T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI DR. LÜTFİ KIRDAR KARTAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 2. İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ ŞEF: UZ. DR. RAHMİ IRMAK ROMATOİD ARTRİTLİ HASTALARDA KOMBİNE TEDAVİNİN MONOTERAPİYE ÜSTÜNLÜĞÜ DR. Ş. ÖZGÜR KEŞKEK (UZMANLIK TEZİ) İSTANBUL-2004
ÖNSÖZ Asistanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlanma şansına sahip olduğum hocalarım II. İç Hastalıkları Klinik Şef Vekili Uz. Dr. Rahmi IRMAK a, I. İç Hastalıkları Klinik Şefi Uz. Dr. Ali YAYLA ya, 2001-2004 yıllarında II. İç Hastalıkları Klinik Şefi olan Prof. Dr. Birsel KAVAKLI ya; Asistanlığım süresince yakın ilgi ve desteğini gördüğüm II. İç Hastalıkları Klinik Şef Yardımcısı Uz. Dr. Selahattin ERTÜRK e Rotasyonlarım süresince deneyimlerinden yararlandığım ve yetişmemde emeği olan Enfeksiyon Hastalıkları Klinik Şefi Uz. Dr. Serdar ÖZER e, Göğüs Hastalıkları Klinik Şefi Doç. Dr. Benen ÇAĞLAYAN a, Biyokimya Klinik Şefi Uz. Dr. Asuman ORUÇ KAPTANAĞASI na, Koşuyolu Kalp Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kardiyoloji Klinik Şefi Doç. Dr. Cevat KIRMA ya; Uzmanlık eğitimim süresince beraber çalıştığım tüm hekim ve hemşire arkadaşlarıma; Her zaman yakın ilgi ve desteğini gördüğüm aileme teşekkürlerimi sunarım. KEŞKEK Dr. Ş. ÖZGÜR
İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ...1 GENEL BİLGİLER... 3 Artrit...3 Romatoid Tanı ve Klinik...6 Yaklaşım ve Tedavi...18 Kombine Tedavi...24 GEREÇ VE YÖNTEM...26 BULGULAR...2 9 TARTIŞMA...4 0 ÖZET... 43 KAYNAKLAR...44
KISALTMALAR VE AÇIKLAMALAR RA: Romatoid Artrit ARA: Amerika Romatizma Derneği ACR: American Colege of Rheumatology (Amerika Romatizma Derneği) COBRA: Combinatietherapie Bij Rheumatoide Artritis MKF: Metakarpofalangeal PIF: Proksimal interfalangeal DIF: Distal interfalangeal MTF: Metatarsafalangeal PG: Prostoglandin COX: Siklooksijenaz DMARD: Disease modifying anti rheumatısmal drug (Hastalık seyrini değiştiren anti romatizmal ilaç) MTX: Metotreksat NSAİİ: Non Steroid Anti İnflamatuvar İlaç KS: Kortikosteroid SPSS: Statistical Package for Social Sciences CRP: C Reaktif Protein ANA: Anti Nükleer Antikor RF: Romatoid Faktör EBV: Ebstein Barr Virüs HLA: Human Lökosit Antijen
GİRİŞ VE AMAÇ Romatoid Artrit (RA), etyolojisi belli olmayan, temel olarak büyük ve küçük eklemleri etkilemekle birlikte sistemik etkilere de yol açan, kronik inflamatuvar bir hastalıktır. Toplumda görülme sıklığı %1 oranındadır. Hastalık sadece morbiditeyi değil mortaliteyi de arttırmaktadır. Son yıllarda yapılan çalışmalar; hastalığın patogenezinin daha iyi anlaşılmasını sağlamış ve tedavide radikal değişikliklere neden olmuştur. (1) RA tedavisinde temel amaç, ağrı ve inflamasyonun giderilmesine ek olarak eklem fonksiyonlarının da korunmasıdır. RA nın geçmişte kullanılan ve günümüzde de az da olsa hala uygulanmakta olan piramit modeli olarak adlandırılan tedavi yönteminde, hastalar uzunca bir süre sadece non steroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) veya düşük doz steroid ile tedavi ediliyorlar veya ediliyorlardı. Bu tedaviye remisyon sağlayıcı ilaçlar yıllar sonra özellikle de radyolojik hasar ortaya çıktıktan sonra ekleniyor veya ekleniyordu. (2) Günümüzde tek başına NSAİİ ve/veya steroidi ve/veya remisyon sağlayıcı bir ilacı RA tedavisi olarak kabul etmek çok doğru değildir. Bu ilaçlardan NSAİİ ve/veya steroid ile semptomatik rahatlama sağlanabilmekle birlikte hastalığın doğal gidişi değiştirilememekte ve radyolojik hasarın önüne geçilememektedir. Tek başına verilen remisyon sağlayıcı bir ilaç bazı hastalarda radyolojik hasarın oluşumunu geciktirmekle beraber kombine tedaviye göre başarısı düşüktür. (2,3)
RA lı hastalarda eklem hasarının radyolojik göstergesi olan erozyonların büyük oranda hastalığın ilk iki yılında ortaya çıktığı bilinmektedir. Bu hastalar yaklaşık 10 yıl içinde Amerika Romatizma Derneği(ARA) fonksiyonel sınıflandırma sistemine göre evre III veya evre IV olmaktadırlar. Uygulanan tedavilerle erozyonları geri döndürmek şimdilik mümkün değil gibi görünmektedir. Ancak erken ve kombine tedaviyle erozyonların gelişmesini engellemek mümkün olduğu gibi bu hastalar ARA fonksiyonel sınıflandırmasına göre evre I olarak yaşamlarına devam edebilmektedirler. (3,4) Hastalığın patogenezinde rol oynayan immünolojik mekanizmalar ve remisyon sağlayıcı ilaçların etki mekanizmaları göz önüne alındiğinda tek bir ilacın bu kompleks süreci kontrol etmeye yetmeyeceği söylenebilir. Kombine tedavi protokollerinde amaç kompleks immunolojik olaya farklı yönlerden müdahale edebilmektir. (1,3) Yaptığımız çalışmada kombine tedavinin monoterapiye üstünlüğünü hastalık aktivite kriterlerine ve fonksiyonel sınıflandırma sistemine göre ıspatlamaya çalıştık.
GENEL BİLGİLER ROMATOİD ARTRİT Romatoid artrit (RA); etyolojisi belli olmayan, eklemleri tutan ve şekil bozuklukları ile seyredebilen, kronik, inflamatuvar, multisistemik bir hastalıktır. RA,dünyada tüm ırklarda görülebilen bir hastalık olup daha çok kadınları etkiler. Kadın/erkek oranı 3/1 dir. En sık 30-50 yaşları arasında görülür. Değişik popülasyonlarda prevelansı %0.5 ile %1 arasında değişmektedir. (1) Romatoid Artrit Etyopatogenezi: RA, etyolojisi kesin olarak bilinmemekle beraber, otoimmün hastalıklar grubunda ele alınan ve çevresel, kalıtsal, hormonal faktörlerin etkileşimi ile geliştiği düşünülen bir hastalıktır. RA da genetik bir etki olduğu kabul edilmektedir. RA hastalarının birinci derece akrabalarında RA görülme riski 16 kat artmış olarak bulunmuştur. Bu genetik faktörlerin 6. kromozomda bulunan HLA sistemi genlerine bağlı olduğu ve bir tek genetik bozukluktan çok birkaç genin RA yı etkilediği düşünülmektedir. Bu özellikle HLA-DR4 ile RA arasındaki ilişkinin tanımlanmasının ardından, hastalığa neden olan genetik faktörlerle ilgili bilgiler hızla artmıştır. Yapılan çalışmalarda HLA-DR4 sık görülen etnik topluluklarda RA için 3-6 kat risk oluşturmaktadır. DR4 sıklığının düşük olduğu topluluklarda ise DR1, DR6 ve DR10 alt gurupları incelenmiş ve RA için risk oluşturduğu görülmüştür. (5) RA da çevresel faktörlerin de etkili olduğu düşünülmektedir. Rubella, sitomegalovirüs ve hepatit B gibi viral enfeksiyonlar prodromal dönemlerinde RA
benzeri simetrik, poliartiküler bir artrite yol açmakta ancak kronikleşme olmamaktadır. Yine Ebstein Barr (EBV) virüsünden şüphelenilmektedir. RA lı hastaların EBV ile enfekte B hücre sayıları ve antı EBV antikor titreleri sağlıklı insanlardan yüksektir. (6) E. Coli dnaj proteini ile ilgili benzer bir durum daha vardır. RA lı hastaların sinovyal sıvı T hücrelerinde bu proteine karşı antikor tespit edilmiştir. Bir başka hipoteze göre RA standart yöntemlerle saptanamayacak ölçüde yavaş ve kronik bir bakteriyel enfeksiyondur. Histopatolojik bulgular (sinovyumda CD4 T lenfositlerin egemen olduğu mononükleer hücre infiltrasyonu) bunu desteklemektedir. Türkiye, Japonya ve İtalya da yapılan çalışmalarda RA lı hastalarda H.pylori pylori varlığı araştırılmıştır. Çalışmaya alınan hastaların bir kısmında hiç gastrointestinal sisteme ait yakınma olmamasına karşın hastaların büyük çoğunluğunda H. Pylori nın saptanmıştır. Bu da acaba H.pylori ile RA arasında direk veya dolaylı olarak bir ilişki var mı sorusunu akıllara getirmektedir. RA nın bayanlarda daha fazla görülmesi, gebelikte remisyona girip, gebelik sonrası %90 nüks etmesi, premenopozal ve post menopozal dönemlerde sıklık ve seyirlerinin farklı olması,erkeklerde daha az görülmesi bu hastalık üzerinde hormonal etkinin olduğuna işaret etmektedir. (7) RA da primer inflamasyon eklem içinde sinovyumda olur. Dolayısıyla primer sinovite yol açan bir hastalıktır. Anotomik olarak, normal sinovya (şekil 1) iki kısımdan oluşur. Bunlar eklem aralığına bakan 1-2 hücreden oluşan bazal membransız ince intimal tabaka ve az sayıda hücre ve daha çok damarsal yaplar içeren subintimal tabakadır. Subintimal tabakada daha çok kollojen, glikozaminoglikan ve fibronektin bulunur. İntimal tabakadaki sinovyal hücreler,
makrofajlara özgü davranışlara sahiptirler ve T hücrelerinin mediatörleri olarak görev yaparlar. Normal sinovya romatoid sinovyaya döndüğünde bu hücreler allojenik T hücre aktivasyonunda son derece etkili olurlar. (7) Şekil 1: normal sinovyumun histolojik görünümü Romatoid sinovyumda (şekil 2) ilk olarak sinovyal mikrodolaşımda tıkanma, hücre şişmesi ve hücreler arası mesafede artış görülür. Önce T hücrelerinin ağırlıkta olduğu bir hücre artışı olur. Sonraları makrofaj ve dentritik hücre akını ve bunların salgıladığı sitokinlerde artış olur. Neticede inflamasyon artar, sinovyum hipertrofik bir hale gelir ve yavaş yavaş kıkırdağı aşındırmaya başlar. Sinovyal hücrelerde artmış inflamasyon ve bunlara bağlı olarak prolifere olmuş sinovyal oluşumlara pannus denir. Eklem anatomisinin bozulmasında ve hastalığın yol açtığı deformitelerin oluşmasında pannüsler önemli rol oynar. Romatoid sinovyum ve pannusun önemli bir diğer özelliği de yeni damar oluşumudur. Burada bulunan makrofaj, fibroblast ve lenfosit gibi çeşitli hücreler anjiogenezde
rol oynarlar. Tedavide kullanılan non steroid anti inflamatuvar ilaçların, steroidlerin ve ikinci basamak ilaçların anjiogenezi inhibe ettikleri anlaşılmıştır. (8) TANI VE KLİNİK: Şekil 2: romatoid sinovyumun histopatolojik görünümü Amerikan Romatizma Derneği ilk olarak 1958 yılında RA tanı kriterlerini geliştirmiş, 1987 yılında bunları yenilemiştir. Bu kriterlerin duyarlılık ve özgüllüğü %90 a yakındır. Bu kriterler: - Sabah sertliği: en az bir saat sürmeli - Üçten daha fazla eklem bölgesinin tutulumu: doktor tarafından görülen yumuşak doku şişliği - El eklemlerinin tutulumu - Simetrik artrit - Romatoid nodül - Romatoid faktör pozitifliği - Röntgende erozyonlar: özellikle el ve bilek eklemlerinde
Kriterlerden en az 4 tanesinin bulunması ve hastanın yakınmalarının 6 haftadır devam ediyor olması tanı koydurucudur. (3) RA, el ve ayaklardaki küçük eklemleri tutan kronik, ilerleyici ve sistemik bir hastalıktır. Diz, omuz, kalça ve boyun tutulumu da olabilir. Hastalık genelde yavaş ve sinsi olarak başlar zaman içinde belirginleşir. Erken dönemde diğer artritlerden ayırt etmek zordur. Eklem dışı bulguların ortaya çıkmasıyla tanı ve diğer hastalıklardan ayrılması kolaylaşır. RA da eklem belirtileri en sık rastlanan belirtilerdir. Sabah tutukluğu, hareket kısıtlılığı, ağrı ve şişlik görülür. En çok tutulan eklemler metakarpofalanjial (MKF), el bilekleri, proksimal interfalanjial (PİF) eklemlerdir. Eklem tutulumu simetriktir. İlerlemiş vakalarda ellerde düğme iliği, kuğu boynu deformiteleri, ulnar deviasyon gelişebilir. (7) RA nın Eklem Bulguları 1- Sabah Tutukluğu: Eklemlerde tutukluk RA nın en temel semptomlarından biridir. Günün erken saatlerinde belirir ve iş gücünü etkiler. 1-2 saatten önce düzelmez. Sabah tutukluğuna sinovyumdaki inflamasyon ve ödemin neden olduğu düşünülmektedir. Süresi ise inflamasyonun derecesi ile ilgilidir. Hastalığın remisyon döneminde gerileyip kaybolmaktadır. (7,9,10) 2- Sinoviyal inflamasyon: Sinovitin klinik bulguları silik veya subjektif olabilir. Ağrılı, şiş ve kızarık, sıcak eklemler genellikle inflamatuvar sinovitin en aktif fazında görülür. Ağrı RA lı hastaların en önemli problemidir. Eklem hassasiyeti direk palpasyonla tespit edilir. Boyun, omuz, kalça gibi direk palpasyonu zor olan eklemerde haraketle
olan ağrı eklem hassasiyetine işaret eder. Şişlik en kolay MKF, PİF, dirsek, ayak bileği, metatarsofalangiyal (MTF) ve diz eklemlerinde fark edilir. RA da hastalığın geç döneminde inflamasyon bulguları silik olabilir. Bunun nedeni kronik inflamasyona bağlı olarak sinovyumun damarlanmasının azalması ve yerini granulasyon dokusu ve fibrosisin almasından kaynaklanır. Buna karşılık sabah tutukluğu, halsizlik, yorgunluk, anemi, yüksek sedimantasyon, radyolojik eklem harabiyetinin progresyonu dikkat çekicidir. Kıkırdak kaybı ve periartiküler kemikte erozyon yapısal hasarın karakteristik bulgularıdır. (7,9,10) 3- Eklem Deformitesi: RA da eklem deformitesi çeşitli mekanizmalarla oluşur. Hepsinde ortak olan, sinovitle olan ilişki ve hastanın eklemini, ağrıyı en az hissettiği pozisyonda tutmaya çalışmasıdır. Diğerleri ise kıkırdak ve kemik harabiyeti ile tendon, bağ ve kaslarda değişikliklerdir. Eklemdeki inflamasyon tendon kılıflarının iltihabına da neden olur. Bu da kılıfta kalınlaşmaya, tendon nodüllerinin oluşmasına ve tendon rüptürlerine neden olur. (7,9,10) Spesifik Eklemlerdeki Bulgular: 1-Boyun Omurları : RA da tutulumları nadirdir. Boyun ağrısı ve tüm servikal ark boyunca tutukluk boyun tutulumunun en karakteristik bulgularıdır. 2-Omuz: En sık tutulan eklemlerdendir. Eklem hareketinin kaybı aktif artrit gelişiminin bir bulgusudur. Hastalar ağrıları nedeniyle eklem hareketlerini azalttığından kolayca donuk omuz (frozen shoulder) sendromu gelişebilir. 3-Dirsek: İnflamasyonun en kolay tespit edildiği bölgelerden biridir. Olekranon bursasının tutulumu sıktır. Romatoid noduller gelişebilir. (şekil 3)
Şekil 3: romatoid nodül ve bursit 4-El Bileği: El bileğindeki radyal deviyasyona sıklıkla MKF eklemlerde ulnar deviyasyon eşlik eder. Sinovitle ilşkilendirilen semptomlar, periferik sinirlerin belli bölgelerde sıkışması ile de gelişebilir. Karpal Tünel sendromu gibi. (şekil 4,5) Şekil 4: RA da eklem deformitelerinin radyografik görüntüsü
Şekil 5: ileri evre RA da gelişen el-bilek ve eklem deformiteleri 5-Parmaklar: MKF ve PİF eklem tutulumu sık, DİF eklem tutulumu nadirdir. Düğme iliği deformitesi (şekil 6; eş zamanlı olarak PİF lerde fleksiyon ve DİF lerde hiperekstansiyon olarak tanımlanır.) Kuğu boynu deformitesi (şekil7; MKF eklemlerde fleksiyon kontraktürü, PİF lerde hiperekstansiyon ve DİF lerde fleksiyon olarak tanımlanır.) parmaklarda gelişen deformitelerdir. Romatoid nodüller gelişebilir, tendon rüptürü olabilir. Eklem cevresindeki kemiklerde harabiyet olabilir.
Şekil 6: düğme iliği deformitesi Şekil 7: kuğu boynu deformitesi 6-Kalça: Hareket ve yük binmesi ile ağrı oluşması ve hareket kısıtlılığı kalça ekleminin tutulumunu gösterir. Kıkırdak harabiyeti diğer eklemlerden daha hızlı ilerler.
Şekil 8: RA da kalça ekleminin tutlumunu gösteren radyografi 7-Diz: Sinovyal effüzyon ve kalınlaşma diz muayenesi sırasında kolayca tespit edilir. Eklem kapsülünün geriye doğru fıtıklaşması popliteal kist (Baker kisti) oluşturabilir. (şekil 9) Şekil 9: Baker kisti
8-Ayak ve ayak bileği: MTF ve talanaviküler eklem tutulumu olmadan tek başına tutulumu oldukça nadirdir. Halluks valgus, çekiç parmak ve MTF başının ayak tabanına doğru subluksasyonu gelişebilen deformiteler arasındadır. Tarsal tünel sendromu, posterior tibial sinire bası sonucu gelişir. Ayak tabanında yanıcı parestezilere neden olur. (7,9,10) Şekil 10: RA ya bağlı olarak, ayaklarda gelişen eroziv artrit RA nın Eklem Dışı Bulguları:
RA sistemik inflamatuvar bir hastalıktır ve birçok eklem dışı bulgusu vardır. Hematolojik bulgular arasında en fazla olan anemidir. Kronik hastalık anemisi ile uyumlu normokromik, normositiktir. Serum demir ve transferrin düzeyi düşüktür. Poliartiküler tutulumu olanlarda trombositoz vardır. Trombositoz düzeyi ile tutulan eklem sayısı ve eklem dışı bulgular arasında korelasyon vardır. Hastalığın seyri esnasında %50 hastada romatoid nodüller görülür. Hastalık kontral altına alındığında kendiliğinden gerilerler. Seropozitif RA nın en önemli bulgularındandır. Nodül sıklığı ile RF titresi ve sinovit şiddeti arasında korelasyon vardır. Genelde sert, periosta yapışık, basınç altında kalan ve travmaya maruz kalan yerlerde gelişir. Göz komplikasyonları oldukça sıktır. Keratokonjunktivitis sicca (göz kuruluğu) görülebilir. Hastalar gözlerinde yabancı cisim hissinden yakınırlar. Schirmer testi pozitiftir. Kısa süreli episklerit de görüldüğü olur. Bu durumda fotofobi, göz yaşı salgısının artması, şakağa, yanağa yayılan ağrı olabilir. Nadiren skleritis, skleromalazi performans gelişebilir. Görme kaybına yol açabileceğinden acil tedavi edilmesi gerekir. Brown sendromu da nadir bir bulgu olarak rastlanabilir. Akciğerde plevral effüzyon, soliter ya da multiple pulmoner noduller daha nadir olarak ta bronşiyolitis obliterans, pulmoner vaskulit gelişebilir. İntersitisyel fibroz görülebilir ve genelde kötü prognozlu bir bulgudur. RA da plevral sıvı eksüda karakterlidir. Diğer eksüda karakterli sıvılardan glukoz düşüklüğü ile ayırt edilir. Az miktarda birikir ve erkeklerde daha sık görülür. Tek ya da multiple pulmoner noduller histolojik olarak romatoid nodullerin eşdeğeridir. Semptoma yol açmazlar, rutin olarak akciğer grafisinde tespit edilirler. (Şekil 11) Boyları birkaç milimetreden birkaç santimetreye kadar değişebilir. Üst zonlar daha sık tutulur.
Metastatik akciğer lezyonlarından ayırt edilmeleri önemlidir ve sıkı takip etmek gerekir. Şekil 11: RA ya bağlı pulmoner nodul ve effüzyon RA da en sık gözlenen kardiyak bulgu perikardittir. Daha nadir olarak miyokardit te yapabilir. Genelde semptom vermezler ve hastalık kontrol altına alındığında bunlar da gerileyecektir. Daha çok seropozitif ve nodülleri bulunan hastalarda görülür. RA da nörolojik komplikasyonlar daha çok periferik sinirleri etkiler. Mekanik nedenlere bağlı tuzak nöröpatiler veya vaskülite bağlı sinir tutulumları şeklinde karşımıza çıkar. Mononöritis multipleks olarak kendini gösterebilir. Romatoid vaskülite bağlı olarak küçük arter ve venüller, orta arterler tutulabilir.
Ek olarak RA lökopeni ve splenomegalinin eşlik ettiği Felty sendromuna ve amiloidoza neden olmaktadır. (11,12,13) Şekil 12: RA da sistemik tutulumu gösteren şematik şekil Laboratuvar: RA ya özel bir laboratuvar testi yoktur. Hastalığın başlangıç evresinde, seyrinde, kronik dönemde labarotuvar değerleri farklı olabilir. Verilen tedavi laboratuvar değerlerini değiştirebilir. Başlagıç döneminde karaciğer, böbrek ve metobolik fonksiyonları gösteren testler genelde normaldir. Kan tablosuna bakıldığında
hafif, normositik veya mikrositik anemi saptanabilir. Normal dağılımlı hafif lökositoz ve trombositoz bulunabilir. Hastalarda eritrosit sedimantasyon hızı yüksek, CRP (C reaktif protein) pozitiftir. Hastalığın sürecine bağlı olarak değişen röntgen bulguları vardır. RF (romatoid faktör; IgG nin Fc fragmanındaki antijenik belireyicilere karşı oluşan antikorları tanımlar.) başlangıç döneminde hastaların %70 inde pozitiftir. RF negatif olan hastalar seronegatif olarak kabul edilir. Başlangıçtan itibaren var olan yüksek titrede RF pozitifliği ağır klinik seyrin bir göstergesidir. İleri dönemdeki laboratuvar bulguları komplikasyonlara bağlı olarak farklılık gösterebilir. Anemi daha derinleşebilir, ek olarak folik asit ve B12 eksikliği de olabilir. Trombositoz belirginleşebilir. Sedimantasyon yüksekliği ve CRP pozitifliği mevcuttur. Felty sendromuna bağlı olarak nötropeni olabilir. İleri dönem hastalarda karaciğer enzimleri ve alkalen fosfataz yüksektir. Hastalık kontrol altına alındığında enzimler normale döner. RA da RF ve ANA (anti nükleer antikor) dışında anti endotel, anti kardiyolipin, anti Ro, anti keratinize endotel, anti perinükleer faktör, anti RA33 ve anti Sa antikorları bulunabilir. (14,15,16)
Radyolojik Bulgular: En erken radyolojik değişiklikler: tutlan eklem çevresinde simetrik yumuşak doku şişliği, juksta-artiküler osteoporoz ve erezyonlardır. Geç dönemde yumuşak doku şişliği azalır, eklem aralığı daralır ve juksta-artiküler osteoporoz diffuz osteoporoza ilerler. Ellerde düğme iliği ve kuğu boynu deformiteleri görülür. Radioulnar eklemde erozyon gelişebilir. Ayaklarda metatars başlarında erozyon olur. Diz grafilerinde kıkırdak kaybı ve erozyonlar tespit edilir. Kalça grafilerinde kalçanın asetabuluma doğru yaklaşmış olduğu ve erozyonlar görülür. Omuzda eklem aralığında daralma, erozyon ve sinovyal kistler görülebilir. (15,16) RA da Ayırıcı Tanı : Poliartrit semptomlarıyla gelen bir hastada iyi bir anamnez ve fizik muayene en önemli tanı araçlarıdır. Eklem yakınmalarıyla başvuran bir hastada ilk olarak mekanik mi? Osteoartroz veya iltihabi bir olaya mı bağlı olduğu araştırılmalıdır. Romatoid artrit ayırıcı tanısında en sık karşılaşılan hastalıklar içinde osteoartroz, still hastalığı, seronegatif spondiloartropatiler, polimiyaljiya romatika, palindromik romatizma, viral enfeksiyonlar, kalsiyum pirofosfat birikimi(kondrokalsinosis) ve diğer kollagen doku hastalıkları gelir. (17,18,19) Yaklaşım ve Tedavi: RA tedavisi son 10 yıl içinde büyük değişikliğe uğramıştır ve birçok yeni ilaç kullanıma girmiştir. Bu dönem süresince hastalığın erken tanınıp tedavi edilmediğinde ilerlediği ve kalıcı eklem hasarına neden olduğu anlaşılmıştır. Bu açıdan dikkat adilmesi gereken 3 nokta vardır. - Erken tanı
- Prognostik faktörlerin belirlenmesi - Erken ve agresif tedavi Erken tanı sonucu; ilk iki üç ayda tedavisine başlanan hastada,hastalığın ilerleyişi durdurulup kalıcı eklem hasarları engellenmiş olur. Hastalarda prognostik faktörler belirlenip tedavi buna göre başlandığında daha iyi sonuçlar alınmaktadır. Kötü prognostik faktörler;erken ve yaygın sinovit,eklem erozyonu,eklem dışı bulgular, RF pozitifliği, sabah sertliğinin süresi, aile hikayesinin bulunması olarak sayılabilir. (3,7,20,21) RA da kullanılan ilaçlar: Tedavide non steroid antiinflamatuar ilaçlar,anti malaryal ilaçlar,kortikosteroidler ve hastalığın seyrini değiştiren (DMARD) ilaçlar kullanılmaktadır. (22) 1-Non steroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ): Bilinen ilk NSAİİ Aspirin dir. William Osler tarafından ilk kez 1892 de RA tedavisinde kullanılmıştır. Aspirin den sonra ilk kez 1950 yılında bir NSAİİ olan İbuprofen sentezlenmiştir. Bunu hızlı bir şekilde diğerleri takip etmiştir. Etki Mekanizması: NSAİİ lerin temel etki mekanizması siklooksijenaz yolunu inhibe ederek araşidonik asitin endoperoksitlere, prostaglandinlere (PG) ve Tromboksan A2 ye dönüşümünü engellemektir. Böylece inflamasyonu önleyip ağrıya karşı etkili olurlar. Analjezik etkileri periferaldir. Kimyasal olarak uyarılmış siniri baskılarlar, bloke etmezler. Ayrıca antipiretik etkileri vardır. Aspirin COX u irreversible olarak asetilleyerek inhibe ederken diğer NSAİİ ler doza bağımlı olarak reversible inhibe ederler. COX enzimi değişik dokulardan farklı miktarda elde edilebildiğinden her dokunun NSAİİ lere duyarlılığı farklıdır. Dolayısıyla her
hastanın farklı ilaca yanıtı farklı olacağından istenen etki alınıncaya kadar birkaç farklı NSAİİ denenebilir. NSAİİ ler genelde her RA hastasına uzun süreli olarak kullanılmasına karşın, hastalığın seyrini değiştirmezler. NSAİİ ler karaciğerde metabolize edilir ve metabolitleri renal yolla atılır. En sık gastrointestinal sistem (GiS) yan etkileri ve nefrotoksik etkileri vardır. (23,24,25,26) 2-Metotreksat (MTX): MTX folik asit antogonistidir. Yüksek dozlarda folik asidin dihidrofolat redüktaz ile reaksiyonunu önleyerek DNA yapımını baskılar. İmmunsupresif bir ilaçtır. Romatolojide kullanılan düşük dozun antiinflamatuvar etkisi muhtemelen başka yollarla olmaktadır. Granülositlerin çeşitli fonksiyonlarını baskılayarak antiinflamatuvar etki gösterir. En sık kullanılan DMARD tır. Hastalığın seyrini değiştiren bir ilaçtır. RA da inflamasyon ve erozyonları yavaşlattığı bazı durumlarda durdurduğu gösterilmiştir. Sitostatik etkileri vardır. Oral, IM, IV, subkutan kullanım şekilleri mevcuttur. Düşük dozun oral yolla emilimi oldukça iyidir (%60). Kombine tedavide etkileri daha da iyidir. Yeterli serum düzeyine 1-2 saatte ulaşır ve yarılanma ömrü 6-8 saattir. Karaciğerde metabolize olur. Kendisi ve metabolitleri %80 idrarla atıldığından böbrek yetersizliğinde etkisi artar. GİS, Akciğer, karaciğer ve kemik iliği yan etkileri olduğundan aralıklı olarak hastalar kontrolden geçirilmelidir. Diğer ilaçlarla etkileşime girmez. Ülkemizde 2.5 mg lık tabletleri, 5 ve 50 mg lık ampulleri vardır. RA da dozu haftada bir gün 7.5-15 mg dır. Gerektiğinde yüksek dozlara (20 mg) çıkılır. (27,28,29,30) 3-Anti malaryal ilaçlar: Hidroksiklorokin ve klorokin bu gurupta kullanılan ve iyi sonuçlar alınan ilaçlardır. Etkileri tam olarak bilinmemekle beraber; fosfolipaz A2 yi baskılaması,
nötrofil kemotaksisini ve fagositozunu engellemesi, immun kompleks oluşumunu engellemesi gibi etkileri olduğu düşünülmektedir. Ülkemizde üretimleri yoktur, sıtma savaş derneklerince temin edilmektedir. Hidroksiklorokinin 200mg lık, klorokinin 250 mg lık tabletleri vardır. Günkük doz ortalama 4-6 mg/kg dır. Ağız yoluyla alındıktan sonra hızla emilip dokulara geçer. Çoğunluğu karaciğerde metabolize edilir ve %30 luk kısmı idrarla değişmeden atılır. RA da klinik ve laboratuvar olarak etkili oldukları gösterilmiş, ancak radyolojik olarak erozyonları önleyemedikleri anlaşılmıştır. Organ tutulumuna da fazla etkileri yoktur. Deri döküntüsü, GiS problemleri, retinopati, başağrısı gibi yan etkileri vardır. Gebelikte kullanılabilir olmaları avantajdır. (27,30,31,32) 4-Sulfosalazin: Bu ilaç 1930 yılında romatizma tedavisinde kullanılmak üzere bir antibiyotiğin (sulfapiridin) ve bir antiinflamatuar ilacın (salisilik asit) birleşmesi ile oluşmuştur. Etkisi tam olarak bilinmemektedir. RA da etkinliği d-penisilamin ve altın tuzlarına eşdeğerdir. Klinik ve Laboratuvar iyileşmenin yanısıra erozyon oluşumunu da yavaşlattığı görülmüştür. Etki tedaviden bir iki ay sonra görülmeye başlar. 500 mg lık tabletleri vardır. Tedavi edici doz 1-2 gr dır. Kombine tedavide yüz güldürücü sonuçlar alınmıştır.gis şikayetleri ve deri döküntüsü yapabilir. Kemik iliğini baskılayabilir, İlaç kesilince düzelen azospermi yapabilir. (30,33) 5- Kortikosteroidler: Kortikosteroidler(KS) 1950 den beri kullanılmakta olup bu ilaçlara çok iyi sonuç veren hastalar vardır. Antiinflamatuvar ve immun supresif etkileri nedeniyle RA tedavisinde kullanılırlar. Hücre içine girdikten sonra (steroid-reseptör kompleksi) DNA ya bağlanır ve bazı genlerin transkripsiyonunu uyarır. Lipokortin B
transkripsiyonu uyarılan proteinlerdendir. Lipokortin B, fosfolipaz A2 enzimini inhibe ederek prostaglandin ve lökotrien sentezini inhibe eder. Ayrıca nötrofillerin endotele yapışmasını ve inflamasyon alanına kemotaksisi azaltır. Böylece birkaç saat-birkaç gün içinde inflamasyon baskılanır. Aktif RA lı hastalarda düşük doz KS tedavisi (15 mg/gün prednisolon) inflamasyona bağlı semptom ve bulguların baskılanması kısa ve orta vadede plasebo ve NSAİİ lere göre üstündür. Aktif RA da doz arttırılabilir, gerektiğinde pulse steroid tedavisi verilebilir. Ancak kronik kullanımda çok fazla yan etkileri olduğundan (tüm vucut sistemlerini etkileyen) hastayı kontrol altında tutan en düşük doz verilmelidir. Hastalara tuzsuz diyet önerilmeli ve mide koruyucu tedavi verilmelidir. 3 aydan fazla kullanan hastalara Ca ve Dvit desteği yapılmalıdır. 6 aydan sonra alendronat eklenmelidir. İlaç başlanmadan önce eşlik eden başka hastalıkların olup olmadığı göz önünde bulundurulmalıdır. (34,35,36,37,38) 6-Diğer ilaçlar: RA da kullanılan başka ilaçlar da vardır. Ancak ülkemizde bu ilaçların çoğu üretilmemektedir ve hastaların temin etmesi oldukça zordur. Bunların bir kısmında yeterli klinik deneyim yoktur, bilimsel çalışmalar devam etmektedir. Bir kısmı da hastane şartlarında kontrollü verilecek ilaçlardır. 1-Azotiyopirin: Pürin amoloğu olup DNA sentezini engeller ve lenfosit çoğalmasını baskılar. İmmun supresif etkisi yanında antiinflamatuvar yan etkisi de vardır. Karaciğerde aktif metaboliti olan 6-merkaptopürine dönüşerek etki eder. İdrarla atılır. Romatoid artritte diğer uzun etkili ilaçlar kadar etkilidir. Önemli kemik iliği yan etkileri vardır. Düzenli kontrol gerekir. (28)
2- Altın preparatları: Ülkemizde bulunmayan bu ilaçların anti mikrobiyal, iltihabi supresyon ve enzim inhibisyonu gibi etkileri vardır. Klinik ve laboratuvar iyileşmeye ek olarak radyolojik iyileşmeyi de sağlar. GİS, dermatolojik, kemik iliği ve nefrotoksik yan etkileri vardır.(27,30) 3-Leflunamid : RA tedavisi için geliştirilmiş pirimidin sentez inhibitörü olan yeni bir immunomodülatör ilaçtır. Etkisini pirimidin sentezinde rol oynayan dihidrooratat dehidrogenaz enzimini inhibe ederek gösterir. Bu yolla RA patogenezinde temel rol oynayan T hücrerelerinin proliferasyonunu önler. Leflunamid oral alımından sonra enterohepatik sirkulasyonla aktif metabolite dönüşür. Kararlı plazma düzeyi için 2-3 hafta gerektiğinden başlangıçta yükleme dozu verilir. Kulanımı sırasında belirli aralıklarla karaciğer fonksiyon testleri kontrol edilir. Kombine tedavide kullanılabilir. Diğer DMARD lar ile kulanımı ile ilgili çalışmalar devam etmektedir. (39,40,41) 4-Etanercept: TNF alfa ya bağlanarak onların reseptörlerine bağlanmasını bloke eden bir TNF reseptör füzyon proteinidir. Yarılanma ömrü 5 gün kadar olduğundan haftada iki kez subkutan olarak kullanılır. Orta veya şiddetli derecede aktif RA da kullanılır. Fırsatçı enfeksiyon ve otoantikor oluşması gibi yan etkileri vardır. (42,43) 5-İnfliksimab: (monoklonaltnf alfa antikoru) Hem dolaşımdaki hem de membrana bağlı TNF alfa yı güçlü bir şekilde bağlar. Paranteral yolla uygulanır. Yarılanma ömrü 9 gün kadardır. Etanercept te olduğu gibi fırsatçı enfeksiyon ve otoantikor oluşması gibi yan etkileri vardır. (44,45)
6-Anakinra: Amerika da FDA tarafından diğer DMARD lara cevap vermeyen ve ağır bir seyir gösteren hastalar için onaylanmış rekombinant IL-1 reseptör antogonistidir. Tek başına veya MTX ile kombine kullanılabilir. Günde tek doz subkutan enjeksiyon olarak kullanılır.(45) 7-Siklosporin: Tolypocladium inflatum Gams. Adlı fungustan elde edilen 11 amino asitli siklik bir polipeptidtir. İmmunsupresif bir ilaçtır. DNA sentezini bozarak T lenfositlerini selektif bir şekilde inhibe eder. RA da diğer ilaçlara cevap vermemiş dirençli hastalarda kullanılır. Yapılan çalışmalarda DMARD lar kadar etkin olduğu gösterilmiştir. Yan etkileri fazla olduğundan ilk tercih ilaçlar arasında değildir. (46,47) 8-Biyolojik ajanlar: RA etyopatogenezinin daha iyi anlaşılması ve biyoteknolojideki gelişmeler sonucu RA tedavisi için biyolojik ajanların kullanımı yönünde önemli gelişmeler olmuştur. RA da kullanılabilecek biyolojik ajanlar; hücresel işlevlerin baskılanması, sitokin/reseptör işlevlerinin baskılanması, İmmun cevabın TH1 den TH2 ye çevrilmesi, üç moleküllü kompleksin (TCR/peptid/MHC ) inhibisyonu, apapitoz/büyüme faktörü ile ilgili tedaviler olarak kısaca bahsedilebilir. (48) RA da kombine tedavi: Günümüzde tek bir ilaç; NSAİİ veya DMARD veya steroid RA tedavisinde yeteri kadar etkili olamamaktadır. Bu ilaçlar bir zaman sonra başlandıkları andaki etkilerini yitirmektedirler. Buna bağlı olarak hastalık reaktive olmakta veya ilerlemesine devam etmektedir. Yapılan çalışmalar kombine tedavinin tekli veya ikili tedaviden daha üstün olduğunu göstermiştir. Yeni çıkan biyolojik ajanlar da bu kombinasyon içinde yer almaya başlamıştır.
RA lı her hastada aynı ilaç aynı doz diye bir tedavi şekli yoktur. Bu tamamen hastaya göre, hastalığın aktivitesine göre karar verilecek bir durumdur. Ancak tanı alan bir hastada tedavinin amacını düşünürsek; ağrının giderilmesi, hastalığın kontrol altına alınması, eklem erozyonlarının ve sistemik komplikasyonların gelişmesinin engellenmesi gibi, o zaman tedavide ağrı kesici,hastalık modifiye edici, uzun etkili ve hatta biyolojik bir ajan olması gerekmektedir. Uzun etkili ilaçların tek başına kullanımı hem klinik bulguların baskılanmasında hem de radyolojik ilerlemenin durdurulmasında genellikle yetersiz kalmaktadır. Bu nedenle bugün için etkili tedavi erken dönemde yoğun bir ilaç kombinasyonu ve remisyon sağlandıktan sonra ilaçların azaltılmasıdır. (basamak azaltma-step down yaklaşımı) Ülkemizde yapılan çalışmalarda MTX-Sulfosalazin-Hidroklorokin kombinasyonu oldukça başarılı sonuçlar vermiştir. Bu kombinasyona steroid eklenerek yapılan çalışmalada; erken RA lı hastalarda 6 aylık izlemde hastalığın remisyona girmesinde ve radyolojik hasarların engellenmesinde diğer tedavilere göre daha başarılı olmuştur. Ayrıca metotreksat(mtx)-siklosporin, Metotreksatinfliksmab, Metotreksat-etanercept Metotreksat-leflunamid, Metotreksatsulfasalazin-hidroksiklorokin kombinasyonlarının tek başına MTX ten çok daha etkili olduğu gösterilmiştir. Yine COBRA (Combinatietherapie Bij Rheumatoide Artritis) çalışmasında da benzer sonuçlar elde edlmiştir. 56 haftalık bir süreçte steroid- MTX- sulfasalazin kombinasyonunun tek başına sulfasalazinden daha etkili olduğu gösterilmiştir.(49,50,51,52,53)
GEREÇ VE YÖNTEM Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. İç Hastalıkları polikliniğinde Ocak 2002- Ocak 2004 tarihleri arasında romatoid artrit tanısı almış 42 hasta çalışmaya alınmıştır. Çalışmaya alınan hastalar; 1- Amerika Romatizma Derneğinin 1987 yılında yenilediği RA tanı kriterlerine göre tanı almış 2- Hastalığı aktif olup(american College of Rheumatology aktivite kriterlerine göre) yakınmaları devam eden 3- Amerika Romatizma Derneğinin fonksiyonel sınıflandırma sistemine göre evre I-II-III olan 4- Seropozitif olan 5- Tanı anına kadar NSAİİ haricinde ilaç kullanmamış 6- Eşlik eden hastalığı olmayan ve tedavi için kontrendikasyon teşkil etmeyen 7-Konuda bilgilendirilmiş ve tedaviye uyum sağlayabilecek hastalardan seçilmiştir. ACR (American College of Rheumatology) aktivite kriterleri 1- Hassas Eklem Sayısı: (temporomandibüler: 2, sternoklavikuler: 2, akromiyoklavikuler: 2, omuz: 2, dirsek: 2, el bilek: 2, MKF: 10, baş parmak interfalageal: 2, DİF: 8, PİF: 8, kalça:2, diz: 2, ayak bilek: 2, ayak parmak; DİF: 8, PİF: 8, baş parmak interfalageal: 2)
2- Şiş Eklem Sayısı: Kalça eklemi hariç hassas eklem için bakılanlar değerlendirilir. 3- Sabah Tutukluğunun Süresi: Çalışmada süre birimi olarak saat kullanılmıştır. 4- CRP (Dade Behring BNII seroloji cihazında nefelometri yöntemiyle) ve sedimantasyon (2 cc sitratlı tüpte otomotize sedisystem ile tayin edilmiştir.) değerleri çalışmada kullanılmıştır. (54,55) ARA fonksiyonel sınıflandırma sistemi: Evre 1: Günlük yaşam aktivitelerinin tümünü yapabilir. Evre 2: Günlük kendine bakım ve mesleki aktiviteleri tamamen yapabilir ancak meslek dışı aktiviteleri yapamaz. Evre 3: Günlük kendine bakım aktivitelerini yapabilir ancak mesleki ve meslek dışı aktiviteleri yapamaz. Evre 4: Günlük kendine bakım, mesleki ve meslek dışı aktiviteleri yapamaz. (7,54,55) Tedaviye alınan hastaların tedavi öncesi; şiş eklem sayısı, hassas eklem sayısı, sabah tutukluğunun süresi, sedimantasyon ve CRP değerleri tespit edildi. Kombine tedavide hastalara NSAİİ ve diğer ilaçlardan oluşacak şekilde 4 lü tedavi, monoterapide ise NSAİİ ve diğer ilaçlardan oluşacak şekilde 2 li tedavi verilmesi planlandı. Hastaların yarısına kombine tedavi diğer yarısına da yukarıda açıklandığı gibi monoterapi verildi. Dört aylık tedavi ve takip sonrasında hastaların şiş eklem sayısı, hassas eklem sayısı, sabah tutukluğunun süresi, sedimantasyon ve CRP değerleri tekrar belirlenip tedavilerin etkinliği açısından karşılaştırıldı.
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 12.0 programı kullanıldı. Analizde kullanılan yöntemlerden Mann Whitney U testi ile iki grup arasında hesaplanan fark değişkeni açısından istatistiksel olarak anlamlılığı, Wilcoxon testi ile başlangıca göre değişimin istatistiksel olarak anlamlılığı test edilmiştir. Niteliksel veriler olan cinsiyetlerin karşılaştırılmasında ise Ki kare testi kullanılmıştır.
BULGULAR Çalışmaya 42 hasta alınmıştır. Hastaların %12 si erkek %88 i kadındır. Tüm grupta yaş ortalaması (42 ± 15.8) olarak hesaplanmıştır. Ayrı ayrı düşünüldüğünde ise her iki gurupta yaş ortalaması ve cinsiyet dağılımı arasında fark bulunmamıştır. Tedavi türüne göre guruplar başlangıç ve 4. aydaki şiş eklem sayısına, hassas eklem sayısına, sabah tutukluğunun süresine, sedimantasyon ve CRP değerlerine göre karşılaştırılmıştır. Analizler tablo ve grafik olarak belirtilmiştir. Tablo 1: Tedavi türüne göre yaş Sayı Ortalama Ortanca Std. Sapma Minimum Maksimum Monoterapi 21 46.1 48 16.1 20 73 Kombine terapi 21 53.5 50 15.0 17 80 Test Z değeri p Mann- -1.322 0.186 Whitney U Tedavi türüne göre yaş değişkeninde istatistiksel olarak anlamlılık yoktur. (p=0.186)
Tablo 2:Tedavi türüne göre cinsiyet Erkek Kadın Toplam Monoterapi Sayı 3 18 21 Yüzde 14.3 85.7 100.0 Kombine Sayı 2 19 21 terapi Yüzde 9.5 90.5 100.0 Toplam Sayı 5 37 42 Yüzde 11.9 88.1 100.0 Test Ki-kare 0.634 p Tedavi türüne göre cinsiyet değişkeninde istatistiksel olarak anlamlılık yoktur. (p=0.634) Tablo 3: Tedavi türüne göre hassas eklem sayısı Tedavi türü Sayı Ortalama Ortanca Std. Sapma Minimum Maksimu m
Başlangıç Monoterapi 21 21.0 18 13.3 4 52 Kombine 21 26.1 24 9.3 12 44 terapi 4. ay Monoterapi 21 11.8 10 8.5 2 36 Kombine 21 4.3 4 2.8 0 10 terapi Fark Monoterapi 21 9.1 10 7.7 0 28 Kombine 21 21.8 20 7.3 10 36 terapi Tedavi türüne göre hassas eklem sayısı fark karşılaştırması Test Z p Mann-Whitney U testi -4.526 <0.001 Tedavi türüne göre hassas eklem sayısı başlangıç ve 4. ay karşılaştırmaları Test p Monoterapi Başlangıç - 4. ay Wilcoxon testi <0.001 Kombine Başlangıç - 4. ay Wilcoxon testi <0.001 terapi Tedavi türüne göre hassas eklem sayısında farklar arasında ve başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlılık vardır. (p<0.001) Tablo 4:Tedavi türüne göre sabah tutukluğu (saat) Tedavi Std. Sayı Ortalama Ortanca Minimum Maksimum türü Sapma Başlangıç Monoterapi 21 4.2 3 3.0 1 12 Kombine 21 5.0 5 2.3 2 12 terapi 4. ay Monoterapi 21 3.0 3 1.3 1 6
Kombine 21 0.5 1 0.4 0 1 terapi Fark Monoterapi 21 1.2 0 2.4 0 8 Kombine 21 4.5 5 2.2 2 11 terapi Tedavi türüne göre sabah tutukluğu süresi fark karşılaştırması Test Z p Mann-Whitney U testi -4.385 <0.001 Tedavi türüne göre sabah tutukluğu süresi başlangıç ve 4. ay karşılaştırmaları Test p Monoterapi Başlangıç - 4. ay Wilcoxon testi 0.010 Kombine Başlangıç - 4. ay Wilcoxon testi <0.001 terapi Tedavi türüne göre sabah tutukluğu süresinde farklar arasında ve başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlılık vardır. (p=0.010, p<0.001) Tablo 5: Tedavi türüne göre CRP (mg/l) Std. Tedavi türü Sayı Ortalama Ortanca Minimum Maksimum Sapma Başlangıç Monoterapi 21 56.3 30 58.3 11 201 Kombine 21 39.2 25 38.0 9 148 terapi 4. ay Monoterapi 21 18.4 16 10.3 7 41 Kombine 21 7.8 7 3.8 3 16 terapi
Fark Monoterapi 21 38.0 19 49.2-4 162 Kombine 21 31.4 16 36.2 1 134 terapi Tedavi türüne göre CRP fark karşılaştırması Test Z p Mann-Whitney U testi -0.340 0.734 Tedavi türüne göre CRP başlangıç ve 4. ay karşılaştırmaları Test p Monoterapi Başlangıç - 4. ay Wilcoxon testi <0.001 Kombine Başlangıç - 4. ay Wilcoxon testi <0.001 terapi Tedavi türüne göre CRP değerinde farklara göre istatistiksel anlamlılık yoktur. (p=0.734) Fakat başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlılık vardır. (p<0.001) Tablo 6:Tedavi türüne göre sedimantasyon (mm/saat) Std. Tedavi türü Sayı Ortalama Ortanca Minimum Maksimum Sapma Başlangıç Monoterapi 21 58.1 59 29.1 22 122 Kombine 21 54.8 55 24.2 27 122 terapi 4. ay Monoterapi 21 44.3 38 17.4 25 84 Kombine 21 25.9 23 10.8 11 51 terapi Fark Monoterapi 21 13.8 13 14.9-8 43 Kombine 21 28.9 21 20.0 7 74 terapi
Tedavi türüne göre sedimantasyon fark karşılaştırması Test Z p Mann-Whitney U testi -2.215 0.027 Tedavi türüne göre sedimantasyon başlangıç ve 4. ay karşılaştırmaları Test p Monoterapi Başlangıç - 4. ay Wilcoxon testi 0.001 Kombine Başlangıç - 4. ay Wilcoxon testi <0.001 terapi Tedavi türüne göre sedimantasyon değerinde farklar arasında (p=0.027) ve başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlılık vardır. (p=0.010, p<0.001) Tablo 7:Tedavi türüne göre şiş eklem sayısı Std. Tedavi türü Sayı Ortalama Ortanca Minimum Maksimum Sapma Başlangıç Monoterapi 21 5.6 4 4.8 0 14 Kombine 21 9.4 8 3.7 2 18 terapi 4. ay Monoterapi 21 3.3 4 3.6 0 12 Kombine 21 0.7 0 1.2 0 4 terapi Fark Monoterapi 21 2.3 0 4.3-6 12 Kombine 21 8.8 8 3.4 2 18 terapi Tedavi türüne göre şiş eklem sayısı fark karşılaştırması Test Z p
Mann-Whitney U testi -4.170 <0.001 Tedavi türüne göre şiş eklem sayısı başlangıç ve 4. ay karşılaştırmaları Test p Monoterapi Başlangıç - 4. ay Wilcoxon testi 0.029 Kombine Başlangıç - 4. ay Wilcoxon testi <0.001 terapi Tedavi türüne göre şiş eklem sayısında farklar arasında (p<0.001) ve başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlılık vardır. (p=0.029, p<0.001) Grafiksel Analizler: Yaş 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Monoterapi Kombine terapi Grafik 1: Her iki gurubun yaş ortalamasına göre grafiksel olarak karşılaştırılması.
Cinsiyet 100 80 85.7 90.5 60 40 20 14.3 9.5 Monoterapi Kombine terapi 0 Erkek Kadın Grafik 2: Her iki gurubun cinsiyet dağılımına göre grafiksel karşılaştırılması Hassas eklem sayısı 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Başlangıç 4. ay Fark Monoterapi Kombine terapi Grafik 3: Her iki gurubun hassas eklem sayısına göre başlangıç ve 4. aydaki değerlerin grafiksel olarak karşılaştırılması.
Sabah tutukluğu 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Başlangıç 4. ay Fark Monoterapi Kombine terapi Grafik 4: Tedavi türüne göre sabah tutukluğu süresinde farklar arasında ve başlangıca göre değişimin grafiksel olarak gösterilmesi. CRP 140 120 100 80 60 Monoterapi Kombine terapi 40 20 0 Başlangıç 4. ay Fark Grafik 5: Tedavi türüne göre CRP değerinin farklara göre ve başlangıca göre değişiminin grafiksel olarak değerlendirilmesi.
Sedimantasyon 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Başlangıç 4. ay Fark Monoterapi Kombine terapi Grafik 6: Tedavi türüne göre sedimantasyon değerinin farklara göre ve başlangıca göre değişiminin grafiksel olarak değerlendirilmesi. Şiş eklem sayısı 14 12 10 8 6 Monoterapi Kombine terapi 4 2 0 Başlangıç 4. ay Fark
Grafik 7: Tedavi türüne göre şiş eklem sayısının farklar göre ve başlangıca göre değişiminin grafiksel olarak değerlendirilmesi. TARTIŞMA Romatoid Artrit; morbidite ve mortaliteyi arttıran kronik seyirli, ilerleyici, multisistemik bir hastalıktır. Hastalığın etyopatogenezindeki immunolojik mekanizmaların anlaşılmasıyla her geçen gün tedavide yenilikler olmaktadır. Verilen tedavilere hastaların cevabının değişken olması ve bazı ilaçlara yanıt alınamaması hastalığa değil hastaya göre tedavi planlanmasını gündeme getirmiştir. Hastalığın ilerleyici olması ve sadece eklem hasarına neden olmayıp ekstra artiküler etkilere de sebep olduğu artık kesin olarak bilinmektedir. Bu nedenle hastaya tek bir ilaç başlayıp yanıt alınmazsa ikinci bir ilaç veya çok zaman sonra üçüncü bir ilaç verilmesiyle oluşan piramit modeli olarak adlandırılan tedaviye
harcanacak zamanımız yoktur. Günümüzde tek başına bir NSAİİ ve/veya steroid ile RA yı tedavi etmek mümkün gibi görünmemektedir. Bu ilaçlar hastalığı semptomatik olarak rahatlatmakla beraber eklem hasarını engelleyememektedir. Doğal olarak hastalığın seyri devam etmektedir. Ancak tanı konulduğu anda bu ilaçlarla beraber bir DMARD başlanması eklem erozyonlarının gelişmesini önlemektedir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda prognostik kriterler tespit edilmiş ve tedavi planlanırken bu kriterlerin dikkate alınması önerilmiştir. Buna göre tedavi planlanırken hastanın şiş eklem sayısı, hassas eklem sayısı, seropozitifliği, yüksek akut faz cevabı, sabah tutukluğunun süresi mutlaka göz önünde bulundurulması gerekmektedir. Eğer hastalık aktif ise hastalığın süresine bakılmaksızın tüm hastalara etkili tedavi verilmeli ve DMARD lar mutlaka tedaviye eklenmelidir. En etkili ilaçların başlangıçta kullanılması sonucu olumlu etkilemektedir. (2,3,20,21) Yaptığımız çalışmada olgu sayımız 42 dir. Olgular yeni tanı almış aktif romatoid artritli hastalardır. Hastalar yaşa (p = 0.186) ve cinsiyete (p = 0.634) göre istatistiksel olarak anlamlı fark oluşturmayacak şekilde iki guruba ayrılıp tedavi altına alınmıştır. Dört aylık tedavi sonucunda kombine tedavi alan guruptaki hastaların yakınmalarının diğer guruba göre anlamlı ölçüde azaldığı, hayat kalitesinin arttığı görülmüştür. Bu hastalar Amerika Romatizma Derneği, fonksiyonel evrelendirme sistemine göre evre I olarak değerlendirilmiştir. Hastaların aktivite kriterlerine göre yapılan istatistiksel analizlerde, sabah tutukluğunun süresine, şiş eklem sayısına, hassas eklem sayısına ve sedimantasyon değerine bakıldığında her iki gurupta da tedavi öncesine göre anlamlı fark görülmüş olmakla beraber kombine tedavi alanlarda fark diğer
guruba göre daha fazladır. Bu da kombine tedavinin daha etkili olduğunu bilimsel olarak ıspat etmektedir. RA lı hastalarda eklem hasarının radyolojik göstergesi olan erozyonların büyük oranda hastalığın ilk iki yılında ortaya çıkmakta ve eklem erozyonları bu süreden sonra hızlanmaktadır. Uygun tedavi almayan hastalar 10 yıl içinde iş göremez hale gelmektedir.(2) Eğer çalışmamız aynı şekilde devam ettirilecek olsaydı bu sonuç büyük olasılıkla bizim hastalarımız için de geçerli olacaktı. Sonuç olarak romatoid artrit tanısı alan bir hasta, tanı alır almaz kontrendike bir durum yoksa en kısa zaman da kombine tedavi almalıdır. Tedavide özellikle spesifik bir ilaç yoktur. Buna hastalığın ve hastanın durumuna göre hekim karar verecektir. Ancak hastalığın etyopatogenezindeki mekanizmalar göz önüne alındığında semptomatik tedaviye ek olarak hastalık seyrini değiştiren ilaçlar mutlaka tedaviye eklenmeli gerekirse uzun etkili ilaçlar ve hatta biyolojik ajanlar kullanılmalıdır.
ÖZET Son yıllarda yapılan çalışmalarla RA etyopatogenezi daha iyi anlaşılmıştır. Buna göre hastalık uygun tedavi edilmediği taktirde kronik seyrine devam ettiği, eklemdeki hasarın ilerlediği hatta sistemik yan etkilerin ortaya çıktığı görülmüştür. Bu durum da tedavide radikal değişikliklerin yapılmasına neden olmuştur. RA tedavisinde temel amaç, ağrı ve inflamasyonun giderilmesine ek olarak eklem fonksiyonlarının da korunmasıdır. Günümüzde tek başına NSAİİ ve/veya steroidi ve/veya remisyon sağlayıcı bir ilacı RA tedavisi olarak kabul etmek çok doğru değildir. Bu ilaçlardan NSAİİ ve/veya steroid ile semptomatik rahatlama sağlanabilmekle birlikte hastalığın doğal gidişi değiştirilememekte ve radyolojik hasarın önüne geçilememektedir. Tek başına verilen remisyon sağlayıcı bir ilaç bazı hastalarda radyolojik hasarın oluşumunu geciktirmekle beraber kombine tedaviye göre başarısı düşüktür.
Hastalığın patogenezinde rol oynayan immünolojik mekanizmalar ve remisyon sağlayıcı ilaçların etki mekanizmaları göz önüne alındiğinda tek bir ilacın bu kompleks süreci kontrol etmeye yetmeyeceği söylenebilir. Kombine tedavi protokollerinde amaç kompleks immunolojik olaya farklı yönlerden müdahale edebilmek ve hastalığı komplikasyonlar gelişmeden kontrol altına alabilmektir. Çalışmamızda kombine tedavinin monoterapiye üstün olduğunu, kombine tedavi alan hastaların; hastalık aktivite kriterlerinin daha erken ve daha belirgin olarak gerilediğini, hayat kalitesinin arttığını gözlemledik. KAYNAKLAR 1. Gümüşdiş G: Bağ Dokusu Hastalıkları: Romatoid Artrit. Gümüşdiş G, Doğanavşargil E (eds). Klinik Romatoloji, Deniz Matbaası, sf: 269-279, İstanbul 1999. 2. Ertenli İ: Romatoid Artritte Tedavi İlkeleri. Hamuryudan V. (ed). Romatoid Artrit, MD Yayıncılık, sf: 43-48, Ankara 2002. 3. Yazıcı Y, Erkan D: Romatoid Artrit: Tanı ve Tedavisi. Karaaslan Y, Oksel F (eds). Romatizmal Hastalıklar Tedavi El Kitabı, MD Yayıncılık, sf: 53-64, Ankara 2003. 4. Akıncı A: Aktivite ve Fonksiyonel Değerlendirme. Hamuryudan V. (ed). Romatoid Artrit, MD Yayıncılık, sf: 65-71, Ankara 2002.
5. Maini RN, Feldmann M: Immunopathogenesis of rheumatoid arthritis. In Maddison P, Isenberg D, Woo P, Glass D (eds). Oxford Textbook of Rheumatology, Oxford University Press p: 983-1004, 1998. 6. Ollier W: Rheumatoid Arthritis and Epstein-Barr virus: a case of living with the enemy? Ann Rheum Dis 2000; 59: 497-499 7. Gümüşdiş G: Bağ Dokusu Hastalıkları: Romatoid Artrit. Gümüşdiş G, Doğanavşargil E (eds). Klinik Romatoloji El Kitabı, Güven Matbaası, sf: 209-227, İzmir 2003. 8. Direskeneli H: Romatoid Artrit Etyopatogenezi. Hamuryudan V. (ed). Romatoid Artrit, MD Yayıncılık, sf: 8-15, Ankara 2002. 9. Yavuz K Ş: Romatoid Artritin eklem bulguları. Hamuryudan V. (ed). Romatoid Artrit, MD Yayıncılık, sf: 16-19, Ankara 2002. 10. Ragan C, Farrington E: The clinical features of rheumatoid arthritis. Prognostic indices. JAMA 1999; 2:16. 11. Koopman WH: Arthritis and Allied conditions. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia,2001. 12. Utsinger PD, Zvaifler NJ, Ehrlich GE: Rheumatoid Artritis. JB Lippincott, Philadelphia, 1985. 13. Fresko İ: Romatoid Artritin Eklem Dışı Bulguları. Hamuryudan V. (ed). Romatoid Artrit, MD Yayıncılık, sf: 20-24, Ankara 2002. 14. Warren D, Blackburn WD, Chatham WW: Laboratory Findings in Rheumatoid Artritis. Koopman WJ, McCarty DJ. Artritis and Allied Conditions. 56:1089-1109, 1997.
15. Ruddy S, Harris D E, JR., Sledge B C. Kelley s Textbook of Rheumatology, Philadelphia, WB Saunders Company 2001. 16. Özbek S: Romatoid Artritte Laboratuvar Bulguları. Hamuryudan V. (ed). Romatoid Artrit, MD Yayıncılık, sf: 32-37, Ankara 2002. 17. Fuchs HA, Sergent JS: Rheumatoid Arthritis: The Clinical Picture. Koopman WJ (ed): Arthritis and Allied Conditions. A Textbook of Rheumatology. Williams and Wilkins, 13. Ed. P: 1047-1070, 1997. 18. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al: The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988; 31: 315-324. 19. Çakır N: Romatoid Artritin Tanı ve Ayırıcı Tanısı. Hamuryudan V. (ed). Romatoid Artrit, MD Yayıncılık, sf: 38-42, Ankara 2002. 20. Weinblatt ME: Treatment of Rheumatoid Arthritis. Koopman WJ, McCarty DJ. Artritis and Allied Conditions. 58:1131-1145, Williams and Wilkins Company 1997. 21. Paget SA: Rheumatoid Arthritis: Treatment. In Kippel JH (ed): Primer on the Rheumatic Diseases. Atlanta, Arthritis Foundation, 1997. 22. Kayaalp S. O: Romatoid Artrite Karşı Kullanılan Özel Antiinflamatuvar İlaçlar: Narkotik Olmayan Analjezikler (Non Steroid Antiinflamatuvar İlaçlar). Tıbbi Farmakoloji, Feryal Matbaacılık, sf: 2081-2082, Ankara 1992. 23. Kayaalp S. O: Non Steroid Antiinflamatuvar İlaçlar. Tıbbi Farmakoloji, Feryal Matbaacılık, sf: 2035-2062, Ankara 1992.
24. Furst DE, Hilson J: Aspirin and other nonsteroidal antiinflammatory drugs, Koopman WJ (ed): Arthritis and Allied Conditions. Lippincott Williams and Williams, p: 665-716,Philadelphia, 2001. 25. Brooks PM: Nonsteroidal antiinflammatory drugs: Differences and similarities. N Engl J Med 1991; 324: 1716-1725. 26. Vane JR: Mechanisms of action of NSAIDs. Br J Rheumatol 35 suppl 1: 1-3,1996. 27. Conagan, PG, Brooks P: Disease-modifying antirheumatic drugs, including methotrexate, gold, antimalarials and d-penicillamine. Curr Opin Rheumatol 7: 167-173, 1995. 28. McCune W, Vallance DK, Lynch JP: Immunsuppressive drug therapy. Curr Opin Rheumatol 1994;7: 262-272, 29. Weinblatt ME: Methotrexate. In: Ruddy S, Harris ED, Jr, Sledge CB,eds. Kelley s Textbook of Rheumatology. Sixth ed. Philadelphia, WB Saunders Com.; 841-852, 2001. 30. Yurdakul S: Uzun Etkili İlaçlar. Hamuryudan V. (ed). Romatoid Artrit, MD Yayıncılık, sf: 80-87, Ankara 2002. 31. Rynes RI: Antimalarial Drugs. In: Ruddy S, Harris ED, Jr, Sledge CB,eds. Kelley s Textbook of Rheumatology. Sixth ed. Philadelphia, WB Saunders Com.; 859-867, 2001. 32. Rynes RI: Antımalarial drugs in the treatment of rheumatological disease. Br J Rheumatol 1997; 36: 799.