CMV Korunma ve Tedavi. Dr Sevgi Şahin

Transkript

1 CMV Korunma ve Tedavi Dr Sevgi Şahin

2 Sitomegalovirüs (CMV): Herpesvirus grubundan bir virüs Grubun en karakteristik özelliği vücutta uzun süre latent olarak kalmak Klinik seyir: -akut primer enfeksiyon -immunsupresyon durumunda reaktivasyon gösteren latent enfeksiyon

3 Sitomegalovirüs (CMV): Terminoloji CMV enfeksiyonu semptom (-) viral replikasyon (+) CMV hastalığı semptom (+) viral reaktivasyon + viral sendrom / dokuya invazif hastalık Periferik kanda CMV DNA düzeyi >500 kopya/µg olduğunda klinik belirti vermeye başlar Toyoda M ve ark, Transplantation 1997

4 CMV hala transplantasyon sonrası en önemli enfeksiyöz komplikasyon Profilaksi yapılmadığında >%75 CMV reaktivasyonu CMV infeksiyonu saptandıktan sonra virüs replikasyon süreci çok dinamik seyreder ve viral yük hızla artar CMV enfeksiyonu hastalık doku invazif Fishman JA, Rubin RH. N Engl J Med. 1998

5 Sitomegalovirüs (CMV): Solid Organ Transplantasyonunda Risk Kategorizasyonu Risk kategorisi Yüksek Orta * Düşük Donor (D) veya Alıcı (R) Seroloji (+/-) D+/R- D+/R+, D-/R+ D-/R- * D+/R+ grupta risk D-/R+ gruba göre daha yüksek Fishman JA, ve ark. Clinical Transplantation. 2007

6 CMV enfeksiyonu için Diğer Risk Faktörleri Transplantasyon yapılan Organ Türü Akciğer/İnce Barsak > Pankreas, Kalp > KC, Böbrek Transplante edilen organdaki viral yük, allograftın immun yanıtı; immunsupresyonun derecesi İmmunsupresyonun yoğunluğu Antilenfosit ürünler (ATG) Doz, maruziyet süresi, kümülatif yoğunluk Yeni ajanlar alemtuzumab..

7 CMV: Patogenez Viral faktörler replikasyon özellikleri immun evazyon viral heterojenite Eşzamanlı diğer virüs enfeksiyonları Konak faktörleri CD4+, CD8+ T-lenfositler NK hücreleri, B-lenfositler Eksojen immunosupresyon D/R immun durum

8 ANTİLENFOSİT ANTİKORLAR DİĞER HERPES VİRÜSLER REJEKSİYON SEPSİS/ CERRAHİ İNFLAMASYON (SİTOKİNLER, NF B) LATENT CMV İNFEKSİYONU

9 Ko-enfeksiyon Viral yük artışı İnfeksiyon riskini etkileyen faktörler: Viral faktörler immunosupresyon Ko-enfeksiyon CMV ENFEKSİYONU CMV HASTALIĞI

10 CMV Enfeksiyonu Latent CMV enfeksiyonu Aktif CMV enfeksiyonu (viral replikasyon) Doğrudan etki Dolaylı etki

11 CMV Enfeksiyonunun Doğrudan Etkileri CMV CMV Viral Sendrom Ateş, halsizlik, miyalji Lökopeni, trombositopeni, diğer biyokimyasal bozukluklar Doku invazif Hastalık Hepatit Pnömoni Kolit Miyokardit Nefrit Pankreatit Meningoensefalit Korioretinit (HIV de sık)

12 CMV Enfeksiyonunun Dolaylı Etkileri Genel Konak yanıtında değişme ve fırsatçı enfeksiyonlar: Bakteriyel, fungal, viral.. PTLD Kardiovasküler olaylar Graft spesifik Rejeksiyon- graft disfonksiyonu Akselere HCV enfeksiyonu (KC tx) Hepatik arter trombozu (KC tx) Allograft vaskülopatisi (Kalp tx) Bronchiolitis Obliterans (Akc tx) NODAT Graft ve hasta sağkalımı Herpesvirus etkileşimi: EBV/PTLD

13 CMV Korunma Pre-emptif Viral replikasyonun erken bulgularının laboratuvar monitorizasyonu; CMV viral yük veya antijenemi ile tedavi Üniversal profilaksi CMV hastalığı açısından yüksek riskli hastalar veya tüm hastalar

14 Pre-emptif Tedavi CMV hastalığı TEST _ Preemtif tedavide CMV serolojisinin seri monitorizasyonu şart!! hafta CMV hastalığından korunmak için pre-emptif tedavi

15 CMV Replikasyon Dinamiği Log 10 Viral Load y = y 0 e ax Doubling time = ln2/a Average DT= 1-2 days Virüsün hızlı replikasyonu nedeni ile D+/Rhastalarda preemtif tedavi ZORDUR Detection threshold Time (days) Emery V, ve ark. Lancet. 2000

16 Pre-emptif Tedavi Avantajlar: İlaç maruziyeti minimal Maliyet daha düşük?? Direnç riski daha düşük??( teorik olarak) Geç hastalık daha nadir Dezavantajlar: Koordinasyon zor Yüksek riskli hastalarda aktif hastalığa ilerlemeyi engellemeyebilir CMV nin dolaylı etkilerini yok etmez

17 CMV Profilaksisi 0,8 0,7 0,6 Relative Risk Relatif Risk 0,5 0,4 0, ,2 0,1 0 CMV Hastalığı CMV Sendromu CMV organ invazif CMV Disease CMV Syndrome CMV Invasive Organ Disease hastalık Hodson, ve ark. Cochrane Database Sys Rev. 2008

18 CMV Profilaksisi ve Eş Zamanlı Enfeksiyonlara Etkisi Universal profilaksi: diğer virüslerle, bakteriler ve protozoalar ile ko-infeksiyon sıklığını azaltır Hodson EM, ve ark. Lancet. 2005

19 Pre-emptif vs. Profilaksi Az sayıda karşılaştırmalı randomize çalışma var Khoury ve ark: 98 renal tx hastası pre-emptif ted (valganciclovir) vs. profilaksi (valganciclovir 100 gün) CMV hastalığını önlemede etkinlik benzer Kliem ve ark: 148 renal tx hastası pre-emptif ted (I.V. ganciclovir) vs. profilaksi ( 3 ay oral gansiklovir) Post-tx 4. yılda uzun dönem graft sağkalımı profilaksi grubunda daha iyi Khoury JA, ve ark. Am J Transplant Kliem V, ve ark. Am J Transplant

20 Pre-emptif / Profilaksi: Uzun Dönem Sonuçlar 148 renal tx hastası pre-emptif ted (I.V. ganciclovir) vs. profilaksi ( 3 ay oral gansiklovir) Post-tx 4. yılda uzun dönem graft sağkalımı profilaksi grubunda daha iyi 20 Kliem V, et al. AJT. 2008;8:

21 Preemptif ted ile SOT hastalarında CMV replikasyon kinetiği Valgansiklovir profilaksisi 100 gün vs 200 gün Atabani SF, ve ark. Am J Transplant 2012; Humar A, ve ark. Am J Transplant 2010

22 Tedavi dozlarının renal fonksiyona göre titre edilmesi önemli!!

23 Profilaksi mi? Pre-emptif Tedavi mi? Profilaksi Pre-emptif CMV hastalığı Geç CMV hastalığı ++ - CMV relaps /ted yanıtsızlık Daha az fırsatçı enfeksiyon Graft sağkalımını iyileştirme ++ - Rejeksiyondan korunma ++ - Sağkalım ++ - Diğer virüslerden korunma + - PTLD + - Kaposi + - Güvenlik Uygulama kolaylığı Daha düşük ilaç maliyeti Daha düşük tarama maliyeti Cotton C, AJT 2013

24 Profilaksiyi Uzatmak?? Faydalar Riskler Hastalık sıklığı azalır Graft sağkalımı artar Hastalığın görülme zamanını öteler Maliyet Toksisite

25 Geç CMV Hastalığı: Tanım CMV hastalığının post tx >3 ay gelişmesi Primer infeksiyon (D+/R-)?/ rekürrens (R+)? İndirekt etki ile morbidite ve mortalite İnsidans %3-17 (IMPACT çalışmasında D+/R- 3 ay profilaksi sonrası %37) Limaye, AP, ve ark. Transplantation. 2004

26 Geç CMV Hastalığından Korunma Stratejileri gün 200 gün Post-tx 100 gün profilaksi sonrası 100 gün monitorizasyon Tanısal Test ( PCR >1000 kopya/ml) Pre-emptif ganciclovir

27 The Impact Trial A Study of Valcyte (Valganciclovir) for Prevention of Cytomegalovirus Disease (CMV) in Kidney Allograft Recipients Renal Tx alıcısı, D+/R-, N=316 3 ay valganciclovir + 3 ay plasebo vs. 6 ay valganciclovir 900 mg/gün Post tx ayda CMV hastalığı insidansı Humar A, ve ark. Am J Transplant. 2009

28 Renal Tx alıcısı, D+/R-, N=316 3 ay valganciclovir + 3 ay plasebo vs. 6 ay valganciclovir 900 mg/gün Post tx ayda CMV hastalığı insidansı VGCV-100 gün Valganciclovir 900 mg Plasebo VGCV-200 gün Valganciclovir 900 mg Valganciclovir 900 mg Randomizasyon 100 gün 200 gün Post tx 12 ay Humar A, ve ark. Am J Transplant. 2009

29 CMV Hastalığı 12 ayda CMV hastalığı tanısı kesinleşen hasta oranı (%) p < VGCV-100 days gün VGCV-200 days gün Humar A, ve ark. Am J Transplant. 2009

30 Doğrulanmış CMV Hastalığı 1.0 Event-free probability VGCV 200 gün VGCV 100 gün 0 Number of patients left Study day VGCV-100 days VGCV-200 days Humar A, ve ark. Am J Transplant

31 CMV- Tedavi Gansiklovir: 2-deoxyguanosine in sentetik analoğu, Valgansiklovir: Oral bioyararlanımı arttırılmış, gansiklovirin ön ilaç formu Valasiklovir- sınırlı çalışma..4x2 g/gün doz!! Renal yetmezlik, yaşlı hasta grubu, yandaş nefrotoksik ilaç kullanımında düşük dozlarda kullanım Leflunamid- CMV ve Herpesvirüs korumasında düşünülebilir Foskarnet: CMV DNA polimeraz inhibitörü Gansiklovir dirençli CMV de kullanılabilir Nefrotoksisite!!! Cidofovir: viral DNA polimerazı inhibe eder Gansiklovir dirençli CMV de kullanılabilir fakat tx hastalarında çalışma eksik Maribavir: DNA sentez inhibitörü Gansiklovir dirençli CMV tedavisinde kullanılabilir. Profilaksi çalışmaları etkinlik sorunu nedeni ile erken sonlandırılmış

32 Yan etkiler: Gansiklovir Hematolojik: nötropeni, anemi, trombositopeni Gastrointestinal: bulantı, kusma, diare, karın ağrısı, şişkinlik, anoreksi Nörolojik: baş ağrısı, konfüzyon, halüsinasyon, bayılma Diğerleri: yüksek ph nedeni ile enjeksiyon yerlerinde ağrı ve filebit, terleme, döküntü, kaşıntı, serum üre/kreatinin düzeylerinde yükselme Toksisite: Karsinojen, teratojen, ve mutajen Spermatogenezi inhibe eder Farmakokinetik: Oral gansiklovir: emilimi kötü (~ %5 açlık, ~% 8 tok) %90 ı 2-6 saat içinde idrarla değişmeden atılır (renal fonks bozuk ise eliminasyon 24 saate uzayabilir)

33 Valgansiklovir Yan etkiler: Gansiklovire benzer Miyelosüpresyon en önemli yan etki Farmakokinetik: Oral bioyararlanım ~ %60 Yağlı yemekler bioyararlanımı arttırır Eliminasyon yolu: idrar (4 saatte)

34 Sitomegalovirus Klirens Kinetiği CMV viral yük (copies/ml) Oral valganciclovir IV ganciclovir Valganciclovir (N) Ganciclovir (N) 10 Days Tedavi fazı Asberg, ve ark. AJT. 2007

35 CMV Hiperimmunglobulin İnsan serumundan elde edilen yüksek titrede anti CMV Ab içeren serum 198olerde geliştirilmiş Profilaksi, tedavi, kurtarma tedavisi 72 saat hastanede tedavi sonrası aralıklı uygulama Gansiklovir öncesi dönemde çok değerli CMV hastalığı riskini düşürür (%20vs 60) Parazitik ve fungal superinfeksiyon sıklığını azaltır (%0 vs 20)

36 CMV Tedavisi Tam doz IV ganciclovir veya oral valganciclovir (VICTOR ) Tedavi süresince haftalık CMV viral yük veya antijenemi monitorizasyonu Tedaviye CMV saptanmayana dek devam Tedavi bitiminden sonra 1-3 ay sekonder profilaksi düşünülebilir İmmunsupresyonun tekrar gözden geçirilmesi!! Antimetabolit ted kesilmesi (AZA-MMF) CsA?, CNI minimizasyon ± Everolimus /Sirolimus ± Ashberg A, ve ark. Am J Transplant. 2007

37 Direnç: Ne Kadar Sık? Kidney, liver, heart VGCV OR GCV (n=301 D+/R- patients) Number of mutations: 7 (2.3%) ganciclovir resistance 2 (0.7%) wild-type variant 2 (0.7%) unknown significance* 3 (1.0%) 2/88 (2.3%) in pts with CMV disease Boivin, ve ark. J Infect Dis. 2004

38 Ramanan P, ve ark. Infect Chemother 2013 Gansiklovir Direnci Gelişiminde Risk Faktörleri D+/R- CMV serostatus Akciğer tx Yoğun immunsupresyon Tedavi öncesi CMV viral yükünün yüksekliği Uzamış subklinik viremi Daha önce sub-terapötik dozda gansiklovir /valgansiklovir uygulanması

39 Yeni Tedaviler? CMV tedavisinde ; daha güvenli, yan etkileri minimal gözlenen, daha az miyelosupresyon yapan ve gansiklovir kadar etkin ilaçlara ihtiyaç vardır

40 Winston DJ, ve ark. AJT 2012 Yeni Tedaviler? Maribavir Maribavir Benzimidazol ribozid CMV ye karşı potent invitro inhibitör etki Faz 3 çalışma: güvenli fakat etkili değil

41 Gelecekten Neler Bekliyoruz? Daha iyi koruyucu stratejiler Herpesvirüs antijenlerine yönelik CD8, CD4 konak yanıtını düzenleme Viral faktörler: viral gen ekspresyonu Aşılar: DNA aşıları, multi-epitope aşılar Hücre aracılı tedavi modaliteleri Hedefler: bireyselleştirilmiş tedaviler, selektif immunosupresyon, antiviral aktivitesi de olan immunosupresyon

42 CMV Aşıları Faz II çalışması tamamlanmaış 2 aşı - Towne canlı aşı: düşük dozda etkisiz yüksek doz çalışmaları!!! Towne-Toledo chimeras: Faz I çalışması 2010da başlatıldı - Gb/MF59 aşısı: virüsün tek komponentini içeriyor infeksiyon riskini %50 azaltmış

43 KDIGO Ne Diyor? CMV profilaksi: post tx en az 3ay (1B) ve T hücre deplese eden tedavilerden sonra 6 hafta (1C) oral gansiklovir veya valgansiklovir CMV Hastalığı durumunda haftalık CMV monitorizasyonu (NATpp65 antijenemi) (2D) CMV Tedavisi: -ciddi CMV hastalığı durumunda iv gansiklovir (1D) -çok ciddi olmayan hastalık durumunda iv gansiklovir veya oral valgansiklovir (1D) -pediatrik hasta grubunda CMV hastalığı durumunda iv gansiklovir(1d) - tedaviye CMV plazmada saptanmayana dek devam (2D) Hayatı tehdit eden CMV enfeksiyonu durumunda: hastalık geçene dek immunsupresyonun azaltılması (2D)

44 Ne Dedim? CMV transplantasyonda önemli bir morbidite ve mortalite nedeni CMV gelişme riski açısından hastalar kategorize edimeli CMV profilaksisi yolu ile CMV hastalığı görülme sıklığı azaltılabilir (D-/R- hastalar dışında) Profilakside Valgansiklovir (post tx 100 gün ve T hücre deplese eden ajan kullanımı sonrası 6 hafta ) Preemtif strateji uygulanacak ise posttx hafta süre ile haftalık CMV-PCR takibi

45 Teşekkürler