TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Dr. Evren Özdemir Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Erişkin Onkoloji KİT Ünitesi, Ankara Tel: dreozdemir@yahoo.com Tel: 0312 305 28 65 Anahtar Sözcükler Allojeneik kök hücre nakli, sitomegalovirüs ALLOJENEİK KÖK HÜCRE NAKLİ SIRASINDA SİTOMEGALOVİRÜS ENFEKSİYONLARININ TANI VE TEDAVİSİNDEKİ GELİŞMELER ÖZET Allojeneik kök hücre nakli sonrası gelişen sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonları en önemli viral morbidite ve mortalite nedenidir. Bu makalede allojeneik kök hücre nakli sırasında ortaya çıkan CMV enfeksiyonlarının önlenmesi ile tanı ve tedavi yöntemleri özetlenmiştir. Sitomegalovirüs (CMV), allojeneik kök hücre nakli (KİT) sonrası görülen en önemli komplikasyon nedenlerindendir. Allojeneik KİT hastalarında, nakil öncesi erken ve geç dönemde, pnömoni, gastroenterit, hepatit ve ensefalit gibi hastalıklara neden olarak ciddi morbidite ve mortalite nedeni oluşturur (1). CMV seropozitifliği ve/veya nakil sonrası CMV reaktivasyonu, allojeneik KİT sonuçlarını kötü yönde etkilemektedir (2). Önceleri, çoğu CMV reaktivasyonları ve pnömonileri nakil sonrası erken dönemde görülmekte iken, rutin gansiklovir profilaksisi veya viral reaktivasyon saptantıktan sonra uygulanan preemptif tedavilerle bu oran oldukça düşmüştür. Buna karşın, son dönemde geç CMV reaktivasyon ve hastalıklarının yüksek olduğu anlaşılmıştır. Geç CMV hastalığı yaklaşık %4 ila %15 arasında görülmekte ve genellikle nakil sonrası 4-12. aylar arasında ortaya çıkmaktadır (1,3). Özellikle, allojeneik KİT sonrası erken dönemde (ilk 100 gün içinde) akut GVHD gelişen ve 2 den 90
ALLOJENEİK KÖK HÜCRE NAKLİ SIRASINDA SİTOMEGALOVİRÜS ENFEKSİYONLARININ TANI VE TEDAVİSİNDEKİ GELİŞMELER 91 fazla CMV reaktivasyon atağı saptanan hastalarda, özellikle CMV-seronegatif donörden nakil yapıldıysa ve 100. günde lenfopeni saptandıysa, geç CMV reaktivasyonu riski belirgin ölçüde artmaktadır (3). Nakil öncesi dönemde, hastanın CMV serolojisinin saptanması önemlidir. Nadir de olsa CMV seronegatif olduğu anlaşılan hastalarda, birden fazla HLAuyumlu donör mevcutsa, CMV seronegatif olanını seçmek uygundur. Yine donör ve hastanın CMV seronegatif olduğu nakillerde kan ürünlerinin CMV seronegatif donörlerden sağlanması veya lökositi azaltılmış, filtrelenmiş kan ürünlerinin kullanılması gereklidir (4). Donörün CMV seropozitif olduğu durumlarda IVIG veya CMV hiperimmünoglobulin profilaksisinin CMV hastalığını önleyemediği gösterilmiştir (5). CMV seropozitif hastaya CMV seronegatif donörden yapılan nakillerde CMV reaktivasyon ve hastalığı riski artmaktadır (3,6). Antiviral kemoprofilaksinin araştırıldığı çalışmalarda, gansiklovir profilaksisinin CMV hastalığının gelişimini azaltmadaki etkinliği gösterilmekle birlikte, özellikle engraftman döneminde kullanımı ile, uzun süreli nötropeni gelişimi, düşük risk gruplarındaki hastaların gereksiz tedavi almaları ve geç dönemde dirençli CMV hastalıklarının ortaya çıkması söz konusudur (7-10). Bu nedenle gansiklovir profilaksisi, kordon kanı nakli, haplo-identik allojeneik kök hücre nakli gibi yüksek risk gruplarındaki hastalarda tercih edilebilecek ve miyelosupresyon yönünden dikkatli olunması gereken bir yöntemdir. Asiklovir ve valasiklovirin CMV profilaksisindeki etkinliği sınırlı olup, genel sürvi üzerine katkıları gösterilememiştir (11). Valgansiklovir ve foskarnet profilaksisi ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır. Preemptif tedavi stratejisi CMV enfeksiyonlarının tedavisinde oldukça etkili bir yöntemdir. CMV hastalığı gelişmeden once, tarama testleri ile kanda CMV nin erken tesbiti ve buna göre hastaya tedavi verilmesi esasına dayanır. Genellikle kullanılan başlıca iki yöntem mevcuttur. İlki CMV pp65 antijenemisini saptamaya çalışan yöntem olup, duyarlılığı daha düşüktür. Diğeri ise CMV DNA sının PCR yöntemi ile saptanması olup, kantitatif real-time PCR metodu ile CMV DNA sı daha duyarlı bir şekilde ve kantitatif olarak hesaplanabilmektedir. Bu testler, yapılan naklin risk durumu da göz önüne alınarak, ilk 100 gün içinde haftada en az 1 veya 2 kez yapılmalıdır. Pp65 antijenemi testi yapılmasına rağmen ilk 100 gün içinde, %8 e kadar CMV hastalık oranı bildirilmiştir (9). Pp65 antijenemi testi ile kaçırılan hastalık vakalarının çogu CMV gastroenteriti olup, bu durumda CMV antijenemi testi negatif, PCR testi pozitif olabilmektedir (9). Kantitatif real-time PCR metodu ile, hangi CMV virüs yük seviyesinin preemptif tedaviye başlanması için eşik değeri kabul edilmesi gerektiğine dair tam olarak oturmuş bir standart değer yoktur. Ancak, bir çok merkez tarafından >1000 kopye seviyesi preemptif tedaviye başlamak için kesin eşik değeri olarak kabul edilmektedir (12). CMV pp67 mrna testi ve CMV-spesifik T hücre analizleri validasyonları yapılmamış yöntemler olup, preemptif tedavi stratejilerinde kullanımları standart değildir. Preemptif tedavide en sık kullanılan ajanlar olan gansiklovir ve valgansiklovirin TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
92 kullanımları sırasında miyelosupresyon ve renal toksisite yönünden dikkatli olunmalıdır. Geç CMV reaktivasyonu ve hastalığı yönünden risk grubunda olan hastalarda, özellikle immünosupresyon devam ettiği sürece, 100. günden sonra haftada 1 kez tarama testi yapılması önerilmeye başlanmıştır (12). CMV gastroenteriti ve pnömonisi, allojeneik nakil sonrası en sık görülen CMV hastalıklarıdır. İlginç bir şekilde allojeneik nakiller sonrası CMV retiniti daha nadirdir. CMV pnömonisinin teşhisi, klinik semptom ve belirtileri gösteren hastalarda bronkoalveolar lavaj (BAL) sıvısında veya akciğer biopsi materyalinde CMV nin saptanması ile konulur. BAL sıvısında CMV testi için uygulanacak metodlar; hızlı kültür, direkt florasan antikor testi ve sitolojidir (13). Gastrointestinal CMV hastalığının teşhisi ise, biyopsi materyalinde kültür (hızlı veya konvansiyonel), immunohistokimya veya inklüzyon cisimciklerinin saptanması ile konulur (13). Yukarıda anılan metodlardan bir tanesini kullanmak CMV tanısı koymak için yeterlidir. Bununla birlikte sadece pp65 antijenemi testi veya PCR testini kullanmak hem CMV pnömonisi için hem de gastrointestinal hastalık için yeterli olmamakta, mutlaka ikinci bir yöntemin daha kullanılması önerilmektedir (12). Örneğin, BAL sıvısında PCR metodu ile, hastalık olmaksızın da CMV saptanabileceğinden, CMV tanısını tek başına koydurmamakta, ancak PCR negatif saptanırsa CMV pnömonisi dışlanabilmektedir (14,15). Bununla birlikte, radyolojik görüntülemede interstisyel pnömoni bulguları saptanan hastalarda, BAL sıvısında PCR metodu ile CMV saptanması durumunda diğer tanısal test sonuçları beklenirken tedavi başlanabilmektedir. CMV gastroenteriti ise kanda CMV PCR negatif olsa bile gelişebilmektedir (16). CMV gastroenteriti gansiklovir veya nötropeni varsa alternatif olarak foskarnet ile tedavi edilir (17). Genellikle 2-3 haftalık indüksiyon dozundan sonra bir kaç hafta sürecek idame tedavisine geçilir. Eğer hastada aynı zamanda ağır immünosupresyon varsa, gastroenterit yaklaşik %30 hastada nükseder. Bu nedenle bu hastalarda immünosupressif tedavi azaltılıncaya kadar sekonder profilaksi amacıyla idame tedavi uygulamaları yapılmaktadır. Böyle bir durumda idame aşamasında valgansiklovir kullanımı ile ilgili yeterli deneyim yoktur. CMV pnömonisinde tedavide gansiklovir (veya alternatif olarak foskarnet) ve intravenöz immunoglobulin kullanımı standarttır (18). Kombinasyon tedavisi konusunda yeterli deneyim yoktur ancak bazı merkezlerde tercih edilmektedir (19,20). MD Anderson Kanser Merkezi (MDACC) inde CMV enfeksiyonlarının tedavisini gösteren bir algoritma tablo halinde verilmiştir (Tablo 1) (20). Genellikle uzun süre antiviral ilaca maruz kalan hastalarda, ilaç almaktayken reaktivasyonun ortaya çıkması ilaç dirençliliğini düşündürmelidir. Çoğunlukla, daha sık kullanılan seçenek olduğundan, gansiklovir direnci ortaya çıkmakta, genellikle bu duruma CMV UL97 kinaz ve DNA polimeraz gen mutasyonları neden olmaktadır. Nadir görülen bu gansiklovir ve foskarnete dirençli reaktivasyon ve hastalık durumlarında, deneyim kısıtlı olmasına rağmen cidofovir ve maribavir düşünülebilecek seçeneklerdir (21,22). CMV-
ALLOJENEİK KÖK HÜCRE NAKLİ SIRASINDA SİTOMEGALOVİRÜS ENFEKSİYONLARININ TANI VE TEDAVİSİNDEKİ GELİŞMELER 93 Tablo 1 CMV Enfeksiyonu Tedavisi - MDACC Asemptomatik CMV Enfeksiyonu (CMV Reaktivasyonu): İndüksiyon: Gansiklovir veya foskarnet, en az 1 hafta süre ile veya antijenemi veya PCR negatifleşinceye kadar - Gansiklovir: 5 mg/kg IV, 12 saatte bir - Foskarnet: 60 mg/kg IV, 8 saatte bir İdame: Gansiklovir veya foskarnet, 3 hafta süre ile, sonra +90. güne kadar valasiklovir profilaksisi - Gansiklovir: 5 mg/kg IV, 24 saatte bir (7 gün/hafta) - Foskarnet: 60 mg/kg IVPB, 24 saatte bir (7 gün/hafta) Pnömoni-dışı semptomatik CMV Enfeksiyonu: Wasting sendromu, gastroenterit, ensefalit İndüksiyon: Gansiklovir veya foskarnet, en az 2 hafta süre ile, semptomlar ortadan kalkıncaya ve antijenemi veya PCR negatifleşinceye kadar İdame: Gansiklovir veya foskarnet, 3 hafta süre ile, sonra +90. güne kadar gansiklovir profilaksisi CMV Pnömonisi: İndüksiyon: Gansiklovir + forkarnet ile kombinasyon tedavisi, en az 2 hafta sure ile, semptomlar ortadan kalkıncaya ve antijenemi veya PCR negatifleşinceye kadar İdame: Gansiklovir veya foskarnet, 3 hafta sure ile, sonra +90. güne kadar gansiklovir profilaksisi Kombinasyon Tedavisi: - Gansiklovir 5 mg/kg IV, 12 saatte bir - Foskarnet 60 mg/kg IV, 8 saatte bir - IVIG 500 mg/kg gün aşırı, 2 hafta süre ile verilebilir Gansiklovire bağlı nötropeni: ANC <2000 olan hastalara G-CSF verilerek, takip eden günde CBC bakılır. ANC artıyorsa gansiklovire devam edilir. ANC azalıyorsa, gansiklovir kesilerek, foskarnete geçilir. G-CSF desteğine rağmen, ANC < 1500 olan hastalarda gansiklovir yerine foskarnet tercih edilmelidir. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ spesifik T-hücrelerinin adoptif transferi ve dendritik hücre aşılaması rutin tedaviler olmayıp, etkinlik ve güvenilirlikleri için kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. Kaynaklar 1. Boeckh M, Leisenring W, Riddell SR, et al. Late cytomegalovirus disease and mortality in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplants: importance of viral load and T-cell immunity. Blood. 2003;101:407-414. 2. Broers AE, van Der Holt R, van Esser JW, et al. Increased transplant-related morbidity and mortality in CMV-seropositive patients despite highly effective prevention of CMV disease after allergenic T-cell-depleted stem cell transplantation. Blood. 2000;95:2240-2245. 3. Ozdemir E, Saliba R, Champlin R, et al. Risk factors associated with late cytomegalovirus reactivation after allogeneic stem cell transplantation for hematological malignancies. Bone Marrow Transplant. 2007;40:125-136. 4. Bowden R, Cays M, Schoch G, et al. Comparison of filtered blood (FB) to seronegative blood products (SB) for prevention of cytomegalovirus (CMV) infection after marrow transplant. Blood. 1995;86:3598-3603. 5. Ruutu T, Ljungman P, Brinch L, et al. No prevention of cytomegalovirus infection by ant cytomegalovirus hyperimmune globulin in exonerative bone marrow transplant recipients. The Nordic BMT Group. Bone Marrow Transplant. 1997;19:233-236.
94 6. Ljungman P, Perez-Bercoff L, Jonsson J, et al. Risk factors for the development of cytomegalovirus disease after allogeneic stem cell transplantation. Haematologica. 2006;91:78-83. 7. Goodrich JM, Bowden RA, Fisher L, et al. Ganciclovir prophylaxis to prevent cytomegalovirus disease after allergenic marrow transplant. Ann Intern Med. 1993;118:173-178. 8. Winston DJ, Ho WG, Bartoni K, et al. Ganciclovir prophylaxis of cytomegalovirus infection and disease in allogeneic bone marrow transplant recipients. Results of a placebo-controlled, double blind trial. Ann Intern Med. 1993;118:179-184. 9. Boeckh M, Gooley TA, Myerson D, et al. Cytomegalovirus pp65 antigenemia-guided early treatment with acyclovir versus ganciclovir at engraftment after allergenic marrow transplantation: a randomized double-blind study. Blood. 1996;88:4063-4071. 10. Salzberger B, Bowden RA, Hackman RC, et al. Neutropenia in allergenic marrow transplant recipients receiving acyclovir for prevention of cytomegalovirus disease: risk factors and outcome. Blood. 1997;90:2502-2508. 11. Ljungman P, De La Camara R, Milpied N, et al. Randomized study of valacyclovir as prophylaxis against cytomegalovirus reactivation in recipients of allogeneic bone marrow transplants. Blood. 2002;99:3050-3056. 12. Boeckh M, Ljungman P. How we treat cytomegalovirus in hematopoietic cell transplant recipients. Blood. 2009;113:5711-5719. 13. Ljungman P, Griffiths P, Paya C. Definitions of cytomegalovirus infection and disease in transplant recipients. Clin Infect Dis. 2002;34:1094-1097. 14. Schmidt GM, Horak DA, Niland JC, et al. A randomized, controlled trial of prophylactic ganciclovir for cytomegalovirus pulmonary infection in recipients of allergenic bone marrow transplants; the City of Hope-Stanford-Syntex CMV Study Group. N Engl J Med. 1991;324:1005-1011. 15. Cathomas G, Morris P, Pekle K, et al. Rapid diagnosis of cytomegalovirus pneumonia in marrow transplant recipients by bronchoalveolar lavage using the polymerase chain reaction, virus culture, and the direct immunoassaying of alveolar cells. Blood. 1993;81:1909-1914. 16. Hackman RC, Wolford JL, Gleaves CA, et al. Recognition and rapid diagnosis of upper gastrointestinal cytomegalovirus infection in marrow transplant recipients. A comparison of seven virologic methods. Transplantation. 1994;57:231-237. 17. Reusser P, Einsele H, Lee J, et al. Randomized multicenter trial of foscarnet versus ganciclovir for preemptive therapy of cytomegalovirus infection after allogeneic stem cell transplantation. Blood. 2002;99:1159-1164. 18. Schmidt GM, Kovacs A, Zaia JA, et al. Ganciclovir/immunoglobulin combination therapy for the treatment of human cytomegalovirus associated interstitial pneumonia in bone marrow allograft recipients. Transplantation. 1988;46:905-907. 19. Bacigalupo A, Bregante S, Tedone E, et al. Combined foscarnet-ganciclovir treatment for cytomegalovirus infections after allogeneic hemopoietic stem cell transplantation. Transplantation. 1996;62:376-380. 20. Champlin R, Ippoliti C. Supportive Care Manual for Blood and Marrow Transplantation. New York: Summit; 2007. 21. Chou S. Cytomegalovirus UL97 mutations in the era of ganciclovir and maribavir. Rev Med Virol. 2008;18:233-246. 22. Drew WL, Miner RC, Marousek GI, Chou S. Maribavir sensitivity of cytomegalovirus isolates resistant to ganciclovir, cidofovir or foscarnet. J Clin Virol. 2006;37:124-127.