T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HASEKİ EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ ŞEF: Prof.Dr. MURAT YAYLA ŞEF: Dr.

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HASEKİ EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ ŞEF: Prof.Dr. MURAT YAYLA ŞEF: Dr. AHMET ÇETİN PREEKLAMPSİYİ ÖNGÖRMEDE İKİNCİ TRİMESTER MATERNAL SERUM FİBRONEKTİN ÖLÇÜMÜNÜN YERİ UZMANLIK TEZİ Dr. HASAN BÜYÜKAŞIK İSTANBUL 2006

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HASEKİ EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ ŞEF: Prof.Dr. MURAT YAYLA ŞEF: Dr. AHMET ÇETİN PREEKLAMPSİYİ ÖNGÖRMEDE İKİNCİ TRİMESTER MATERNAL SERUM FİBRONEKTİN ÖLÇÜMÜNÜN YERİ UZMANLIK TEZİ Dr. HASAN BÜYÜKAŞIK İSTANBUL 2006 2

ÖZGEÇMİŞ 1978 Hatay doğumluyum. 1988 yılında Antakya Sümerler İlkokulunu bitirdim. Ortaokul ve lise eğitimimi 1989-1994 yılları arasında Antakya Kurtuluş Lisesinde aldım. 1995 yılında Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesinde tıp eğitimime başladım. Aynı fakülteden 2001 yılında mezun oldum. 2002 yılı Haziran ayında Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniğinde asistanlığa başladım. Halen aynı klinikte çalışmaya devam etmekteyim. Dr. Hasan Büyükaşık 3

TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince değerli bilgileriyle bana ışık tutan, her zaman örnek aldığım saygıdeğer hocam Op.Dr Ahmet Çetin e, perinatolojiyi bana sevdiren, eğitimimde büyük katkıları olan tez hocam Prof.Dr. Murat Yayla ya, 4 yıl boyunca her zaman yanımda olan ve bana büyük katkıları olan değerli uzmanlarım Op.Dr. Hüsnü Görgen e, Op.Dr. Murat Kıray a, Op. Dr. Ahmet Aliosmanoğlu na, Op.Dr. Murat Erginbaş a, Op.Dr. Emine Kalli ye, Op.Dr Murat Api ye, Op.Dr Banu Dane ye, Op.Dr. Murat Semiz e, Op.Dr. Pınar Çilesiz e, tezimin her aşamasında desteğini esirgemeyen Op.Dr. Cem Dane ye, laboratuar çalışmalarında tam desteğini gördüğüm Dr. Hümeyra Öztürk e, birlikte bir aile ortamı oluşturduğumuz çok sevdiğim asistan arkadaşlarıma, yıllar boyu binbir fedakarlıklarla beni bu günlere getiren elleri öpülesi anne ve babama sonsuz teşekkürlerimi sunarım. 4

İÇİNDEKİLER 1-ÖZET:...6 2-GİRİŞ VE AMAÇ:...8 3-GENEL BİLGİLER:...10 4-GEREÇ VE YÖNTEM:...27 5-BULGULAR:...30 6-TARTIŞMA:...38 7-SONUÇ:...47 8-KAYNAKLAR:...48 5

ÖZET Amaç: Çalışmamızda, ikinci trimesterde yapılan serum fibronektin ölçümünün, preeklampsiyi öngörmede yeri olup olmadığını öğrenmeyi amaçladık. Gereç ve Yöntem: Risk grubuna giren, normotansif 100 gebe prostektif dizaynaki çalışmaya dahil edildi. Kullanılan risk faktörleri; önceki gebeliğinde preeklampsi öyküsü, ailesinde hipertansiyon öyküsü, erken doğum öyküsü, ölü doğum öyküsü olarak belirlendi. Çalışmaya katılan gebelerden 19-24. gebelik haftaları arasında serum örnekleri alındı ve fibronektin düzeyleri belirlendi. Preeklampsi gelişen grup ile gelişmeyen grup karşılaştırıldı. Bulgular: Çalışmaya dahil edilen 100 gebenin 16 tanesinde izlem sırasında bilgilerine ulaşılamadı. 6 tanesi laboratuar koşullarında hemoliz nedeniyle değerlendirme dışı kaldı. 78 gebe ile çalışmaya devam edildi. 78 gebenin 19 tanesinde ( % 24.3 ) preeklampsi gelişti. Preeklamptik grupta preeklampsi gelişmeyen gruba göre fibronektin düzeyi istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek bulundu ( p:0.003 ). Sensitivite % 57.9, spesifisite % 92.2, pozitif prediktif değer % 73.3, negatif prediktif değer % 85.5 olarak hesaplandı. Yaş ve pariteye göre yapılan değerlendirmede 20 yaş altında ve nullipar grupta fibronektin düzeyi yararsız bulundu, risk faktörlerine göre yapılan değerlendirmede ise preeklampsi öyküsü, ailede hipertansiyon öyküsü, ölü doğum öyküsü anlamlı bulundu, erken doğum öyküsü anlamsız bulundu. Sonuç: Literatürdeki diğer çalışmalar da incelendiğinde maternal serum fibronektin düzeyi ölçümünün bizim çalışmamızda olduğu gibi risk grubuna giren gebelerde anlamlı olduğu sonucuna varılabilir. Özellikle 6

20 yaşın üstünde, multipar ve risk faktörlerinden birine sahip olan gebelerde 2. trimesterde yapılacak plazma fibronektin düzeyi ölçümünün preeklampsiyi öngörmede daha değerli olduğu kanısındayız. 7

GİRİŞ VE AMAÇ Hipertansiyon erişkin bireylerin %20-30 unu etkileyen yaygın bir sağlık problemidir. Şiddetiyle paralel olarak hipertansif hastalar miyokardial iskemi, kalp yetmezliği, ilerleyici renal hasar, hipertansif ensefalopati ve hemoraji gibi serebrovasküler olaylar yönünden artmış risk altındadır. Hipertansiyonun gebelikte görülmesi halinde yukarıda sayılanlara ilaveten gelişen uteroplasental yetmezliğe bağlı fetal büyüme geriliği, preterm eylem, plasenta dekolmanı gibi komplikasyonların sonucu olarak fetüs de risk altındadır. Bu nedenle hipertansiyon gebe kadınlarda artmış maternal-fetal morbidite riskinden dolayı özel bir öneme sahiptir (1). Normal gebelikte kan basıncı gebeliğin erken dönemlerinden itibaren düşmeye başlar. Gebeliğin 16 ile 20. haftasına kadar diastolik kan basıncı gebe olmayanlara göre 10-15 mmhg daha düşüktür. Gebeliğin ikinci yarısında kan basıncı artmaya başlar ve termde gebelik öncesi değerlere yükselir. Volüm artışına rağmen kan basıncındaki düşmenin nedeni vazodilatasyon nedeniyle oluşan periferik direnç azalmasıdır. Vazodilatasyondan esas olarak östrojen ve progesteronun damar düz kasına yaptığı gevşetici etki sorumludur. İlave faktörler vazodilatör PgE ve PgI2 düzeylerinde artış, renin anjiotensin gibi vazopressörlerin etkisine karşı olan dirençtir (1,2). 8

Preeklampsi gebelikte hipertansiyon ve albüminüri ile seyreden bir hastalıktır. Bu klinik antitenin erken tanınması için çeşitli araştırmalar yapılmıştır. Fibronektin taraması bunlardan sadece biri olmakla beraber diğer erken tanı belirteçleri arasında en çok kabul gören yöntemdir. Biz bu çalışmada 2.trimesterde yapılan materenal serum fibronektin ölçümünün preeklampsi gelişimini ön görmede yeri olup olmadığını araştırmayı amaçladık. 9

GENEL BİLGİLER GEBELİK VE HİPERTANSİYON PREEKLAMPSİ Preeklampsi obstetrik alanındaki gelişmelere rağmen hala maternal-fetal mortalite ve morbiditenin önde gelen sebeplerinden birini oluşturmaktadır. Klasik tanı triadı 20. gebelik haftasından sonra oluşan hipertansiyon, proteinüri, ödemdir(1). Renal hastalık, kronik hipertansiyon, trofoblastik hastalık gibi durumlarda daha erken de ortaya çıkabilir. Tanı konulması için triadı tamamlaması gerekmez. Ödem yeni başlayan bir preeklampside görülmeyebilir ya da tam tersi olarak normal bir gebelikte ödem bulunabilir. Preeklampsi tanısı için hipertansiyon ve proteinüri mutlaka bulunmalıdır. Preklampsi tanı kriterleri tablo 1 de gösterilmiştir. TABLO : 1 Preeklampsi tanı kriterleri Hipertansiyon Proteinüri Ödem En az iki ölçümde kan basıncının 140/90 mm Hg ve üzeri olması Altı saat ara ile yapılan en az iki idrar örneğinde 100 mg/l ya da 24 saatlik idrar örneğinde 300 mg/dl proteinüri Klinik olarak izlenebilen periorbital, pretibial ya da anazarka tarzı ödem,ya da ani kilo artışı 10

Epidemiyoloji Preeklampsi genel olarak genç ve nullipar kadınların hastalığı olarak bilinir. Gerçekten preeklamptik kadınların 2/3 ü nullipardır. Bununla birlikte bimodal yaş dağılımı gösterir ve ikinci pikini 35 yaş üzeri multipar kadınlarda yapar. Bazı risk faktörlerine sahip kadınlarda preeklampsi daha sık görülür. Bir gebeliğinde preeklamsi geçiren kadının sonraki gebeliklerinde tekrarlama riski % 3,4 olarak bildirilmiştir (5). Buna ilaveten bu kadınların kronik hipertansiyon riski % 25 olarak bildirilmiştir.ilk gebelikte görülen preeklampsi ikinci trimester gibi erken dönemlerde görülmüşse daha sonraki gebelikte görülme riski % 60 tır (6). Preeklampsi için risk faktörleri: * Nulliparite * Siyah ırk * Anne yaşının 20 nin altı, 35 in üzerinde olması * Düşük sosyoekonomik düzey * Çoğul gebelikler * Gestasyonel trofoblastik hastalıklar * Birinci dereceden akrabalarda preeklampsi öyküsünün varlığı * Geçirilmiş preeklampsi varlığı * Kronik hipertansiyon, diabet, renal hastalık, kollagen doku hastalıkları * Artmış vücut kitle indeksi 11

ETYOLOJİ Günümüzde preeklampsinin etyolojisi hala kesin olarak bilinmemektedir. Genetik, immünolojik, endokrinolojik, nutrisyonel, enfeksiyöz ajanlar suçlanmış, sonuçta hastalık bir teoriler hastalığı olarak da adlandırılmıştır. Üzerinde oldukça fazla çalışılmış olmakla birlikte varılan nokta birkaç hipotezden öteye gidememiştir. Bunun en önemli nedeni preeklampsinin bir insan hastalığı olmasıdır. Bu nedenle hiçbir hayvan modeli preeklampsiyi tam olarak karşılayamamaktadır. Bu durum bilimsel çalışmada bir basamak olan hayvan deneylerini değersiz hale getirmektedir. Bir diğeri bu hastalığın hangi gebede ve ne zaman ortaya çıkacağının bilinmemesidir. Bunun nedeni altta yatan temel patolojiye annenin vermiş olduğu reaksiyonun her vakada farklı ortaya çıkmasıdır (3,4). Preekampsi etiyolojisinde gittikçe önem kazanan iki görüş immunolojik ve genetik teoridir. Hastalığın yeni eşinden olan ilk gebeliğinde ve HLA-B grubunda daha sık görülmesi immunolojik teoriyi, annesinde preeklampsi olan gebelerin kızlarında preeklampsi görülmesi genetik teoriyi desteklemektedir (10). Hastalığın doğumdan sonra dramatik olarak düzelmesi tüm dikkatleri plasenta, membranlar ve fetüs üzerine çekmiştir. Plasentasyona maternal cevapta yetersizlik de suçlanmaktadır. Plasentasyona maternal vasküler cevap spiral arterlerin trofoblastik dokular tarafından endovasküler invazyonu ile oluşur. Böylece spiral arterler uteroplasental arterlere dönüşür. Bu dönüşüm iki evrede gerçekleşir. Birinci evre ilk trimesterde görülür ve spiral arterlerin 12

desidual segmentteki 1/3 lük kısmı, ikinci trimesterde olan ikinci evrede ise iç miyometrial segmentteki spiral arterlerde trofoblastik invazyon gelişir. Bu durum vasküler direncin düşmesine ve yüksek kan akımına neden olur. Normal gebelikte görülen bu durum preeklampside yetersizdir (4). Uteroplasental iskemi preeklampsi gelişiminde temel noktadır. Bu da spiral ve radial arterlerdeki normal fizyolojik değişikliklerin kaybı nedeniyle olur. Bu vasküler harabiyet kronik hipertansiyon ya da immunolojik nedenli olabileceği gibi ikiz gebelik, polihidramniyos, iri bebek nedeniyle artmış miyometrial gerginliğin intramural damarlara bası yapması sonucunda da gelişebilir. Tüm bu değişikliklerin sonucunda meydana gelen uteroplasental iskemi, sistemik dolaşıma toksinlerin salınmasına, bu toksinler de yaygın endotelyal disfonksiyona neden olur. Toksinlerin kaynağı tam olarak anlaşılamamakla beraber serbest oksijen radikalleri ve lipid peroksidler sorumlu tutulmaktadır (3). Endotel disfonksiyonu vazokonstriktör vazodilatörler arasındaki lokal dengenin bozulmasına neden olur. Vazodilatör prostoglandin E2 (PGE2) ve prostosiklin (PGI2) nin azalmasına, vazokonstriktör prostaglandin F serisi ve tromboksan (TXA2) artmasına neden olur (3,7). Normal gebelikte PGI2 sentezi 4-5 kat artarken TXA2 sentezi aynı kalır. PGI2 vasküler direnci düşürdüğü gibi trombosit agregasyonunu da azaltır. Hipertansif gebelerde PGI2 artışı izlenmez, TXA2 seviyesinde değişiklik bildirilmemiştir. Bu şekilde PGI2/TXA2 oranının hipertansif gebede daha düşük olması artmış periferik vasküler dirence ve trombosit agregasyonuna neden olur (3,8,9). 13

Endotel değişiklikleri NO salınımında azalma, endotelin-1 salınımında artış ile de kendini gösterir. NO vazodilatatör ve trombosit agregasyon inhibitörü, endotelin-1 vazokonstriktör ve trombosit agregasyon aktivatörüdür. Tüm bu değişikliklerin net etkisi arterioler konstriksiyon ile hipoksik- iskemik harabiyet, hipertansiyon ve plasental iskemidir (3). PATOFİZYOLOJİ Preeklampsinin nedeni tam olarak bilinmemekle beraber temel patoloji yaygın vazospazmdır. Renal kan akımı ve glomerüler filtrasyon hızı preeklapmsi- eklampsi hastalarında, aynı gestasyonel yaştaki normal gebelere göre belirgin olarak azalmıştır. Renal kan akımındaki bu azalma, afferent arteriyoler sistemdeki vazokonstriksiyona bağlıdır. Afferent vasokonstriksiyon glomerüler membranda hasara neden olur bu da damar permeabilitesinde artış ile proteinüriye yol açar. Azalmış renal kan akımı ve GFR oligüriye neden olur (3). Artmış intravasküler basınç ve endotel hasarının birlikteliği beyin, retina, akciğer, karaciğer ve subkutanöz dokularda ödemle sonuçlanan, sıvının intravasküler alandan ekstravasküler alana geçişine neden olur. Proteinüri sonucunda azalmış intravasküler onkotik basınç sıvının ekstravasküler alana kaçışını arttırır. Tüm bunların sonucunda hematokrit yükselmesiyle kendini gösteren hemokonsantrasyon, endotelyal bölgelerde aşırı trombosit kaybı ile trombositopeni ve koagülasyon kaskadının aktivasyonu ile dissemine intravasküler koagülopati (DIC), mikrovasküler sahalarda koagülasyon kaskadının aktivasyonu, 14

çözünebilir fibrin monomerlerinin üretimi ile mikro anjiopatik hemoliz ve serum laktat dehidrogenaz düzeylerinde artış görülebilir. Serebral ödem, vazokonstrüksiyon, endotelyal hasar, hiperrefleksi, klonus, konvülsiyon ya da hemorajiye sebep olabilir. Hepatik ödem ve/ve ya iskemi serum transaminazlarında yükselmeye, Glisson kapsülünün gerilmesine bağlı sağ üst kadran ağrısına neden olabilir (1). PATOLOJİ Preeklampsi ile ilgili üç major patolojik lezyon vardır : 1) Spiral arterlerin miyometrial segmentlerinde trofoblastik invazyon eksikliği (uteroplasental) 2) Glomerüler kapiller endotelyozis (renal) 3) Çeşitli organlarda hemoraji ve nekroz. Spiral arterlerin desidualizasyonu, arterin elastik ve musküler tabakasının trofoblast invazyonu sonucunda fibrinoid ve fibröz dokuya dönüşmesidir. Preeklamptik hastalarda bu dönüşüm sınırlıdır. Glomerüler kapiller endotelyozis, glomerüler kapiller endotelyumda genişleme, endotelyal hücrelerde ve hemen alt kısmında fibrin depozitlerinin birikmesi ile karakterizedir. En iyi elektron mikroskobunda görülür. Arteriolar vazospazm 1 saat kadar sürerse sensitif parenkimal hücrelerde hipoksi ve nekroza yol açar. Vazospazm 3 saatten fazla sürerse vital organlarda ( karaciğer, beyin, plasenta ) infarktlara neden olur. Karaciğerde periportal nekroz ve hemoraji, nadiren subkapsüler hematom meydana gelir. Retinanın oftalmoskopik incelemesinde vazopazm izlenebilir. Retinal hemoraji saptanırsa 15

çoğunlukla diğer organlarda da ciddi etkilenme söz konusu olduğundan çok dikkatli olunması gerekir (3). TANI Geleneksel olarak preeklampsi, normotansif bir gebede 20. gebelik haftası sonrası gelişen hipertansiyon, proteinüri, ödem triadı olarak tarif edilmiştir (11). Bununla birlikte trofoblastik hastalık, renal hastalık ve kronik hipertansiyon varlığında daha erken başlayabilir. Kan basıncı preeklampsi tanısı için en önemli parametredir. Bu nedenle ölçümü dikkatli bir şekilde yapılmalıdır. Kan basıncı; ırk, obezite, sigara içimi, hastanın pozisyonu, anksiyete ve dinlenme durumları ile yakın ilişkilidir (13). Daha önceki değerleri bilinen ya da bilinmeyen ve en az iki ölçümde 140/90 mmhg üzerinde saptanan kan basınçları hipertansiyon tanısı için yeterlidir. Tansiyon ölçümü öncesi hasta en az 10-15dakika dinlendirilmelidir. Bir defalık tansiyon yüksekliği en az 6 saat sonra ikinci bir ölçümle teyit edilmelidir. Kan basıncının en doğru ölçümü sol yana yatmış pozisyonunda her iki koldan ölçülen kan basıncının ortalaması ile sağlanır (14). Bu ölçüm hastane ortamı, yorgunluk, anksiyete gibi pek çok sebepten etkileneceğinden kan basıncı değerlendirilmesinde hastanın belirli bir süre istirahat etmesi, varsa endişe halinin azaltılması gerekir. Burada dikkat edilmesi gereken önemli bir durum, kronik hipertansif bir gebenin ikinci trimesterde düşük kan basıncı değeri ile normotensif olarak değerlendirilmesi ve gebeliğin ileri dönemlerinde kan basıncındaki artış ile preeklamtik olarak değerlendirilebileceğidir. Preeklampsi tanısı için yüksek kan basıncının proteinüri ile birlikte olması gerekir. Proteinüri tespiti için genellikle 16

stick kullanımı söz konusudur. Ancak yapılan çalışmalarda stick testindeki proteinin 24 saatlik idrardaki protein ile zayıf korelasyon göstermesi nedeniyle, proteinüri için belirleyici test 24 saatlik idrardaki total proteinin miktarı olmalıdır. 24 saatlik idrardaki protein miktarı 300 mg ve üzeri ise preeklampsi açısından anlamlıdır (4). İdrarda proteinüri tespiti için bir diğer yöntem tüp içindeki idrarın ısıtılmasıdır. Protein varlığında ısınma ile idrarda bulanıklaşma oluşur. Egzersiz, yorgunluk, vaginal salgılar da proteinüriyi etkileyebilir. Ödem tanısı oldukça subjektiftir. Zira normal gebeliklerin en az yarısında ödem bulunmaktadır. Bu nedenle patolojik olarak tanımlanacak ödemin genellikle el, yüz ve ayakları içeren yaygın tarzda olması gerekir. ÖNCEDEN TAHMİN ETME Gebeliğe bağlı hipertansif bozuklukların fizyolojisi ve patofizyolojisinde yer alan olaylar temel alınarak pek çok biyokimyasal ve biyofiziksel göstergenin, ileriki gebelik dönemlerinde preeklampsi gelişip gelişmeyeceğini tahmin etmek amacıyla kullanılması önerilmiştir. Araştırmacılar hatalı plasentasyon, azalmış plasental perfüzyon, endotel hücre disfonksiyonu ve koagülasyon aktivasyonu gibi durumlara ait erken göstergeleri tanımlamaya yönelik çaba içerisinde olmuşlardır. Bu yönüyle kabul görmüş yöntemler şunlardır: Anjiotensin 2 İnfuzyonu: 17

Bu testte, anjiotensin 2, diastolik kan basıncında 20 mmhg artış olana dek basamak basamak arttırılarak infüze edilir. 8 ng/kg/dakikadan az infüzyona ihtiyaç duyan kadınlar % 20-40 oranında preeklampsi geliştirme açısından pozitif prediktif değere sahiptir (26). Anjiotensin infüzyonu uygulama açısından son derece güç olduğundan klinik pratikte kullanılmaz. Roll-over Testi: Gant ve arkadaşları (27) yan olarak sırtüstü yattıktan sonra supin pozisyona getirilme ile bazı gebe kadınlarda hipertansif bir cevabın indüklenebileceğini göstermişlerdir. Bu manevra ile 20 mmhg diyastolik basınç artışı tespit edilen 28-32 haftalık nullipar kadınların çoğu daha sonra gebeliğe bağlı hipertansiyon geliştirmişlerdir. Buna karşılık işlem sonrasında kan basıncı yükselmeyen kadınların büyük kısmı normotansif kalmıştır. Rollover testi pozitif olan kadınlar da anjiotensin 2 infüzyonuna duyarlıdırlar. Bu bulgularla; pozitif test sonucunun gebeliğin sonraki dönemlerinde hipertansiyon gelişcek kadınlarda artmış vasküler cevabı veya sempatik aşırı aktiviteyi ortaya koyduğu hipotezi ileri sürülmüştür. Pozitif prediktif değer % 33 tür. Ürik asit: Maternal kanda yükselmiş ürik asit seviyeleri muhtemelen renal ürat atılımındaki azalmaya bağlı olup, preeklamptik kadınlarda sıklıkla görülür. Jacobson ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada 24. gebelik haftasında tayin edilen plazma ürik asit seviyeleri ölçülmüş pozitif prediktif değer % 33 bulunmuştur (28). Kalsiyum Metabolizması: 18

Kalsiyum metabolizmasındaki değişiklikler ve diyetteki kalsiyum alımındaki yetersizliklerin preeklampsi patofizyolojisinde yeri vardır. Preeklampsi ile hipokalsiüri birlikteliği tanımlanmıştır. Bu nedenle bir çok araştırmacı gebeliğin ortalarında alınan üriner kalsiyum seviyesinin, gelişmesi muhtemel bir preeklampsiyi tahmin edebilme gücünü belirlemeye yönelik çalışmalar yapılmıştır. Sanchez- Ramos ve arkadaşları yaptıkları çalışmada pozitif prediktif değeri % 32 olarak değerlendirmişlerdir (29). Üriner Kallikrein Atılımı: Kallikrein kan basıncının önemli bir düzenleyecisidir ve kallikreinin azalmış atılımının, preeklampsi gelişimine öncülük edebileceği hipotezi öne sürülmüştür (30). Bu testin pozitif prediktif değerini % 91 bulmuşlarsa da diğer araştırmacılar bu bulguyu teyit etmemişlerdir (31). Fibronektin : Molekül ağırlığı 440.000 dalton olan dimerik bir glikoproteindir. Epitel, deri, endotel gibi örtücü dokularda kollagen, laminin gibi yapılarla birlikte hücre-hücre teması, hücre bazal membran adezyonu gibi bağlantı fonksiyonları vardır (32). Bu yönüyle hücre göçü, hücre farklılaşması, hemostaz, pıhtı stabilizasyonu, yara iyileşmesi gibi biyolojik fonksiyonlarda rol alır. Organizmada çözünebilir ve bağlı formlarda bulunur. Çözünebilir fibronektin plazmada, beyin omurilik sıvısında, eklem sıvısında, tükrükte, servikal mukusta, amniotik sıvıda, inflamatuar eksudada saptanabilir. Bağlı fibronektin ise örtücü dokuların, 19

bazal mebranın, hücre yüzeyinin ve ara konnektif dokunun bir komponentidir. İnvitro kültürlerde fibroblastlardan glial hücrelere kadar bir çok hücrenin fibronektin ürettiği gösterilmiştir. İnvivo koşullarda plazma fibronektinin hepatosit ve endotelyal kaynaklı olduğu kabul edilmektedir. Her biri farklı aminoasit zincirlerinden oluşmuş tekrarlayan üçer alt birim içeren iki zincirden oluşmuştur. Domain adı verilen bu alt birimler fibrin, heparin, kollagen, DNA bağlamaktadırlar. Karaciğer kaynaklı fibronektinde 90 aminoasitlik bir domain bulunmamaktadır. Dolayısıyla bu domaini içeren fibronektin (eksta domain fibronektin 1,ED 1+) hepatosit kaynaklı değildir. ED 1+ fibronektin, erken trofoblastik bazal membran yapısında yer alır ve koryonik villusların matürasyonunda önemli rol oynar. Preeklampsi dışında renal hastalıklar, diabet, koagülasyon bozuklukları, kan transfüzyonları, erken membran rüptürü ve koryoamnionitlerde de yüksek saptanabilir (33). Gelişmiş veya gelişmekte olan preeklampsisi olan kadınlarda plazma fibronektin seviyelerine değinen pek çok makale vardır. Preeklampsi patofizyolojisinde önemli bir yer tutan endotel hücre hasarının, hipertansif kadınlardaki yükselmiş fibronektin düzeylerinin temel sebebi olduğu düşünülmektedir (34,35). Koagülasyon Aktivasyonu: Trombositopeni ve trombosit aggregasyonu preeklampsinin mutlak bir özelliğidir. Aşırı trombosit agregasyonu maternal vazokonstriksiyon, endotel hücre hasarı plasental infarkt ile bağlantılı olabilir. Trombosit agregasyonu TXA2 salınımına neden olur. Trombosit 20

kaynaklı tromboksan preeklamptik kadınlarda TXA2/PGI2 oranını arttırır. Bu bulgu, düşük doz aspirinin profilaktik olarak uygulanışının preeklampsiyi önleyebileceğine dair hipotezin temelinini oluşturmaktadır. Ağır preeklampside trombosit sayısının önemli bir oranda düşebileceği tartışma götürmez bir konudur. Trombosit hacmi kullanımına ve sonuç olarak göreceli genç trombostlerin üretimine bağlı olarak artar. Bir çalışmada büyük trombosit hacminin gelişmekte olan preeklampsinin habercisi olduğunu bulmuşlardır (36). Benzer şekilde, gebelikte fibrinolitik aktivite, artmış plazminojen aktivatör inhibitörlerine (PAI 1-2) bağlı olarak normalde düşer. Preeklampside PAI 1, PAI 2 ye oranla göreceli olarak yükselmiştir ve endotelyal hücre disfonksiyonu açısından bir marker olarak kullanılabilir (37). Oksidatif Stres Belirteçleri: Preeklamptik kadınlarda artmış lipid peroksidaz seviyelerine eşlik eden azalmış antioksidan aktivite, preeklampsinin önceden tahmininde oksidatif stres belirteçlerinin kullanımının faydalı olma olasılığını arttırmıştır (38). Olası belirteçler arasında malonaldehitin lipid peroksidasyonu, demir gibi pek çok proksidan ve prooksidanları güçlendirici maddeler, homosistein, trigliseridler, serbest yağ asitleri, lipoproteinler, askorbik asit, E vitamini gibi antioksidanlar sayılabilir. İmmünolojik Faktörler: Sitokinler immun hücrelerden salgılanan taşıyıcı proteinlerdir. Sitokin salgılayan bu immun hücreler diğer immun hücrelerin fonksiyonlarını düzenlerler ve trofoblast ve desidua arasındaki makrofajlar ve lenfositler tarafından da üretilirler. En az 50 farklı sitokin 21

vardır. Bunların arasında başlıcaları interferonlar, interlökinler, büyüme faktörleri, tümör nekoz faktördür. Preeklamptik kadınlarda bu sitokinlerin çoğu yükselmiştir. Bu yüzden preeklampsi gelişimi için muhtemel beliteçler olarak dikkat çekmektedirler (39). Plasental peptidler: Preeklampsinin önceden tahmini için plasenta tarafından üretilen çeşitli peptidler olası markerlar olarak araştırmacıların ilgi odağı olmuştur. Bu peptidlere örnek olarak kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH), koryonik gonadotropin, aktivin A ve inhibibin A, preeklampsi gelişimi açısından erken gebelik markerlarının araştırılmasında ümit vaat edici gözükmektedir (40). Uterin Arterlerin Doppler Kan Akım Hızı İncelemesi : Doppler ultrason kullanılarak uteroplasental vasküler direnç tespit edilebilir. Bu olanak uterin arter impedansının ikinci trimesterde Doppler ölçümünün, preeklampsi için erken tarama testi olarak kullanımını değerlendiren çalışmaların başlamasını sağlamıştır (41,42). Bu uygulamanın nedenlerinin temel aldığı köken spiral arterlerin uteroplasental kan akımında obstrüksiyona yol açan bozulmuş trofoblastik invazyonun preeklampsi patofizyolojisinde rol aldığı varsayımına dayanır. 22

ÖNLEME Preeklampsiyi önlemeye yönelik girişimlerde pek çok farklı stratejiye başvurulmuştur. Çoğunlukla bu stratejiler diyetin düzenlenmesi ve preeklampsi gelişiminde rolü olduğu düşünülen patofizyolojik mekanizmaları etkisizleştirmeye yönelik farmakolojik girişimleri içerir. İkinci yönteme düşük doz aspirin ve antioksidanlar da dahildir. Diyetin Düzenlenmesi Preeklampsiyi önlemeye yönelik ilk çabalardan birisi gebelik boyunca tuz kısıtlamasıydı. 1998 ylında yapılan bir çalışmada tuz kısıtlayıcı diyetin gebeliğe bağlı hipertansif bozuklukları önlemede bir faydasının olmadığı kanıtlandı (43). Diyetle kalsiyum alımı eksik olan gebelerde preeklampsi geliştiğini gösteren çalışmalar vardır. Bucher ve arkadaşlarının (44) yaptığı çalışma gebelik boyunca kalsiyum alımının kan basıncında anlamlı düzeyde azalmayla birlikte preeklampsiyi anlamlı düzeyde önlediğini göstermiştir. 1997 de Levin ve arkadaşları (45) son ve kesin çalışmayı yapmışlardır. 4589 sağlıklı nullipar kadına 2 gr/gün kalsiyum ve plasebo verilmiş ve verilen ek kalsiyum gebeliğe bağlı gelişen hipertansiyonun hiçbir türünü önlememiştir. Test edilen bir diğer yöntem de balık yağı kapsüllerinin her gün alınmasıdır (46). Diyete ek balık yağı verilmesi preeklamsi patofizyolojisinde rolü olan prostoglandin balansını olumlu yönde değiştirmek amacıyla seçilmiş bir yöntemdir. Yapılan bu çalışmada balık yağı etkisiz bulunmuştur. 23

Düşük Doz Aspirin Wallenburg ve arkadaşlarının (47) yaptığı çalışmada, anjiotensine duyarlı 28. gebelik haftasında primigravid kadınlara 60 mg aspirin ve ya plasebo verilmiş ve düşük doz aspirin kullanılan grupta düşük preeklampsi insidansı ile karşılaşılmıştır. Bu sonuç TXA2 sentezinin azalmasına ve endotelyal PGI2 yapımının azalmasına bağlanmıştır. Daha sonra yapılan bir çok çalışmada ise düşük doz aspirin kullanımının preeklampsiyi önlemede yetersiz olduğu saptanmıştır (48). Antioksidanlar Normal gebe kadını serumu antioksidan mekanizmalar ihtiva eder. Bu mekanizmalar preeklampsi ile ilişkili endotel hücre fonksiyon bozukluğunda menfi rolü olan lipid peroksidasyonunu kontrol etme görevini üstlenmişlerdir. Davidge ve arkadaşları (49), preeklamptik kadınların serumunda antioksian aktivitenin belirgin düzeyde azaldığını tespit etmişlerdir. Chapell ve arkadaşları (50) bu konudaki ilk sistematik çalışmayı yapmışlardır. Preeklampsi riski taşıyan 283 kadın üzerinde yapılan çalışmada antioksidan verilen grupta endotelyal hücre aktivasyonu, plasebo verilen gruba göre anlamlı düzeyde azalmıştır. Bu durum böyle bir uygulamanın preeklampsiyi önlemede yararlı olabileceğini göstermiştir. Bunun için daha büyük çaplı çalışmalara ihtiyaç vardır. KLİNİK VE LABORATUVAR DEĞİŞİMLERİ Endotelyal difonksiyon ve vazospazm temelinde bir çok klinik ve laboratuar değişikliği ortaya çıkar (3). 24

Anjiotensin Duyarlılığı Gelişmekte olan preeklampsinin en erken bulgusudur. Ağırlık Artışı ve Ödem Anormal ağırlık artışı ve ödem ekstravasküler kompartmandaki sıvı artışının sonucudur. Bu da kapiller permeabilitenin artışı nedeniyle olur. Bu yüzden preeklamtik hastalarda total vucut sıvısı arttığı halde intravasküler kompartmandaki volüm azalmıştır. Bunun sonucu olarak hemokonsantrasyon ile hematokritte artış olur. Aynı nedenle idrar çıkışı da azalan hastaya yanlış olarak fazla sıvı yüklenmesi yapılması su intoksikasyonuna neden olur. Kan Basıncı Artışı Periferik vasküler dirençteki değişiklikler nedeniyle meydana gelir. Kan basıncındaki bu artış patolojik sıvı retansiyonu başladıktan günler - haftalar sonra kendini gösterir. Proteinüri Antepartum periyotta proteinüri, hipertansiyon başladıktan günler haftalar sonra ortaya çıkar. Afferent arteriolar konstriksiyon ve glomerüler permeabilitede artış nedeniyle meydana gelir. Renal Fonksiyon En erken değişiklik serum ürik asit konsantrasyonunda artıştır. Kreatinin klerensi azalır, serum kreatinin ve kan üre nitrojeni seviyeleri artar. 25

Koagülasyon Sistemi Trombositopeni en sık anomalidir. Dekolman plasenta söz konusu ise DIC gelişebilir. Yine ağır hastalıkta gelişebilecek olan HELLP sendromu hemoliz, artmış karaciğer enzimleri ve düşük trombosit seviyeleri ile karakterizedir. Hemoliz bilirübin seviyelerinde yükselmeye neden olur. Karaciğer Fonksiyonları Vazospazm karaciğer dokularında fokal hemoraji ve infarktlarla sonlanır. Bu da yüksek karaciğer enzim seviyelerine ve epigastrik ağrıya neden olur. Hepatik rüptür nadirdir ve preeklamsinin en korkunç komplikasyonlarından biridir. Çoğunlukla HELLP sendromu ile bağlantılıdır. Plasental Fonksiyon Uteroplasental yatakta vazospazm; plasental infarktlar ve plasental perfüzyonun azalmasıyla sonuçlanır. Bu da intrauterin gelişme kısıtlılığı (IUGR), oligohidroamnios, fetal kalp hızı anomalilerine neden olur. Yaygın plasental infarktlar retroplasental hemoraji ve dekolmana neden olabilir bu da perinatal morbidite ve mortalitenin önemli bir nedenidir. Santral Sinir Sistemi Etkileri Vizuel bozukluklar, örneğin bulanık görme, benekli görme, skotomlar retinal vazospazmın sonuçlarıdır. Refleks iritabilitede artış yaklaşan nöbetin göstergesi olabilir. 26

GEREÇ VE YÖNTEM 2004 Kasım ve 2005 Aralık ayları arasında Haseki Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniğinde antenatal polikliniğine başvuran normotansif ve risk gurubu içerisine giren, 100 adet gebe prospektif kohort düzeneğindeki çalışmaya dahil edildi. Katılan gebelerin hepsine çalışma hakkında bilgi verilerek aydınlatılmış sözlü onam alındı. Çalışma grubu oluşturulurken yüksek riskli gebeliklerin seçilmesinde kullanılan risk faktörleri şunlardır; 1- Preeklampsi öyküsü 2- Ailesinde hipertansiyon öyküsü 3- Erken doğum öyküsü 4- Ölü doğum öyküsü Olgular 19 ile 25. gebelik haftaları arasındaydılar. Gebelik yaşı tespit edilirken son adet tarihi ve yapılan obstetrik ultrasonografik muayene temel alındı. Fibronektin için kan örnekleri vacutainer ile antekubital venden steril şartlarda 2 ml EDTA lı tüpe alındı. Bu örnekler 3500 devir/dakika ile 10 dakika santrifüj edilerek plazmaları ayrıştırıldı ve ( ) 20 C de saklandı. Daha sonra tüm örnekler aynı anda Dade Dehring nefelometresi ile çalışılarak, nefelometrik ölçüm yapıldı ve fibronektin seviyeleri g/l cinsinden belirlendi. Tüm kan basıncı ölçümleri oturur pozisyonda, standart sfingomanometre ile manşon kalp seviyesine getirilerek sol koldan yapıldı. Diastolik basınç ölçülürken Korotkoff faz 5 sesi kullanıldı. 27

Gebelik öncesinde hipertansiyonu olmayıp gebelik boyunca normotansif seyreden, proteinüri gelişmeksizin, 37 gebelik haftası ve sonrasında sağlıklı yenidoğan dünyaya getiren gebeler normal olarak değerlendirildi ve kontrol grubu oluşturuldu. Tansiyon arteriel değeri 6 saat arayla 2 adet ölçümde 140/90 mmhg ve üzerinde olup, 24 saatlik idrarda 300 mg /l veya spot idrarda +1 proteinüri olan hastalar preeklamptik olarak kabul edildi. Ağır preeklampsi kriteri olarak tansiyon arteriel değerinin 160/100 mmhg ve üzerinde olması, proteinürinin 24 saatlik idrarda 500 mg ve üstü veya dipstick ile 3 +, 4+ olması, oligüri ( 24 saatte 500 ml den az) olması esas alındı. Ek olarak, kreatinin değerinin 1,2 mg/l den fazla olması, karaciğer enzimlerinde yükselme ( AST > 70 U/L ), trombositopeni (<100.000 ), pulmoner ödem varlığı, ciddi uç organ hasarını düşündüren durumlar (baş ağrısı, görme bozulukları, epigastrik veya sağ üst kadran ağrısı, retinal hemorajiler, eksudayon, papil ödem ) olan hastalarda ağır preeklamptik olarak kabul edildi. Gebeler doğuma kadar aylık kontrollerle izlendi. Preeklampsi gelişen grup ile normal gebelik grubundaki fibronektin düzeyleri istatistiksel olarak SPSS 11.5 programı kullanılarak karşılaştırıldı. P<0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. İki grubun karşılaştırılmasında ve yaş, parite, risk faktörlerinin araştırılmasında istatistik yöntemi olarak student t testi kullanıldı. Risk faktörlerinden, ölü doğum parametresini değerlendirirken 2x2 tabloda gözlerden birinde 5 den az hasta olduğu için Fischer kesin kikare testi uygulandı. Eşik değeri bulmak için ROC( receiver operator caracteristic) eğrisi çizildi. ROC eğrisinin altında kalan alan kullanılarak ( AUC, area 28

under the curve) prediktif testin değişik performans değerleri karşılaştırıldı. En uygun eşik değeri belirlenirken istatistik programı yardımıyla ROC eğrisindeki sol üst köşeye en yakın noktadaki değer kabul edildi (sensitivite=1 ve yanlış pozitif=0). Sensitivite, spesifisite, pozitif prediktif değer, negatif prediktif değer, olasılık oranı % 95 güven aralığı ile preeklampsiyi ön görmedeki gücü hesaplandı. 29

BULGULAR Değerlendirmeye alınan hastaların demografik özellikleri tablo 2 de gösterilmiştir. Olguların 16 tanesine izlem sırasında bilgilerine ulaşılamadı, 6 tanesi laboratuarda ortamında hemoliz nedeniyle değerlendirme dışı kaldı. Çalışmaya 78 gebe ile devam edildi. Olguların 19 tanesinde ( % 24.3 ) preeklampsi gelişti. Preeklamptik vakaların 7 tanesinde ( % 8,9 ) ağır preeklampsi, 1 tanesinde ( % 1,2) HELLP sendromu, 11 tanesi ( % 14,1 ) hafif preeklampsi gelişti. (tablo 3) Sezaryen oranı, preeklamptik hastalarda ve preeklampsi gelişmeyen grupta (% 15,7-% 15,2) aynı idi. Tüm vakalar içerisinde 1( % 1,2 ) tane ölü doğum, 1 ( % 1,2 ) tane erken doğum gerçekleşti. Ölü doğum vakası 32 haftalık, 1700 gr, ağır preeklampsi tanısı koyuldu, NSD ile doğurtuldu. Erken doğum vakası 34 hafta 1500 gr NSD ile doğurtuldu. Doğum haftası ( p:0,0029; 37 ± 2.2 hafta ) ve doğum ağırlığı ( p:0,0045; 2788.4 ± 557 gr ) preeklamptik grupta, normal gruba göre anlamlı olarak düşüktü. Gebelikte en yüksek diastolik kan basıncı preeklamptik grupta anlamlı olarak yüksekti ( p<0,0001; 97.6 ± 11.8 mmhg ). Ailesinde hipertansiyon öyküsü olan 39 gebenin 6 tanesinde ( % 15,3 ); preeklampsi öyküsü olan 21 gebenin 10 tanesinde ( % 47,6 ); 30

erken doğum öyküsü olan 13 gebenin 2 tanesinde. ( % 15,3 ), ölü doğum öyküsü olan 5 gebenin 1 tanesinde ( % 20 ) preeklampsi gelişti. Tablo 4 te gösterildiği gibi preeklamptik grup ile normal grupta saptanan fibronektin düzeyleri student t testi ile karşılaştırıldı ve preeklamptik grupta fibronektin değerleri, istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek bulundu (p:0,003). Preeklampsiyi ön görmede en güçlü fibronektin düzeyini bulmak amacıyla ROC eğrisi kullanıldı (grafik 1). AUC: 0,761; % 95 güvenlik aralığı 0,644 ile 0,855 arasında belirlendi. Bu şekilde eşik değer 0,36 g/l olarak belirlendi. Eşik değer: 0,36 iken çalışma grubundaki fibronektin düzeyleri grafik 2 de gösterilmiştir. Eşik değer 0,36 alındığında sensitivite % 57,9; spesifisite % 92,2; pozitif prediktif değer % 73,3; negatif prediktif değer % 85,5 olarak hesaplandı (tablo 5). Çalışma grubundaki hastaların çoğu 20. ve 22. gebelik haftasındaydılar. Grafik 3 fibronektin düzeyinin gebelik haftalarına göre dağılımını göstermektedir. Fibronektin değerlerinin yaşa, pariteye ve risk faktörlerine göre istatistiksel fark gösterip göstermediği tablo 6,7,8 de irdelenmiştir. Bu bağlamda ailede hipertansiyon öyküsü, preeklampsi öyküsü, ölü doğum öyküsü risk faktörü olarak anlamlı bulunmuş, erken doğum öyküsü anlamlı bulunmamıştır. 31

TABLO 2 Çalışma ve kontrol grubunun demografik özellikleri (* istatistiksel olarak anlamlı) Normal gebelik 0rtalama± Preeklampsi 0rtalama± SD P değeri SD N 59 19 Yaş 26.7±4.3 29.6±7.1 P = 0,0395 Nullipar sayısı 6 4 Parite 1.7±1.3 2.0±1.6 P = 0,4592 Örneğin alındığı 21.1±1.3 21.0±1.3 P = 0,8147 gebelik haftası Gebelikte en yüksek diastolik kan basıncı Doğumda gebelik 66.0±8.6 97.6±11.8 38.3±1.3 37.0±2.2 P < 0,0001* P = 0,0029* haftası Sezaryen/ NSD 9/50 3/16 (%15,2) (%15.7) Doğum ağırlığı 3195.0±515.8 2788.4±557.2 P = 0,0045* TABLO 3 Risk grubuna göre normal ve preeklamptik hastaların dağılımı Preeklampsi Öyküsü Normal Hafif preeklampsi 11 7 ( % 70 ) Ağır preeklampsi 3 ( % 30 ) Toplam 21 32

Ailede Hipertansiyon Öyküsü Erken Doğum Öyküsü Ölü Doğum Öyküsü 33 3 ( % 50 ) 3 ( % 50 ) 39 11 1 1 13 ( % 50 ) ( % 50 ) 4 0 1 5 TABLO 4 Preeklamptik gruptaki fibronektin değerlerinin kontrol grubu ile karşılaştırılması Normal Gebelik Preeklampsi p değeri N 59 19 Fibronektin (mg/l) 227.65+97.39 383.68+19.07 0.003* TABLO 5 Eşik değer >0.36 gr/l Sens spes +LR -LR +PV -PV 57,9 92,2 7,38 0,46 73,3 85,5 (33,5-79,7) (81,1-97,8) 33

GRAFİK 1 ROC eğrisi 100 FN 1 80 Sensitivity 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 100-Specificity GRAFİK 2 : Preeklamptik ve kontrol grubunda fibronektin düzeylerinin dağılımı 34

FN 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 >0,36 Sens: 57,9 Spec: 92,2 0,1 0,0 1 0 PRE 0: normal grup 1: preeklampsi gelişen grup GRAFİK 3 : Ölçüm haftasına göre fibronektin düzeyleri 0,9 0,8 0,7 0,6 FN 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 19,0 19,5 20,0 20,5 21,0 21,5 22,0 22,5 23,0 23,5 24,0 Toplam_ölçüm_haftasi 1 TABLO 6 : Yaşa göre fibronektin değerleri Yaş Preeklamptik Normal P Toplam 35

Ortalama ± SD 20< 423.50 ± 75.66 n=2 20-35 401.61 ± 214.35 n=13 35> 397.25 ± 59,7 n=4 Ortalama ± SD 373 ± 357.31 n=4 226.92 ± 94.24 n=50 197.20 ± 97,39 n=5 0,867 6 <0.0001* 63 0.0274* 9 TABLO 7 : Pariteye göre fibronektin değerleri Preeklampsi Ortalama ± SD Nullipar 324.25 ± 127.57 n=4 Multipar 424 ± 192.72 n=15 Normal Ortalama ± SD 311.42 ± 103.24 n=7 226.32 ± 92.88 n=52 P Toplam 0.93 11 0.0001* 67 TABLO 8 : Risk faktörüne göre fibronektin değerleri 36

Preeklampsi öyküsü Preeklampsi Ortalama ± SD 423.60 ± 228.54 Normal Ortalama ± SD 207.20 ± 73.58 P 0,0106* 21 Toplam n=10 Aile öyküsü 382.83 ± 147,53 n=6 Erken doğum 360 ± 1104,65 n=11 210.68 ± 99,77 n=33 330.72 ± 205,06 0,0010* 39 0.8510 13 Ölü doğum 404 n=1 n=2 n=11 262.75 n=4 0.0006* 5 TARTIŞMA 37

Preeklampsi açısından riskli gebelerin erken tanınması, tüm dünyada bu hastalığa bağlı komplikasyonların yol açtığı maternal-fetal mortalite ve morbiditeyi azaltacaktır. Erken tanı için tarama testlerinin kullanılması ile gebelerden hangilerinin daha dikkatli izlenmesi gerektiği, kimlere önleyici tedavilerin verileceği ayırt edilebilir. Bu şekilde hastalık ile komplike olmuş gebeliklere ait sonuçlar da düzeltilebilir. Bu amaçla düzenlediğimiz prospektif çalışmada yüksek risk grubu olarak kabul ettiğimiz sağlıklı, anamnezinde risk faktörü bulunan, normotansif gebelerden ikinci trimesterde antekübital venden alınan kan örneklerinde fibronektin değerlerini ölçtük. Çalışmamızı bu dönemde ölçülen fibronektin değerlerinin daha sonra ortaya çıkabilecek preeklampsiyi öngörebileceği hipotezi üzerine kurduk. Bir çok klinik ve biyokimyasal bulgu preeklampsi patogenezinde maternal vasküler endotelyal hücre hasarı hipotezini desteklemektedir (51,52). Fibronektin yüksek molekül ağırlıklı ekstrasellüler matriks glikoproteinleri ailesindendir. Endotel hücreleri başta olmak üzere diğer hücrelerden de salınır. Plazma fibronektin düzeyleri endotel hücre hasarının indikatörüdür. Bazı araştırmacılar plazma fibronektin düzeylerinin preeklampsi klinik bulguları oluşmadan önce yükseldiğini belirtirken (34), diğerleri bu yönde bulgular saptamamışlardır. Yirmi yıldan beri, total plazma fibronektin düzeyleri preeklampsinin erken tanısında dikkatleri üzerine çekmiştir. Lazarhick ve arkadaşları (53) fibronektin düzeylerinin preeklampsi klinik semptomları başlamadan yaklaşık 48 gün önce belirgin olarak arttığını bildirmişleridir. Bu çalışmada sensitivite % 94, spesifisite % 100 olarak 38

bulunmuştur. Bununla birlikte prediktif değerler ve sensitivite üzerinde geniş anlaşmazlıklar mevcuttur. Ballegeer ve arkadaşları (54) preeklampsinin ön görülmesinde yükselen plazma fibronektin değerlerinin kullanılabileceğini belirtmişler sensitiviteyi % 96, spesifisiteyi % 94 olarak belirtmişlerdir. Yine bu çalışmada hipertansiyon ve /veya proteinüri gelişmeden 2-4 hafta önce plazma fibronektin değerlerinin yükseldiğini rapor etmişlerdir. Bizim çalışmamızda, plazma fibronektin düzeyleri preeklampsi geliştirecek olan hastalarda preeklampsi geliştirmeyenlere göre istatitiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur (p:0.003). Paarlberg ve arkadaşları (55) preeklampsinin erken tanısında ölçülen fibronektin değerlerinin her trimesterde yüksek olduğunu belirtmişlerdir. İkinci trimesterde sensitivite % 69 spesifisite % 67, pozitif prediktif değer % 22 negatif prediktif değer % 94 olarak belirtilmiştir. Madazlı ve arkadaşları (56) yüksek riskli grup üzerinde yaptıkları fibronektinin preeklampsiyi ön görmedeki yeri konusundaki çalışmada sensitiviteyi % 64, spesifisiteyi % 86 olarak belirtmişlerdir. Dreyfus ve arkadaşları (57) 18-20 gebelik haftasından itibaren 6 haftalık aralarla seri total plazma fibronektin değerlerini ölçmüşler. 25. gebelik haftasından terme kadar olan dönemde sensitivite % 37,5 olarak belirtmişlerdir. Spesifisite % 96,6 olarak rapor etmişlerdir. 39

Paternoster ve arkadaşları (58) 28-30. gebelik haftasında total plazma fibronektin değerinin preeklampsiyi öngörmeyle ilgili yaptıkları çalışmada sensitivite % 90 spesifite % 65, pozitif prediktif değer % 20,9, negatif prediktif değer % 98,5 olarak belirtilmiştir. Gredmark ve arkadaşları (59) 26. gebelik haftasında fibronektin değerleri normalin 90. persantilinde olan gebelerde preeklampsi gelişme riskini % 6.2 ve daha fazla olarak belirtmişlerdir. Chavaria ve arkadaşlarına (60) göre, gebelerde preeklampsinin klinik bulguları oluşmadan önce, 9-10. gebelik haftası gibi erken dönemlerde bile endotel hasarına ait bulgular izlenebilir. Bu bulgu olayın belki de gebelik öncesinde mevcut bulunan endotel hücre hasarına işaret etmektedir. Yakın zamana kadar yapılan çalışmalarda nullipar gebeler için preeklampsi insidansı % 2,2 ile 5,3 arasında değişirken, günümüzde bu oran % 3,7 olarak belirtilmektedir. Bir çalışmada nonproteinürik gestasyonel hipertansiyon oranı % 3,2 olarak bulunmuştur (61). Nonproteinürik gestasyonel hipertansiyonu olan gebelerin klinik gebelik sonucu normotansif gebelerden farklı bulunmamıştır. Preeklampsi geliştiren kadınlar daha düşük doğum ağırlıklı bebekler doğurmuşlar ki bu durum prematürite ve SGA durumları ile ilişkilendirilmiştir. Preeklampsinin tüm maternal organ sistemlerini etkileyerek vaskülo-endotelyal harabiyet ile doku perfüzyonunu azaltığı gösterilmiştir (62). Azalmış plasental perfüzyon fetal iyilik halini tehlikeye sokar. Bu nedenle preeklampsi gebelikte bakılması gereken 40

yüksek riskli bir durumdur ve gebelikteki hipertansif bozuklukların katı kurallar ile sınıflandırılması gerekir. Örneğin gebeliğin indüklediği hipertansiyon ile preeklampsinin ayırımında proteinürinin varlığı ya da yokluğu çok önemlidir. Buna karşın henüz elimizde preeklampsiyi önleyici bir tedavi mevcut değildir ve preeklampsiyi ön görecek, erken tanıyacak basit bir belirtece ihtiyaç vardır. Bu yüksek riskli populasyonun yakından takibini ve gelecekte önleyici tedavilerin erken dönemde profilaktik olarak kullanılabilmesini sağlar. Öte yandan çok düşük riskli populasyonun preeklampsi açısından takipten çıkarılabilmesine olanak verir. Obstetrik öykü ve aile öyküsü günümüzde preeklampsiyi tahmin etmede kullanılan parametrelerden bazılarıdır. Son zamanlarda Doppler ultrasonografi ile uterin arter kan akımı ölçüm taramaları preeklampsi tahmininde değer kazanmıştır (41,42). Mikroalbüminürinin 20-30 gebelik haftaları arasındaki analizi preeklampsiyi ön görmede başarısız bulunmuştur (63). İkinci trimester ortasında yapılan rastlantısal kan basıncı ölçümleri de preeklampsiyi ön görmede başarısız bulunmuştur (61). Bir çalışmada antitrombin 3 düzeylerinde azalma preeklampsiyi ön görmede çok başarılı bulunmuş iken (64), bu bulgu diğer çalışmalarla desteklenmemiştir (54,65). Yükselen total plazma fibronektin ve cellüler fibronektin değerleri preeklampsiyi ön görmede geleceği parlak olarak gösterilmiştir. 41

Gredmark ve arkadaşlarının (59) yaptığı çalışmada gebelik yaşı arttıkça total plazma fibronektin değerlerinin arttığı ve bu artışın preeklamsi gelişen hastalarda, gestasyonel hipertansiyon gelişen hastalara göre anlamlı olarak yüksek olduğu bulunmuştur. Bu durum preeklampsideki fibronektin yüksekliğinin hipertansiyon nedenli olmadığının ve endotel hasarını yansıttığının muhtemel göstergesidir. Buna rağmen preeklampsi gelişen hastaların bazılarında fibronektin düzeylerinin düşük çıkması, fibronektinin proteolitik yıkımına ve tüketimine bağlanmıştır (66). Normal seyreden gebeliklerde de gebelik yaşı ile, preeklamptik hastalardaki kadar olmasa da, fibronektin düzeylerinde artış saptanmıştır. Bu da maternal koagülasyon sistemindeki homeostatik dengeyi sağlamakla görevli fibronektinin sahip olduğu antikoagülan etkiye bağlanmıştır (67). Bu antikoagülan etki fibronolizin hızlandırılması ve pıhtının fagositozunu kolaylaştırması şeklindedir. Madazlı ve arkadaşları (68,69) yaptıkları çalışmalarda fibronektin ile çeşitli sitokinleri değerlendirmişler ve hastalığın şiddetinin sitokinlerin düzeyi ile korele olduğunu belirtmişlerdir. Preeklampsi açısından yüksek riskli gurubun tanımlanabilmesine olanak sağlamak için gebeliğin yeterince erken safhalarında normalden sapma gösteren bir ölçümlenebilir değer olmalıdır. Preeklampsiye bağlı ortaya çıkan plasental patoloji en erken ikinci trimester başında gösterilmiştir. Bu nedenle tarama prosedürü bu dönemden sonrasını içine alacak şekilde olmalıdır (62). 42

Gredmark ve arkadaşları (59) yaptığı çalışmada 26, 30 ve 34. gebelik haftalarında fibronektin düzeylerini ölçmüşler ve ölçülen her haftadaki fibronektin düzeylerinin preeklampsi gelişen hastalarda yüksek olduğunu rapor etmişlerdir. Yine aynı çalışmada 26. haftada yapılan fibronektin düzey ölçümünün kesitsel analizinde kadınların % 25 inin % 2 den az preeklampsi geliştirme riskine sahip olduğunu, % 10 unun ise % 6 dan fazla preeklampsi geliştirme riskine sahip olduğunu göstermiştir. Öte yandan bu çalışmada 26. gebelik haftasında yapılan fibronektin ölçümleri normal populasyondaki gebelerde alınan sonuçlarla çakışmış ve bunun da testin kullanılabilirliğini kısıtladığını belirtmişlerdir. Aynı sonuçların 30 ve 34. haftalarda alınan değerler için de geçerli olduğunu rapor etmişlerdir. Yine bu çalışmada tekararlayan fibronektin ölçümlerinin, preeklampsiyi ön görmedeki sensitivitesi % 17 spesifisitesi % 97 olarak belirtilmiştir. Lockwood ve Peters (34) ve Taylor ve arkadaşlarının (35) yaptıkları çalışmalarda, ikinci trimester hücresel fibronektin değerlerinde normal gruplar ile benzer bulgular bulunması bu testin kullanılabilirliğini kısıtlamaktadır. Bu sonuçlar. Ancak Lazarchick ve arkadaşları (53), Ballegeer ve arkadaşlarının (54) yaptıkları çalışmalar ve bizim çalışmamız fibronektinin preeklampsi prediksiyonundaki yerini desteklemektedir. Bu şekilde birbirinden bu derece farklı çıkan sonuçlar, çalışma gruplarındaki hasta sayılarının, demografik özelliklerin, kriterlerin, çalışılan populasyondaki hastalık insidansındaki farklılıkları ile 43

açıklanabilir. İnsidans ile ilgili olarak Gredmark ve arkadaşlarının (59) grubunda preeklampsi insidansı % 3,7 olarak belirtilmiş, Ballegeer ve arkadaşları (54) 120 sağlıklı nullipar gebeyi incelemişler, bunlarında 17 tanesinde ( % 14,2) preeklampsi gelişmiş. Bizim risk grubu üzerinde yaptığımız çalışmada preeklampsi insidansı % 24,3 olarak saptanmıştır. Ballager ve arkadaşlarının (54) yaptığı çalışmada Taylor ve arkadaşları (35) ve Gredmark ve arkadaşlarının (59) yaptığı çalışmalarla çelişerek, hipertansiyon gelişen hastalarda proteinüri gelişen grup ile gelişmeyen grup arasında fibronektin düzeyleri arasında fark olmadığını belirtmişlerdir. Multivaryant analizlerde 26-34 haftalar arasında ölçülen fibronektin değerlerinin preeklampsi prediksiyonunda istatistiksel yeri olduğu belirtilmiştir (59). Aynı zamanda tekrarlayan fibronektin ölçümleri kullanışlı bir tarama yöntemi değildir. Çünkü hem uygulaması zordur hem de erken başlangıçlı, hızlı ilerleyen preeklampsiyi gözden kaçırabilir. Bu nedenle biz tek ölçüm yaparak çalışmayı sürdürdük. Herhangi bir risk faktörü bulunmayan gebe populasyonundan yapılan Gredmark çalışmasında preeklampsi gelişmesi açısından yüksek risk grubuna giren gebelerin belirlenmesinde total plazma fibronektin değeri ölçümünün çok değerli olmadığı belirtilmiştir. Ancak bu çalışmada bile 26 gebelik haftasında yapılan ölçümdeki kesitsel analizde riski % 2 den az olan grup ile riski % 6 dan fazla olan grup ayırt edilebilmiştir (59). 44

Bizim çalışmamızda değerlendirmeye alınan 78 gebenin 19 tanesinde preeklampsi gelişmiş, preeklampsi gelişen grup ile gelişmeyen gruptaki fibronektin düzeyleri karşılaştırılmış, preeklampsi gelişen grupta fibronektin değeri istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur. Testin preeklampsi prediksiyonundaki yeri değerlendirilmiş hesaplanan eşik değeri temel alınarak sensitivite % 57.9; spesifisite % 92,2; pozitif prediktif değer % 73,3; negatif prediktif değer % 85,5 olarak bulunmuştur. Bu bilgiler ışığı altında çalışmamız, Lazarchick ve arkadaşları (53), Ballageer ve arkadaşları (54), Paalberg ve arkadaşları (55), Paternoster ve arkadaşlarının (55) yaptığı çalışmalar ile uyumlu bulunmuştur. Gredmark ve arkadaşlarının (59) risk grubu dışında yaptığı çalışmaların fibronektinin preeklampsi prediksiyonundaki gücünün zayıf olduğunu belirtmiş olması, bizim çalışmamız ve Madazlı ve arkadaşlarının (56) yaptığı çalışmalar gibi risk grubu üzerinde yapılan çalışmaların fibronektin ölçümünün prediktif gücünün yüksek olduğunu belirtmesi belki de fibronektinin risk grubu içerisinde preeklampsi prediksiyonunda daha değerli olduğunu düşündürmektedir Yaşa göre saptanan fibronektin değerleri preeklampsi saptanan grupta saptanmayan gruba göre 20 yaşın üstünde istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Fibronektin değerlerini pariteye göre incelediğimizde, preeklampsi gelişen ve gelişmeyen gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır. Multipar grupta ise aynı konuda istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır. Risk faktörleri göz önünde bulundurularak yapılan fibronektin düzeyi değerlendirilmesinde, preeklampsi öyküsü, ailesinde hipertansiyon öyküsü ve ölü doğum 45

öyküsü olan gruplarda, preeklampsi gelişen grupta, gelişmeyen gruba göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yükseklik saptanmıştır. Erken doğum öyküsü olan grupta ise bu fark saptanmamıştır. Bu sonuçlara göre total plazma fibronektin düzeyinin, 20 yaşın üstünde, multiparlarda, preeklampsi öyküsü, ailede hipertansiyon öyküsü ve ölü doğum öyküsü olan hastalarda preeklampsiyi ön görme yeteneği daha fazla gibi görünmektedir. Çalışmamızda nullipar, 20 yaş altı, erken doğum öyküsü olan gebelerde ise fibronektin düzeyi ile preeklampsi prediksiyonu arasında anlamlı ilgi saptamamıştır.. Günümüzde kullanılan klinik ve laboratuar testlerinin preeklampsiyi ön görebilme yeteneği halen istenilen düzeyde değildir. Bu nedenle bazı belirteçler bir arada kullanılarak; örneğin uterin arter doppler ölçümleri ve plazma fibronektin ölçümü gibi; belirleyicilikte ve prognozu kestirebilmede daha sensitif ve spesifik sonuçlar alınacaktır. 46