desteklenmemektedir. Stunned miyokard n (stunninge u ram fl) kalsiyumla kas lma yan t normal bulunmufltur. ntrakoroner kalsiyum infüzyonuna azalm fl yan t söz konusu de ildir. Kalsiyum hipotezinin günümüzde farkl bir yorumu da kalsiyum fazlal d r. zole modellerde 10-20 dakikal k iskemi sonras hücre içi kalsiyum miktar n n artt, reperfüzyondan birkaç dakika sonra normal de erlere döndü ü belirtilmifltir. Hampton ve ark. deneysel modelde her sistolde hücre içi Ca ++ miktar n ölçmüfller, hücre içi Ca ++ un iskemi ve reperfüzyonun bafl nda yükseldi ini daha sonra ise normale döndü ünü, iskemide artm fl hücre içi Ca ++ a ra men sol ventrikül kas lmas n n geriledi i, aktin-myosin-ca ++ iliflkisini sa layan kalmodulinin antagonistinin verildi i grupta ise, bu bulgular n daha da belirgin oldu una dikkat çekmifllerdir. (12) Endoh da stunning varl nda miyokard kas lmas ndaki azalman n hücre içi Ca ++ a duyarl l n art r lmas ile giderilebilece ini belirtmifltir. (13) Vaughan Williams s n flamas na göre h zl sodyum kanallar n bloke eden s n f I antiaritmiklerden (Ib

452 AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ / KOMPL KASYONLAR'99 grubundan) meksiletinin K-ATP kanallar n uyar p, aksiyon potansiyeli süresini k saltt için iskemi sonras sol ventrikül kas lma bozuklu unun daha k sa sürede düzelmesine yard mc olmas, buna karfl l k K-ATP kanallar n n kapal kalmas n n kas lma bozuklu unun düzelmesini geciktirmesi de ilgi çekicidir. (14) Oksijen radikalleri hipotezi: 1980 li y llardan bu yana yap lan bir çok deneysel çal flmada koroner damar n 15 dakika ve daha k - sa süreli t kanmas sonras yeniden sa lanan dolafl m n (reperfüzyonun) ortamda -OH, H 2 O 2 ve -O 2 miktar n art rd, katalaz ve süperoksitdismutaz konsantrasyonunu yükseltti i ve antioksidanlarla (en az ndan deneysel çal flmalarda) bu disfonksiyonun önlendi i ve geriletildi i gösterilmifltir. (15) Bu yüzden bugün bu hipotez yayg n kabul görmektedir. Perez ve ark., allopurinol ve oksipurinolün ortama eklenmesi ile ksantin oksidaz n inhibe edildi i böylece aktinmyosin kompleksinin Ca ++ a duyarl l n n artt n deneysel olarak bildirmifllerdir. (16) Ancak, ortamda bulunan serbest oksijen radikallerinin miyokard fonksiyonlar n nas l bask lad henüz çözümlenmemifl durumdad r. Bu konudaki çal flanlar, kalsiyum hipotezi ile serbest oksijen radikalleri hipotezlerini birarada düflünmek gerekti ini bildirmektedirler. "Cape Town Hipotezi" olarak da an lan bu birlefltirilmifl görüfle göre kanlanman n bozulmas, oksijensizli e çok duyarl olan miyokard metabolizmas n olumsuz etkileyecek, aç a ç kan ve konsantrasyonlar h zla yükselen serbest oksijen radikalleri hücrelerdeki protein ve lipid içeriklerini öncelikle ve özellikle etkileyecek, protein denatürasyonu ve enzim inaktivasyonunun yan s ra hücre membran yap s nda bulunan çoklu doymam fl ya asitleri peroksidasyonu hücre membran geçirgenli ini bozacakt r. Bu du-

AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜNDE YEN KAVRAMLAR 453 rum da, kalsiyuma ba ml ATPase aktivitesini ve kalsiyum tafl n - m n etkileyecek, kalsiyumun sarkoplazmik retikulumdan al m n bask layacak, Na/Ca de iflimini uyaracak, Na + -K + -ATPase aktivitesi ise bask lanacakt r. (17) Bu durum da sarkoplazmik retikülumdan kalsiyum giriflini art rarak hücre içi kalsiyum yükünü fazlalaflt racakt r. Öte yandan serbest oksijen radikalleri seçici olarak hücre içi kas labilir proteinlerin yap s n ve çal flmas n da bozacakt r. Bu konuda akla gelen bir baflka soru da "stunned" miyokardda oksijen radikallerinin kayna d r. Hayvan modellerinde nötrofiller ve ksantin oksidaz esas kaynak gibi gözüküyorsa da, insanlarda nötrofillerin rolü flüphelidir. Araflidonik asit kaskad n n aktive olmas, katekolaminlerin otooksidasyonu ve miyokard elektron transport zinciri daha önemli gibi durmaktad r. (9,15) Günümüzde reperfüzyon sa lanm fl miyokardda oluflan de iflikliklerin ve geliflen hasar n önemli k sm ndan, aç a ç kan serbest oksijen radikalleri sorumlu tutulmaktad r. Miyokardda geliflen "stunning" ise, iskemi sonras dokunun oksijenle yeniden karfl laflmas ile oluflan de iflikliklerin, genel anlam yla reperfüzyon hasar n n bir parças olarak kabul edilebilir. (18) Bu kabul önemlidir; çünkü antioksidan tedavi iskemi bafllad ktan sonra bile verilerek iskemi sonras reperfüzyonun sa lanmas yla oluflan fonksiyon bozuklu unun önüne geçilebilirken, reperfüzyon sonras antioksidan al m n n ise etkisinin k s tl oldu u bilinmektedir. Bir baflka ilginç nokta da, reperfüzyon hasar n n derecesinin iskemi hasar n n derecesi ile do ru orant l olmas, dolay s ile iskemik hasar n, fliddet ve derecesini azaltan kalsiyum antagonistlerinin, ilaçlar n repefüzyon hasar miktar n da azaltmas d r. Stunningin hücresel mekanizmalar gözden geçirildi inde artm fl büyüme hormonun, sarkoplazmik retikulumdaki kapal Na + /

454 AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ / KOMPL KASYONLAR '99 H + kanallar n n, protein kinaz C miktar n n azalmas n n, ortamda nitrik oksit düzeyinin azalmas n n da rolü olabilece ine iliflkin çal flmalar n varl n göz önünde tutmak gerekmektedir. (19-21) nfarktüs ve onu izleyen reperfüzyon s ras nda oluflan doku fonksiyon bozuklu undan, artm fl doku tümör nekrozis faktör-alfa da suçlanmaktad r. (22) lginç bir baflka deneysel çal flmada ise Pagel ve ark., tekrarlay - c t kay c koroner lezyon oluflturulan köpeklere, RSR13 kod adl hemoglobinin oksijene olan afinitesini art ran bir madde verildi inde, bu madde verilmemifl köpeklere oranla stunningin çok daha k - sa sürede ortadan kalkt n gözlediler. (23) Bu durum, stunningin dokunun oksijen açl sonucu geliflebilece i fleklinde yorumlanabilirse de, Schipke ve ark., iskemi sonras doku oksijen tüketiminin artmad n göstermifllerdir. (24) Özellikle miyokard infarktüsü ve reperfüzyon sonras geliflen stunningde yap lan histopatolojik çal flmalarda kollajen düzeninde bozulma, kollajenaz aktivitesinde art fl saptanm fl, matriks metalloproteinaz 1 ve doku metalloproteinaz inhibitörü1 gen ekspresyonunda kontrol grubuna göre azalma, kollajen dönüflümünde artma bulunmufltur. (25) "Stunning"e katk da bulundu u düflünülen mekanizmalardan birisi de ortamdaki nötrofillerin salg lad mediyatörlerdir. E er iskemi sonras bu yolla bölgesel kompleman aktivasyonu ve lökositlerin ortamda birikip birbiri ile yap flmas söz konusu olursa lökositler serbest oksijen radikallerinin oluflumuna katk da bulunabilirler. Klinik çal flmalar henüz bu düflünceyi do rulayacak kan tlar ortaya ç karmaktan uzakt r.

AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜNDE YEN KAVRAMLAR 455 Klinik bulgular "Stunning"in klinik aç dan da önemli oldu unu ilk vurgulayan Bolli olmufltur. (7) Yap lan deneysel çal flmalarda hemen tüm türlerde stunningi oluflturmak mümkün olmufltur. Stunningin gerçek görülme s kl n, fliddetini tam olarak saptamak mümkün de ildir. Ço u kez reperfüzyonun sa lanmas ve doku dolafl m n n normale dönmesi ile miyokard fonksiyonlar normale dönece i için, stunningin saptanmas mümkün olmaz. Baz durumlarda ise fonksiyon bozuklu unun derecesi ve fliddeti ciddi hemodinamik bozukluklara, hatta kardiyojenik floka neden olur. Özellikle hastalar bu durumdan korumak ve geliflmiflse bu durumun en az hasarla atlat labilmesi için, tan n n k sa zamanda do rulanmas, enerjik bir ilaç tedavisi ya da baz giriflimsel yöntemlere baflvurulmas gerekebilir. Giriflimsel yöntemler, örne in balon anjiyoplasti sonras da stunningin geliflebilmesi tablonun daha da karmafl k bir hale gelmesine neden olabilir. Bolli, esas önemli olan n, sol ventrikül fonksiyonlar nda düzelme olup olmad, bozuklu un geçici olup olmad n belirtmifl ve afla daki klinik durumlar n seyri esnas nda stunningin geliflebilece ine dikkat çekmifltir: (26) 1. Akut miyokard infarktüsü sonras erken reperfüzyon ve "stunning" 2. Koroner balon anjiyoplastinin indükledi i iskemi sonras "stunning" 3. Karars z anjina seyri s ras nda "stunning" 4. Uzun süre devam eden varyant anjina sonras "stunning" 5. Egzersiz sonras "stunning" 6. Kalp cerrahisi sonras "stunning" 7. Kalp nakli sonras "stunning"

456 AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ / KOMPL KASYONLAR '99 Akut miyokard infarktüsü sonras reperfüzyonun sa lanmas na ra men sistolik ve diyastolik fonksiyonlar n hemen düzelmemesi, stunningin en iyi bilinen örneklerinden biridir. Seri halde belli aral klarla bölgesel sol ventrikül fonksiyonlar n n ölçümü ile stunningin derecesi ve devam edifl süresine karar verilebilir. Akut miyokard infarktüsü sonras trombolitik tedavi ile damar n aç lmas ve dolafl m n normal ya da normale yak n hale gelmesi sayesinde, sol ventrikül fonksiyonlar n n büyük k sm reperfüzyondan itibaren üç ile on dört gün içersinde düzelir. Schmidt ve ark. sol ventrikül sistolik fonksiyonlar nda normale dönüfl süresinin 3 gün ile 6 ay aras nda olabilece ini bildirmifllerdir. (27) Miyokard infarktüsü sonras erken tromboliz ile damar aç kl sa land nda sistolik ve diyastolik fonksiyonlar n normale dönme h - z n belirleyen faktörler flöyle s ralanabilir: 1. Kollateral damarlar n varl ve yayg nl 2. Trombolitik tedavi verilme zaman (Reperfüzyon öncesi iskemi süresi) 3. Damar t kanmas ndan etkilenen miyokard n geniflli i (infarktüsün yayg nl ve yerleflim yeri), Ön duvar miyokard infarktüsü sonras geliflen ventrikül fonksiyon bozuklu u, inferiyor infarktüse oranla daha uzun süreli ve daha ciddidir. 4. Tromboliz sonras damar aç kl n n bütünü ile sa lan p sa lanmamas (rezidüel stenoz) 5. Stunning geliflimini tan mlama ve izlemekte kullan lan yöntemin türü ve kullan lma süresi; bu konu özellikle önemlidir, çünkü her yöntemin duyarl l farkl d r, ayr ca stunning sürecinin ne zaman tam anlam ile sonuçlanaca belli de ildir.

AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜNDE YEN KAVRAMLAR 457 Akut miyokard infarktüsü sonras stunningin geliflmesi aç s ndan cinsiyet fark bulunmamaktad r; kad n ve erkeklerde görülme s kl eflittir. Östrojen akut miyokard infarktüsü sonras serbest oksijen radikallerinin geliflimini s n rlad için stunning menapoz öncesinde daha hafif derecede geliflir; daha erken kaybolur. Oysa menapoz sonras kad n hastalar bu üstünlüklerini yitirirler. (28) Tekrarlayan infarktüsün, preinfarktüs anjinan n, koroner risk faktörlerinin (diyabetes mellitus, hipertansiyon,vb.) varl n n stunning görülme s kl n etkiledi- i gösterilememifltir. Stunningin tart flmas z deneysel en iyi örne i ise, koroner balon anjiyoplastidir. (7,29) Ancak, baflar l ve komplike olmayan anjiyoplasti s ras nda çoklu balon dilatasyonu yap lmas bile, damar n t kal kalma süresi yeterince uzun olmad için, belirgin sistolik fonksiyon bozuklu una yol açmazken ya da oluflan kas lma bozuklu u 3-15 dakika içersinde düzelirken, diyastolik fonksiyon bozuklu u az ya da çok her olguya efllik eder. (30) Stent uygulamas, perfüzyon balonu gibi uzun süre balon fliflirmesi hallerinde, sistolik ve diyastolik fonksiyonlar n normale dönmesi üç güne kadar uzayabilir. (29) Karars z anjina pektoris varl nda da stunning s k gözlenen bir süreçtir. Miyokard nekrozunun olmad bu klinik durum, t bbi tedavi ile 7-10 gün içerisinde düzelme gösteren sistolik ve diyastolik fonksiyon bozuklu u vakalar n % 50 sinden fazlas nda saptanabilir. (31-32) Ancak burada göz ard edilmemesi gereken durum, karars z anjinaya s kl kla sessiz iskeminin ya da hiberne miyokard n da efllik edebilece- idir. Bilindi i gibi sessiz iskemide hastada, herhangi bir semptoma yol açmayan k sa süreli beslenme yetersizli i söz konusudur. Hiberne miyokard ise, kronik az kanlanan miyokardda geliflen fonksiyon bozuklu udur. O nedenle karars z anjinada stunning tan s ancak doku kanlanmas n n normal oldu unun saptanmas ile konulabilir.

458 AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ / KOMPL KASYONLAR '99 Stunninge efllik eden bir baflka klinik tablo ise fizik egzersiz sonras d r. (33) Egzersiz, hem diyastol süresini k saltarak hem de oksijen tüketimini art rarak, koroner kanlanma normal olmas na ra men, öncelikle diyastolik fonksiyon bozuklu una neden olabilir. S k aralarla tekrarlayan varyant anjina ya da Prinzmetal anjinada da düflünülüp tan sal yöntemler uyguland nda geçici sistolik ve diyastolik fonksiyon bozuklu u saptanabilir. (34) Koroner damar cerrahisi esnas nda önce tüm miyokardda iskemi oluflmakta daha sonra revaskülarizasyonun gerçekleflmesi ile bir süre kas lma ve gevfleme yetersizli i görülmektedir. Bu tablo bazen cerrahi sonras kalp debisinin uzun süre düflük seyretmesinden de sorumlu olabilir. (35) Literatürde kalp transplantasyonu sonras nda donör kalbinin 36 saate kadar fonksiyon kayb içerisinde kalabilece i bildirilmektedir. (36) lginç olan bir baflka nokta, ventrikül fibrilasyonu sonras resüssite edilmifl kiflilerde sol ventrikül fonksiyonlar n n normale dönmesinin günler sürebilmesidir. Bu durumdan stunning kadar metabolik asidoz da sorumlu olabilir. Stunninge özgü klinik bir bulgu mevcut de ildir. Hasta hafif bir soluk darl ndan, halsizlik ve yorgunluktan yak nabilir. Anjina pektoris, miyokard infarktüsü sonras verilen trombolitik tedavi sonras geliflen stunningin bir belirtisi olabilir. Cerrahi sonras geliflen stunning s v -elektrolit bozukluklar ile maskelenebilir. Bafl a r s ve bafl dönmesi olabilir. Fizik inceleme tamamen normal olabilece i gibi hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon, akci er bazallerinde ince raller saptanabilir. Stunning ço unlukla hastada var olan koroner arter hastal n n bir parças olarak seyreder.

AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜNDE YEN KAVRAMLAR 459 Tan y ntemleri Akut miyokard infarktüsü sonras erken dönemde sol ventrikül fonksiyonlar nda gerilemeye yol açan en önemli durum genifl bir nekroz alan ndan çok, geliflen geçici stunninge ba l d r. Dolay s ile erken dönemde bölgesel kanlanma yeniden sa lan rsa, miyokard fonksiyon bozuklu u bir süre sonra önemli ölçüde geriye dönecektir. Stunningin varl ve yayg nl n klinik olarak saptamakla miyokard n kas labilme rezervini, metabolizmas n, membran bütünlü ünü anlamak mümkündür. Klinikte miyokardda iskemi sonras fonksiyon bozuklu unun saptanmas nda kullan lan yöntemler; 1. Pozitron emisyon tomografi (PET) 2. Nükleer kardiyolojik yöntemler 3. Dobutamin ekokardiyografi olarak say labilir. (7,37) Pozitron emisyon tomografi Pozitron emisyon tomografi, kronik iskemi ve sol ventrikül fonksiyon bozuklu unda canl doku varl n n saptanmas nda, metabolizman n belirlenmesinde çok önemli yere sahip, ancak çok pahal ve karmafl k bir tan yöntemidir. (38) PET, stunning tan s nda günümüzde alt n standart olarak kabul edilmektedir. PET yoluyla az beslenen doku ve hücrelerdeki glukoz kullan m saptanabilir, doku kanlanmas ile olan uyumsuzluk araflt r labilir. Normal miyokard hücresi enerji gereksinimini esas olarak ya asitlerinden sa larken iskemi varl nda miyokard, enerjisinin büyük k sm n glukozdan karfl lar. Ancak bunun gerçekleflebilmesi için glukozun ilgili dokuya ulaflmas ve glikolitik yollar n çal flmas gereklidir. (39) O halde miyokard dokusunun glukoz kullanma derecesi dolayl olarak iskemi

460 AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ / KOMPL KASYONLAR '99 derecesi hakk nda fikir verecektir. Bu amaçla, canl miyositler taraf ndan al n p fosforilasyonda tüketilen F18-flourodeoksiglukoz ya da trikarboksilik asit siklusunda yer alan C-11 acetate kullan lmaktad r. Bu maddelerin kullan m ya da tüketim h z bölgesel miyokard metabolizmas hakk nda ayr nt l bilgi verecektir. PET yoluyla miyokard kanlanmas n ölçebilmek amac yla O15 iflaretli su ya da N13 iflaretli amonyak kullan l r. Böylece metabolizma ile doku kanlanmas aras nda uyumsuzluk olup olmad araflt r labilir. Doku kanlanmas normalken tüketilen F18-flourodeoksiglukoz miktar - n n azl stunning lehine kabul edilir. PET in canl fakat fonksiyon kayb gösteren dokunun saptanmas ndaki duyarl l çeflitli çal flmalarda %85-92 aras nda bulunmufltur. (37,40) Her yerde yap lamamas, sarf giderlerinin yüksekli i, çok pahal ve karmafl k bir teknik olmas gibi nedenlerle PET in kullan l m s n rl d r. Sol ventrikül fonksiyonlar n n ölçülememesi de bir di er k s tl l gibi durmaktad r. N kleer kardiyolojik incelemeler Talyum-201 SPECT: Bir potasyum analo u olan talyum, canl ve hücre membran bütünlü ü bozulmam fl miyokard hücreleri taraf ndan al n r ve kolayca hücrelerden sal n rken nekroze kesimler talyumu tutmaz. Talyum-201 SPECT ile miyokard kanlanmas n n gösterilmesinde çeflitli protokoller kullan lmaktad r. Bunlar aras nda stres (egzersiz) ve istirahatin erken döneminde görüntü alma (3-4 saat sonra), egzersiz ve istirahatin geç döneminde (24 saat sonra) görüntü alma, talyumun yeniden enjeksiyon protokolü, yaln zca istirahat görüntülerinin de erlendirilmesi say labilir. (37) Bu konuda en yayg n kullan lan protokole göre, akut miyokard infarktüsü geçiren

AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜNDE YEN KAVRAMLAR 461 hastan n kalbi eforla veya ilaçla h zland r ld ktan sonra ortalama 3-5 miliküri talyum-201 parenteral pufle edilir. Stres sonras görüntülerin al nmas ndan 3-4 saat sonra istirahat görüntüleri al n r. Her iki görüntüde talyum tutmayan kesimler skar dokusu olarak de erlendirilirken, egzersiz görüntüsünde tutulan talyumun istirahatte tutulmamas, redistribüsyon olarak de erlendirilerek dokunun canl ve iskemik oldu u belirlenir. Ancak bu görüntünün elde edilmemesi her zaman dokunun canl olmad n göstermeyebilir. Grunwald ve ark., yukar da sözü edilen protokolle miyokard n canl olmad na karar verilen hastalar n yar ya yak n k sm nda, koroner baypas sonras tekrarlanan talyum 201 SPECT çal flmas ile kanland r lan miyokard dokusunun canl oldu unu saptad lar. (41) Bonow ise benzer hasta grubunu ameliyat sonras PET ile de erlendirirerek benzer sonuca ulaflt. (42) Egzersizi takiben verilen talyum-201 sonras istirahat görüntülerinin 24 saat sonra al nmas da mümkündür. Çeflitli çal flmalar, böylece iskemik miyokard n görüntülenmesinde yöntemin duyarl - l n n artt n buna karfl n bu yolla daha fazla say da miyokard nekrozu tan s n n kondu unu göstermifltir. (26,37,43) Talyum enjeksiyonunun geç dönemde tekrarlanmas ile, ilgili miyokard segmentlerinde hareketin daha ayr nt l olarak incelenmesi mümkündür. Ancak incelemenin uzun süreyi ve miyokard n üç kez say m n gerektirmesi, ilk anlat lan protokole oranla iki kat miktarda talyum-201 kullan lmas yeniden enjeksiyon prot okollerinin çok yayg n kullan l m n engellemektedir. Ek olarak talyum sintigrafisi ile sol ventrikül fonksiyonu de erlendirilemedi i için, bu konuda ek bir baflka tan yöntemine gerek duyulmas da yöntemin s n rl l gibi gözükmektedir.

462 AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ / KOMPL KASYONLAR '99 Teknesyum-99m ile i aretli sintigrafiler: Bu bafll k alt nda Tc- 99m-sestamibi, Tc-99m-teboroxime ve Tc-99m-isonitril say labilir. (44) Tc99m-sestamibinin miyokard taraf ndan al nmas talyum-201 den farkl l k gösterir. Talyumun hücre içine al nmas potasyum gibi enerji gerektiren, aktif bir ifllem iken, sestamibi lipofilik özelli i nedeni ile enerji gerektirmeden ancak hücre ve mitokondri membran n n bütünlü ünü korumufl olma koflulu ile hücre içine al n r. Yap lan çal flmalarda istirahat halinde hücrenin sestamibi al m ile koroner dolafl mdaki azalma aras nda do rusal bir iliflki bulunmufltur. (37) Bu özelli i aç s ndan da Talyum-201 ile benzerdir. Akut miyokard infarktüsü sonras yap lan bir çal flmada trombolitik tedaviden bir hafta sonra yap lan sintigrafi bulgular geç dönem ejeksiyon fraksiyon bulgular ile paralel bulunmufltur. Bu da stunned miyokard n belirlenmesinde Tc-99m-sestamibinin kullan labilece ini göstermektedir. Ancak redistribüsyonun pratikte olmad da hat rlanmal d r. Tc99m-teboroksim in ise miyokard hücresinden at l m ya da temizlenme h z bölgesel kan ak m ile paralellik göstermektedir. (37) Teknesyum-99m isonitril miyokard kanlanmas n ve canl l n göstermekte kullan lan bir baflka radyonüklid maddedir. (45) Bu madde kullan larak al nan görüntülerde canl olmayan dokunun Tc-99m iflaretli isonitrili tutmad görülür. Daha net bir görüntünün elde edilmesi ve potansiyel olarak sol ventrikül fonksiyonu hakk nda da bilgi verebilece inin çeflitli çal flmalarda bildirilmesi yöntemin üstünlü ü gibi gözükse de pahal l yöntemin s n rl l - n oluflturmaktad r. (45,46) Rubidyum -82 sintigrafisi: Rubidyum-82 k sa yaflam süreli bir katyon olup sarkolemma fonksiyonlar n gösterir. Hem canl hem

AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜNDE YEN KAVRAMLAR 463 de nekrotik doku taraf ndan al n rsa da nekrotik miyokardda birikime u ramaz. Dolay s ile nekrotik ya da fibrotik alanlar düflük radyonüklid aktivite gösterir. Talyum-201 sintigrafisine benzer bilgi verir. (37) Stres ekokardiyografi Miyokard bölgesel duvar hareketlerinde, bir baflka deyiflle sistol s ras nda miyokard n kal nlaflma derecesinde, istirahat halinde ve pozitif inotrop ajanlarla gözlenen de ifliklikler, stres ekokardiyografinin temelini oluflturmaktad r. Dobutamin baflta olmak üzere dopamin ve isoproterenol bu amaçla kullan lmaktad r. Stres ekokardiyografi tan da oldu u kadar prognozun belirlenmesinde de önemli rol almaktad r. (47) Bu konuda de iflik protokoller olmakla beraber en s k kullan lan; protokol gere i dobutamin üçer dakikal k infüzyonlar halinde 5 mikrog/kg/dk dan bafllay p 10, 20, 30, 40 mikrog/kg/dk ya dek yükseltilir. Amaç maksimum kalp h z na ulaflabilmektedir. E er kalp yeterince h zlanmaz ise atropin de verilebilir. nfüzyon öncesi, düflük doz infüzyonda, maksimum kalp h - z na ulafl ld nda ve infüzyon sonras düzelme döneminde tekrar tekrar kayd yap lan ekokardiyografik görüntülerde bölgesel duvar hareketleri karfl laflt r l r. Düflük doz dobutamin kayd nda sistolik kal nlaflman n ve istirahat dönemine oranla duvar hareketlerinin düzelmesi, buna karfl l k infüzyona devam edilmesi durumunda bölgesel duvar hareketlerinde bozulma ile birlikte sistolik kal nlaflmada azalma, myokard n kronik iskemik yan t olarak kabul edilebilir. Bu durum dokunun canl oldu unu, fonksiyonunun bozulmufl oldu unu gösterir. Watada n n çal flmas nda, akut ön duvar miyokard infarktüsü sonras anjiyoplasti yap lan hastalarda düflük

464 AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ / KOMPL KASYONLAR '99 doz dobutamin ile yap lan stres ekokardiyografinin miyokardda stunningi saptamada duyarl l %83, özgüllü ü %86 olarak bulunmufltur. (48) Dobutamin, stres ekokardiyografi tüm duvarlardaki stunningi benzer duyarl l k ve özgüllük ile belirleyebilmektedir. Literatürde dobutamin stres ekokardiyografinin yatak bafl Troponin T testi ile kombine edilmesi durumunda miyokard nekrozunun olmad n n da kan tlanm fl olaca bildirilmektedir. (49) Dobutamin stres ekokardiyografi iskemi sonras fonksiyon bozuklu unun saptanmas ve prognozun belirlenmesinde de duyarl d r. (50,51) Bir baflka çal flmada, deneysel olarak stres ekokardiyografi albuneks kullan - larak yap lan miyokardiyal kontrast ekokardiyografi ile, kombine edilerek miyokarddaki kas lma azl olan bölgelerin kanlanmas - n n normal olup olmad saptanabilmekte, stunning tan s kesin olarak konulabilmektedir. (52) Yagita ve ark. n n yapt bir çal flmada ise, stres ekokardiyografi protokolü esnas nda mitral kapaktan al - nan pulse Doppler ak m örnekleri ve sol ventrikül sistol ejeksiyon fraksiyonu çal fl larak, diyastolik ve sistolik fonksiyonlar n ne kadar sürede düzeldi i kaydedilebilir hale gelmifltir. (53) Dobutamin stres ekokardiyografi transözofajial görüntülerle birlikte de erlendirilerek, daha net sonuçlara da ulafl labilir. Gerek stres ekokardiyografide gerekse talyum-201 miyokard perfüzyon sintigrafisinde dipridamol kullan larak da benzer duyarl l k ve özgüllükle stunning tan s konabilmektedir. (26) Tedavi Stunning esas olarak iskemi sonras kan ak m normale döndü- ü halde devam eden fonksiyon bozuklu u oldu u için, tedavinin

AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜNDE YEN KAVRAMLAR 465 temelini oluflturan reperfüzyonun sa lanmas zaten olmufl durumdad r. Fonksiyon bozuklu u zamanla gerileyece i için tedaviye gerek olmad da düflünülebilir. Fakat fonksiyon bozuklu u ventrikülün büyük bir k sm n kapl yor ve hastan n hemodinamisini bozuyorsa, fonksiyon bozuklu unun bir an önce giderilmesinde miyokard n desteklenmesi, bu deste i zorlaflt ran taflikardi, hipovolemi, kontrolsüz hipertansiyon, hipertermi gibi faktörlerin giderilmesi ya da kontrol alt na al nmas gerekir. (54) Deneysel çal flmalar n sonuçlar ndan da yola ç karak stunning ve etkilerini daha k sa zamanda ortadan kald rmak için klinikte kullan labilece i düflünülen belli bafll ilaç gruplar Tablo 2'de görülmektedir. 1. Kalsiyum antagonistleri 2. Antioksidanlar 3. Pozitif inotropik ajanlar 4. Vazodilatörler 5. Adenosin 6. Anjiyotensin konverting enzim inhibitörleri olarak say labilir. Kalsiyum antagonistleri Kalsiyum antagonistlerinin stunning üzerine hem olumlu hem de olumsuz etkileri oldu u kabul edilmektedir. Kalsiyum antagonistlerinin akut miyokard infarktüsü sonras geliflen reperfüzyon hasar na ba l miyokard fonksiyon bozuklu u üzerine baz olumlu etkileri 1980 lerde yay nlanan çeflitli deneysel çal flmalarla dikkat çekmifltir. (55) Ortalama 10-15 dakikal k iskemi yarat lan hayvanlarda koroner arterin t kanmas ndan 2-10 dakika önce infüzyon yo-

466 AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ / KOMPL KASYONLAR '99 luyla verilen kalsiyum antagonistleri miyokardda "stunning" durumunu belirgin derecede azaltm flt r. Kalsiyum antagonistleri miyokard n norepinefrin depolar n azaltarak, reperfüzyon döneminde miyokard hücresi içinde daha az kalsiyum iyonu toplanmas na önayak olup, enzim sal n m n ve bu yolla mekanik kas lma bozuklu- unu azaltarak etki gösterirler. Pryzlenk ve arkadafllar, reperfüzyon sa lanmas ndan itibaren intrakoroner düflük doz nifedipine infüzyonu yapt klar nda kas lma bozuklu unun daha k sa sürede düzeldi ini gözlediler. (56) Bu durumdan infüzyon esnas nda yükselen intrastoplazmik kalsiyum düzeyinin sorumlu olabilece ine dikkat çektiler. Ancak bu çal flmada, serbest oksijen radikalleri de belirlenen dozdaki nifedipin infüzyonu sonras yüksek düzeylerde saptanm flt. Bu durum ise membran geçirgenli ini bozmak suretiyle serbest oksijen radikallerinin hücreyi olumsuz etkileme süresini ve fonksiyon bozuklu u sürecini uzatmaktayd. Bu etkiyi ortadan kald rman n ancak çok yüksek doz nifedipin infüzyonu yapmak ile mümkün oldu u belirlenmifltir. Kalsiyum antagonisti olarak nisoldipin infüzyonunun uyguland bir baflka deneysel çal flmada, reperfüzyonun sa lanmas n n (birlikte ilk 5 dakikada bafllanmas koflulu ile) olumlu etki gösterdi i, infüzyonun gecikmesi durumunda ise sitozoldeki kalsiyum konsantrasyonunu azalt p miyokard kas lmas n olumsuz etkileyerek fonksiyon bozuklu unun fliddetini art rd saptanm flt r. Köpekler üzerinde yap lan bir baflka çal flmada, nisoldipin infüzyonu ancak koroner oklüzyon olmadan önce bafllan rsa, koroner t kan kl n kald r l p reperfüzyonun oluflmas ile geliflen iskemi sonras fonksiyon kayb n önlemekte; buna karfl l k iskemi olufltuktan sonra yap lan infüzyonun miyokard fonksiyonlar - n n düzelmesinde katk yaratmad rapor edildi. (55) Öte yandan Taylor ve ark. Köpeklerde diltiazem infüzyonunu koroner oklüz-

AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜNDE YEN KAVRAMLAR 467 yondan 30 dakika önce bafllay p, koroner t kan kl n ortadan kald r lmas ndan 3 saat sonras na kadar sürdürdükleri iskemi sonras fonksiyon bozuklu unun dolafl m n düzelmesi ile k sa zamanda ortadan kalkt n bildirdiler. (57) O halde kalsiyum antagonistlerinin akut miyokard infarktüsü sonras geliflmifl "stunning"in giderilmesindeki katk lar s n rl olarak kabul edilebilir. Koroner balon anjiyoplasti gibi, programl koroner t kanma öncesi verilecek kalsiyum antagonistleri ise uzun sürebilecek balon anjiyoplasti sonras iskeminin daha az fliddetli geliflmesine ve fonksiyon kayb n n daha h zl düzelmesine katk da bulunabilirler. Yap lan çal flmalar iskeminin ortadan kald r lmas ile birlikte ilk bir iki dakikada verilecek yüksek dozda kalsiyum antagonistlerinin de yarar ndan söz etmektedir. Opie ve ark. reperfüzyon hasar n n geliflmesi ve giderilmesi esnas nda kalsiyumun durumunu belirleyen bir teori ortaya att lar. Bu teoriye göre iskemi ile birlikte sitozol kalsiyum düzeyi yükselmektedir. Reperfüzyonun bafllamas ile birlikte kalsiyum düzeyi iki fazda incelenebilir: Birinci fazda sitozole erken dönem kalsiyum ak fl olmakta kalsiyum düzeyi daha da yükselmektedir. Bunun nedeni kalsiyumun Na-Ca de iflim kanallar yoluyla ya da hasara u ram fl sarkolemma yoluyla geçifl yapmas d r. Bu dönemde miyokard fonksiyonlar nda kayda de er bir bozukluk saptanmaz. kinci faz ise miyokard fonksiyonlar n n kötüleflti i dönemdir, sitozol kalsiyum hafif art fl sonras normal düzeye hatta o düzeyin alt na düfler. Kalsiyum antagonistleri ilk fazda yararl etki gösterirken ikinci fazda miyokard kas lmas n daha da olumsuz etkileyerek zararl olurlar. (58-59) Akut miyokard infarktüsü sonras erken dönemde kullan lan magnezyum da yüksek konsantrasyonlarda kalsiyum antagonisti olarak görev görür. Akut miyokard infarktüsü geçirmekte olan 2136 hastan n randomize edildi i LIMIT-2 çal flmas nda magnez-

468 AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ / KOMPL KASYONLAR '99 yumun erken dönemde ilaçla veya kendili inden tromboliz öncesi standart tedaviye eklenmesi, iskemi sonras stunningin k sa sürede gerilemesini sa lam flt r. (61) Buna karfl l k magnezyumun yararl etkisinin görülmedi i ISIS-4 te bunun nedeninin magnezyumun tromboliz sonras verilmesinin yani stunning gelifltikten sonra uygulanmas n n oldu u savunulmaktad r. (62) Amilorid gibi Na-H de iflimini durduran ilaçlar da reperfüzyon s ras nda sitozol kalsiyum içeri ini art r rlar. Antioksidanlar: Miyokard reperfüzyon hasar n n oluflumunda serbest oksijen radikallerinin rolünden söz edilmiflti. Her ne kadar serbest oksijen radikalleri iskeminin geliflmesinden saatler sonra serumda ve dokuda saptanabilir hale gelse de, stunningin k sa zamanda giderilebilmesi, fonksiyon kayb n n gerilemesi için antioksidanlar n erken dönemde tercihan reperfüzyonun bafllamas ile birlikte verilmesi gereklidir. (63) Yine de tedavinin iskemi sonras miyokard fonksiyonlar ndaki bask lanmay tamamen giderdi ini, düzelmenin tam olabilece ini söylemek güçtür. Antioksidan tedavi ile stunningin geriletilmesi ya da önlenmesi ile ilgili klinik deneyimler s n rl d r. Serbest oksijen radikali oluflumunu engelleyen allopurinolün koroner by-pas cerrahisi sonras stunningi azaltt ufak bir hasta grubunda bildirilmifltir. (64) Flaherty nin çal flmas nda ise akut miyokard infarktüslü hastalarda, primer anjiyoplasti s ras nda rekombinan insan süperoksitdismutaz uygulamas n n sol ventrikül üzerinde herhangi bir olumlu etkisi saptanmam flt r. (65) Pozitif inotropik ila lar: Madem ki stunning miyokard kas lma bozuklu udur, miyokard infarktüsü sonras kanlanman n yeniden sa lanmas na ra men devam eden kas lma bozuklu u miyokard kas lmas n art ran ilaç deste i ile daha erken ortadan kald r labilir.

AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜNDE YEN KAVRAMLAR 469 Bu düflünce ne yaz k ki klinik aç dan geçerlili i tam olmayan bir görüfltür. Kas labilirli in art r lmas na yönelik bu tür çabalar miyokard n oksijen tüketimini art rarak iskemi sahas n n genifllemesi ve yeniden infarktüs ile sonuçlanabilir. Norepinefrin, epinefrin, isoproterenol, ksamoterol, dopamin, dobutamin gibi pozitif inotrop ilaçlar n yan s ra AR-L-57 ve EMD60263 isimli kalsiyum duyarl l - n art ran maddeler de bu amaçla kullan lm fl, ama yararl etkileri gösterilememifltir. (54,66) Vazodilat rler: Akut miyokard infarktüsü sonras kanlanmay art rarak kas lma bozuklu unu k sa sürede düzeltmek ya da önlemek fikri, birçok araflt r c y kapiller düzeyde bile olsa kanlanmay art rma çabas na yöneltmifltir. Oysa damarlar n dilate olma geniflleme yetene inde farkl l k yoktur, damarlar daha fazla geniflleterek fonksiyon bozuklu unu önlemek ya da azaltmak mümkün de ildir. Adenozin: Adenozin ATP nin y k l m ile ortaya ç kan endojen bir nükleoziddir. Sempatik sinir uçlar ndan norepinefrin sal n m n azaltarak, hücre içi yüksek enerjili fosfat deposunu sürdürüp bu yolla adenilat siklaz düzeyini düflürür. Böylece kalp hücresindeki L tipi kalsiyum kanallar n bloke ederek, miyokard oksijen tüketimini azalt r ve ATP ye ba ml K kanallar n uyararak erken dönemde artm fl olan hücre içi kalsiyum miktar n azalt r ve miyokard n lokal kanlanmas n art rarak etkisini gösterir. Akut miyokard infarktüsünde henüz iskemi geliflmeden verilen adenozin veya internal adenozin konsantrasyonunda art fl sa lanmas miyokard fonksiyon bozuklu unun geliflme fliddetini ve miktar n azalt r. Deneysel çal flmalarda, reperfüzyonun bafllamas ile birlikte üç saat süreyle yap - lan adenozin infüzyonunun doku ATP içeri ini 90 kat art rd gösterilmifltir. Kalp cerrahisi s ras nda kardiyoplejik solüsyona eklenen

470 AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ / KOMPL KASYONLAR '99 adenozin cerrahi sonras miyokard stunningini azaltmaktad r. Stunning esnas nda varl Bolli taraf ndan 1992 de saptanan bölgesel kapiller düzeydeki direnç art fl da adenosine ile geriletilmektedir. (67) Bu konuda klinik uygulamalar s n rl d r. Anjiyotensin konverting enzim inhibit rleri: ACE inhibitörlerinin akut miyokard infarktüsü sonras erken dönemde, yeniden kanlanma ile iliflkili geçici miyokard hasar n önledi i ya da azaltt - baz deneysel çal flmalarda gösterilmifltir. Burada geçerli olan mekanizma muhtemelen bradikinin etkinli inin artmas ve bu yolla NO ve prostasiklin düzeylerindeki art flt r. (68) Baz çal flmalarda -SH grubu içeren ACE inhibitörlerinin antioksidan özellikleriyle stunningi azalt c etkilerinden söz edilmekte ise de enalaprilin olumlu etkisi de bildirilmifltir. Enalaprilin etkilerinin indometazin ile durdurulmas, etkisini prostaglandinler üzerinden gösterdi ini düflündürmektedir. (63) Konuya iliflkin klinik çal flmalar henüz fikir verecek düzeyde de ildir. Di er ila lar: Beta blokerlerinde stunningin düzelme sürecini h zland rd bildirilmektedir. Betamimetik ilaçlar da hem kas labilirli i hem de diyastolde gevflemeyi art rabilir ama bu etki reseptörler doygunlu a eriflince kaybolur. Ubikuinon (coenzymeq10) iskeminin etkisinin kalkmas n deneysel olarak h zland rmaktad r. ATP düzeyini art ran (ribose, AICAR), ya da ATP y k m n geciktiren maddelerin (EHNA, NBMPR vb.), adenosin deaminaz inhibitörlerinin (pentostatin) etkinli ini gösteren deneysel çal flmalar mevcuttur. Trimetazidin de deneysel olarak umut veren ilaçlardan birisidir. Clonidine, heksarelin, peptidil dipeptidase epoprostenol, monofosforil lipid A, conneksin43, protein kinase C aktivatörü, L-arginin, interlökin-6, calpain, oksifedrine, karnitine, IB-MECA, riya-

AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜNDE YEN KAVRAMLAR 471 nodin ve benzeri maddeler, atriyal pacing gibi mekanik yöntemler ilerde stunningin h zla düzelmesinde, ya da oluflumunun azalt lmas nda yer bulabilecek deneysel çal flmalara konu olmaktad rlar. Gelecekte Doppler wire yönteminin yayg nl k kazanmas ve koroner ak m rezervinin rahatl k ve kolayl kla ölçülebilir hale gelmesi ile stunning daha erken tan n r hale gelebilecektir. (69) Bu maddelerin ya da yöntemlerin klinik aç dan önem tafl y p tafl mad klar n zaman gösterecektir. Sonuç olarak, miyokardiyal stunning, baflta akut miyokard infarktüsü sonras erken trombolitik tedavinin uygulanmas ya da koroner anjiyoplastide damar n ortalama 5 ila 20 dakika t kal kalmas sonras koroner dolafl m n normal ya da normale yak n sa lanmas na ra men bir süre devam eden bölgesel sistolik ve diyastolik fonksiyon bozuklu udur. Stunningin devam etme ve düzelme süresi miyokard n önceki rezervine, kalp h z na, t kanman n süresine, koroner dolafl m n yeniden sa lanma h z na, vücut s cakl na ve çok say - da henüz tam tan mlanmam fl faktöre ba l d r. Stunning tedavisinde deneysel çal flmalarda kullan lan madde ve ilaçlar n hiçbiri stunningin düzelmesinde ideal yere sahip de ildir. Oluflumunun önlenmesi ya da oluflan stunningin düzelmesi, kan ak m n n olabildi- ince erken ve tam olarak sa lanmas ile mümkündür. Bu ise erken tan y gündeme getirmektedir. Dobutamin stres ekokardiyografi ve talyum-201 SPECT ile dolafl m normal olan, kas lma ve gevfleme fonksiyon bozuklu u gösteren miyokard segmentlerini tan mlamak

472 AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ / KOMPL KASYONLAR '99 mümkündür. Tan n n esas n "stunningi akla getirmek" oluflturmaktad r. Yaln z miyokard infarktüsü sonras de il, karars z anjina, aç k kalp cerrahisi, kardiyopulmoner canland rma sonras gibi bir çok klinik tabloya efllik eden ve baz durumlarda hemodinaminin bozulmas ndan sorumlu olan miyokard stunningin görülme s kl n, dolafl m n olabildi ince erken normale döndürülmesi, tan ve gerekirse tedavi konusunda enerjik davran lmas ile en aza indirmek mümkün gözükmektedir.

AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜNDE YEN KAVRAMLAR 473 Kaynaklar 1. Heyndrickx GR, Millard RW, McRitchie RJ, Maroko PR, Vatner SF. Regional myocardial function and electrophysiological alterations after brief coronary occlusion in conscious dogs. J Clin Invest 1975;56: 978-985. 2. Heyndrickx GR, Baig H, Nellens P. Depression of regional blood flow and wall thickening after brief coronary occlusions. Am J Physiol 1978;234: H653 - H659. 3. Braunwald E, Kloner RA. The stunned myocardium: Prolonged, postischemic ventricular dysfunction. Circulation 1982;66:1146-1149. 4. Lavallee M, Cox D, Patrick TA, Vatner SF. Salvage of myocardial function by coronary artery reperfusion 1, 2, and 3 hours after occlusion in conscious dogs. Circ Res 1983;53:235-247. 5. Boden WE, Brooks WW,Conrad CH,. Incomplete,delayed functional recovery late afterrepefusion following acute myocardial infarction:"mamimed myocardium". Am Heart J 1995;130: 922-932. 6. Opie LH. Chronic stunning: the new switch in thought. Basic Res Cardiol 1995;90: 303-304. 7. Bolli R. Myocardial "stunning" in man. Circulation 1992;86:1671-1691. 8. Bolli R. Mechanism of myocardial "stunning". Circulation 1990; 82: 723-738. 9. Bolli R. Myocardial "stunning" 20 years later: A summary of current concepts regarding its pathophysiology,pathogenesis, and clinical significance. Dialogues in Cardiovascular Medicine 1996; 1: 5-26. 10. Kusuoka H, Porterfield JK, Weisman HF, Weisfeldt ML, Marban E. Pathophysiology and pathogenesis of stunned myocardium. Depressed Ca+2 activation of contraction as a consequence of reperfusion-induced cellular calcium overload in ferret hearts. J Clin Invest 1987;79:950-961. 11. McDonald KS, Moss RL, Miller WP. Incorporation of the troponin regulatory complex of post-ischemic stunned porcine myocardium reduces myoflament calcium sensitivity in rabbit psoas skeletal muscle fibers. J Mol Cell Cardiol 1998;30:285-296. 12. Hampton TG, Amende I, Travers KE, Morgan JP. Intracellular calcium dynamics in mouse model of myocardial stunning. Am J Physiol 1998; 274: H1821-H1827.

474 AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ / KOMPL KASYONLAR '99 13. Endoh M. Changes in intracellular Ca2+ mobilization and Ca2+ sensitization as mechanisms of action of physiological interventions and inotropic agents in intact myocardial cells. Jpn Heart J 1998;39:1-44. 14. Shigematsu S,sato T,Arita M. Class I antiarrhythmic drugs alter the severity of myocardial stunning by modulating ATP-sensitive K+ channels in guinea pig ventricular muscles. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1998;357:283-290. 15. Bolli R. Oxygen derived free radicals and myocardial reperfusion injury:an overview. Cardiovasc Drug Ther 1991; 5: 249-268. 16. Perez NG, Gao WD, Marban E. Novel myoflament Ca2+ sensitizing property of xanthine oxidase inhibitors. Circ Res 1998; 83:423-430. 17. Du Toit EF, Opie LH. Inhibitors of Ca2+-ATPase pump of sarcoplasmic reticulum attenuate reperfusion stunning in isolated rat heart. J Cardiovasc Pharmacol 1992;20:63-74. 18. Maxwell SR,Lip GY. Reperfusion injury: A review of the pathophsiology, clinical manifestations and therapeutic options. Int J Cardiol 1997;58:95-117. 19. Takano H, Tang XL, Qui Y,Guo Y, French BA, Bolli R. Nitric oxide donors induce late preconditioning against myocardial stunning and infarction in conscious rabbits via an antioxidant-sensitive mechanism. Circ Res 1998;83:73-84. 20. Qiu Y, Ping P, Tang XL, Manchikalapudi S, Rizvi A, Zhang J, Takano H, Wu WJ, Teschner S, Bolli R. Direct evidence that protein kinase C plays an essential role in the development of late preconditioning against myocardial stunning in conscious rabbits and that epsilon is the isoform involved. J Clin Invest 1998;101:2182-2198. 21. Imahashi K, Hashimoto K, Yamaguchi H, Nishimura T, Kusuoka H. Alteration of intracellular Na+ during ischemia in diabetic rat hearts: The role of reduced activity in Na+/H+ exchange against stunning. J Mol Cell Cardiol 1998;30:509-517. 22. Meldrum DR, Cleveland JC Jr, Cain BS, Meng X, Harken AH. Increased myocardial tumor necrosis factor-alpha in a crytalloid-perfused model of cardiac ischemia -reperfusion injury. Ann Thorac Surg 1998; 65:439-443. 23. Pagel PS, Hettrick DA, Montgomery MW, Kersten JR, Steffen RP,Warltier DC. RSR13, a synthetic modifier of hemoglobin-oxygen affinity, enhances the recovery of stunned myocardium in anesthetized dogs. J Pharma-

AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜNDE YEN KAVRAMLAR 475 col Exp Ther 1998;285:1-8. 24. Schipke JD, Korbmacher B, Schwanke U, Frehen D, Schidt T, Arnold G. Bazal metabolism does not account for high O2 consumption in stunned myocardium. Am J Physiol 1998;274: H743-H746. 25. Baghelai K, Marktanner R, Dattilo JB, Dattilo MP, Jakoi ER, Yager DR, Makhoul RG, Wechsler AS. Decreased expression of tissue inhibitor of metalloproteinase 1 in stunned myocardium. J Surg Res 1998; 77: 35-39. 26. Stoddard MF, Bolli R. "Stunned" myocardium in the clinical setting:occurrence, diagnosis, and treatment. In New Ischemic Syndromes. Yellon DM,Rahimtoola SH,Opie LH (eds). Lippincott-Raven Publishers, New York, NY 1997, pp: 158-191. 27. Schmidt WG, Sheehan FH, von Essen R. Evolution of left ventricular function after intracoronary thrombolysis for acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1989;63:497-502. 28. McHugh NA, Merrill GF, Powell SR. Estrogen diminishes postischemic hydoxyl radical production. Am J Physiol 1998;274: H1950 - H1954. 29. Sheiban I, Tonni S, Benussi P, Marini A,Trevi GP. Left ventricular dysfunction following transient ischemia induced by transluminal coronary angioplasty. Beneficial effects of calcium antagonists against post-ischemic myocardial stunning. Eur Heart J 1993;14 (suppl A):14-21. 30. Wijns W, Serruys PW, Slager CJ. Effect of coronary occlusion during percutaneous transluminal angioplasty in humans on left ventricular chamber stiffness and regional diastolic pressure-radius relations. J Am Coll Cardiol 1986;7:455-461. 31. de Zwaan C, Cheriex EC, Braat SHJG. Improvement of systolic and diyastolic left ventricular wall motion by serial echocardiograms in selected patients treated for unstable angina. Am Heart J 1991;121:789-797. 32. Nixon JV,Brown CN, Smitherman TC. Identification of transient and persistent segmental wall motion abnormalities in patients with unstable angina by two-dimensional echocardiography. Circulation 1982;65:1497-1503. 33. Robertson WS, Feigenbaum H, Armstrong WF. Exercise echocardiography: A clinical practical addition in the evaluation of coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1983;6:1085-1089. 34. Fournier C, Boujon B, Hebert JL. Stunned myocardium following coronary spasm. Am Heart J 1991;121:593-595. 35. Breisblatt WM, Stein KL, Wolfe CJ. Acute myocardial dysfunction and re-

476 AKUT M YOKARD NFARKTÜSÜ / KOMPL KASYONLAR '99 covery: A common occurrence after coronary bypass surgery. J Am Coll Cardiol 1990;15:1261-1269. 36. Wicomb WN, Cooper DKC, Novitzky D, Barnard CN. Cardiac transplantation following storage of the donor heart by a portable hypothermic perfusin system. Ann Thorac Surg 1984;37:243-248. 37. Dilsizian V, Bonow RO. Current diagnostic techniques of assessing myocardial viability in hibernating and stunned myocardium. Circulation 1993;87:1-20. 38. Schwaiger M, Brunken R, Grover-McKay M. Regional myocardial metabolism in patients with acute myocardial infarction assessed by positron emission tomography. J Am Coll Cardiol 1986; 8: 800-808. 39. Camici P, Ferrannini E, Opie LH. Myocardial metabolism in ischemic heart disease: Basic principles and application to imaging by positron emission tomography. Prog Cardiovasc Dis 1989;32:217-238. 40. Tillisch JH, Brunken R, Marshall R, Schwaiger M, Mandelkorn M, Phelps M, Schelbert H. Reversibility of cardiac wall motion abnormalities predicted by positron tomography. New Engl J Med 1986;314:884-888. 41. Grunwald AM, Watson DD, Holzgrefe HH. Myocardial thallium201 kinetics in normal and ischemic myocardium. Circulation 1981; 64: 610-618. 42. Bonow RO, Dilsizian V, Cuocolo A, Bacharach SL. Identification of viable myocardium in patients with chronic coronary artery disease and left ventricular dysfunction. Comparison of thallium scintigraphy with reinjection and PET imaging with FDG. Circulation 1991;83:26-37. 43. Yang LD, Berman DS, Kiat H. The frequency of late reversibility in SPECT thallium-201 stress redistribution studies. J Am Coll Cardiol 1990;15:334-340. 44. Maddahi J, Kiat H,berman DS. Myocardial perfusion imaging with Tc- 99m-labeled agents. Am J Cardiol 1991;67:27D-34D. 45. Rocco TP, Dilsizian V, Strauss HW, Boucher CA. Tc99m isonitrile myocardial uptake at rest. Relation to clinical markers of potential viability. J Am Coll Cardiol 1989;14:1678-1684. 46. Sinusas AJ, Watson DD, Cannon JM, Beller GA. Effect of ischemia and postischemic dysfunction on myocardial uptake of Tc99m-labeled methoxyisobutyl isonitrile and thallium-201. J Am Coll Cardiol 1989;14:1785-1793. 47. Pierard LA, De lansheere CM, Berthe C, Rigo P, Kulbertus HA. Identification of viable myocardium by echocardiography during dobutamine in-