.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Anemiler Sempozyumu 19-20 Nisan 2001, stanbul, s. 137-142 Sürekli T p E itimi Etkinlikleri.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Komisyonu Herediter Sferositoz Uzm. Dr. Çetin Timur Herediter sferositoz, membran proteinlerinin defektleri sonucu eritrositlerin, morfolojik olarak bikonkav ve santral soluklu u olan disk fleklinden, santral soluklu u olmayan küre fleklini almalar ile hemolize e ilimin artmas sonucu de iflik derecede anemi, sar l k ve splenomegali ile seyreden herediter bir hastal kt r. PREVALANS VE GENET K Kuzey Avrupa ülkelerinde beyaz rkta görülen en yayg n hemolitik anemidir. ABD de insidans 1/5000 dir. Olgular n %50 si otozomal dominantt r. Yaklafl k %10-25 olguda aile bireylerinde bir defekt tespit edilemez. Bu durumlar; spontan mutasyon, zay f penetrasyon veya hastal n otozomal resesif bir formu ile aç klan r. Sferositozun derecesi ve aneminin ciddiyeti de etkilenmifl aile bireylerinde benzer olmayabilir ve ayn zamanda spektrin eksikli- inin oran ile yak ndan iliflkilidir. Otozomal dominant vakalarda spektrin oran normalin %20-30 u, otosomal resesif vakalarda ise %70-90 bulunmufltur. PATOGENEZ Primer defekt eritrosit membran proteinlerinin eksikli i veya disfonksiyonu sonucu oluflan sferositozdur (Resim 1). Eritrositler, di er canl hücreler gibi lipid, protein ve az miktarda da karbonhidrattan oluflan bir hücre membran ile çevrilidirler. Eritrosit membran n d fl yüzeyinde lipit tabaka ve bunun alt nda membran iskeletini oluflturan protein a vard r. Membran proteinleri eritrosit membran iskeleti ile lipit tabakas n n ba lant s ve membran stabilizasyonunda önemli rol oynar. Eritrosit membran proteinleri; membran iskeleti a n oluflturan çevresel proteinler ile lipit tabakay delerek membran n d fl yüzüne ç kan integral (transmembran) proteinler olmak üzere ikiye ayr l rlar. Periferal proteinlerin %50 sini spektrin oluflturur. Spektrin ba lant lar nda bir bozukluk spektrin disfonksiyonuna yol açar. Spektrin tetramerleri kuyruk k s mlar ndan protein 4.1 ile aktin isimli 137
Çetin Timur proteine, bir taraftan da bir transmembran proteini olan ankrine ba lanarak lipit tabakas n n d fl yüzeyine ç kan band 3 ile birleflirler. Band 3 ayn zamanda membran n su ve anyon transportunu da düzenleyen bir proteindir. Eritrosit membran proteinlerinin kantitatif ve kalitatif olarak normal olmalar, lipit tabaka ile ba lant lar membran stabilizasyonunun sa lanmas nda önemli rol oynar. Bu proteinlerdeki kantitatif veya kalitatif eksiklikler eritrosit yüzeyinden lipit kayb na ve eritrosit yüzey hacim oran n n azalmas na, eritosit normal fleklinin, s ve mekanik stabilitesinin, osmotik frajilitesinin bozulmas na ve eritrosit ömrünün k salmas na, dolay s yla hemolitik anemiye yol açarlar. Sferositik ve frajil hale gelen eritrositler dalak sinüsoidlerinden rahat geçemezler. Dala n asidik ve anoksik ortam nda eritrositlerde glikoliz artar ve ATP deplesyonuna yol açar. ATPaz ba ml Na/K pompas bozularak eritrositlere Na ve su girifli artar. Sonuçta eritrositler lizise u rar (fiekil 1). KL N K SEY R Herediter sferositozda en önemli bulgu anemi, sar l k ve splenomegalidir. Hastal n semptomlar defektin ciddiyetine ve kompensasyonun derecesine ba l olarak çok de iflken olabilir. Sferositik eritrositlerin dalak taraf ndan tutulmas sonucu belirgin hemoliz ve splenomegali meydana gelir. Karaci erde konjugasyon yetersizli ine ba l olarak indirekt bilirubin artar. Özellikle yenido anlarda karaci er immatür oldu undan, herediter sferositozlu hastalarda artan indirekt bilirubinden dolay ciddi yenido an sar l ve kernikterus meydana gelebilir. Yenido anda do umdan sonraki ilk 24 saatte sar l k oluflur ve bilirubin de erleri term bebeklerde 12 mg/dl, prematür bebeklerde 15 mg/dl de erlerini aflar ve yaflam n ilk haftas nda da bilirubin de erleri devaml l k gösterirse ay r c tan da herediter sferositozu öncelikle düflünmek gerekir. Yenido anlarda sferositoza sepsis veya ABO uyuflmazl da efllik ediyorsa periferik yayma ile tan da zorluklar olabilir. Eritrosit membran defektinin derecesine göre hemoliz ve sonuçta anemi özellikle ilk aylarda transfüzyonlar gerektirecek kadar a r olabilir. Devam eden anemi büyüme gerili ine yol açabilir. Kompensatuar eritropoez sonucu medüller kavitede geniflleme ve ektopik hematojen kitleler oluflabilir. Aneminin bir süre için derinleflmesi geçici aplaziye ba l olarak ortaya ç kabilir. Kemik ili inde hematopoetik öncül hücrelerde azalma ve periferde anemi, retikülositopeni, bazen de ek olarak lökopeni ve trombositopeni ile seyreden aplastik krizler meydana gelebilir. Baz vakalarda human parvovirus B-19 enfeksiyonu tespit edilmekle birlikte ço unlukla etiyoloji bulunamayabilir. Folik asit eksikli ine ba l aplastik krizler ise özellikle hamilelik döneminde s k görülür. Ayr ca infeksiyonlar n seyrinde hemolitik krizler de gözlenebilir. Büyük çocuklarda ve eriflkinlerde kronik hemoliz sonucu kolelityazise ve kolesistite s k rastlan r. Herediter sferositozun di er semptomlar bacak ülserleri, epistaksis, hemokromatozis, endokrin disfonksiyonlar, nörolojik problemler, transfüzyon sorunlar ve hemolitik krizlere ba l akut böbrek yetersizli idir. 138
Herediter Sferositoz Resim 1. Mikrosferositik hücreler lizis 100 80 60 40 20 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 herediter sferitoz normal fiekil 1. Osmotik frajilite testi 140
Çetin Timur LABORATUAR BULGULARI Hastal n bafll ca özelli i periferik yaymada de iflik oranlarda küçük, yuvarlak, santral soluklu u olmayan sferositik eritrositlerin görülmesidir (Resim 1). Eritrosit ortalama hacmi (MCV), folat eksikli i ve retikülositoz nedeniyle normal veya artm fl olabilir. Ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu (MCHC) genellikle yüksektir (>35 g/dl). Hemoglobin seviyesi genellikle 8-13 g/dl aras nda bulunur, fakat aplastik krizlerde 2-3 g/dl ye kadar düflebilir. Retikülosit say s ortalama %10 (2-90) civar ndad r. Bu hastal n di er bir klasik özelli i artm fl osmotik frajilitedir (fiekil 1). Bu bulgu eritrositlerin azalm fl yüzey volüm oran n yans t r. Sferositik hücreler giderek yo unluk yüzdesi azalt lan hipotonik tuzlu su ortam nda azalm fl yüzey-volüm oran ndan dolay erkenden fliflerek rüptüre olurlar. 24 saatlik inkübasyondan sonra hemolize olan hücre say s nda artma gözlenir. Akut hemolizler sonras veya membran spektrin seviyeleri normale yak n hafif vakalarda, osmotik frajilite testi normal bulunabilir. Ancak özel laboratuarlarda yap labilen eritrosit membran proteinlerinin kalitatif veya kantitatif eksikli inin gösterilmesi ile flüpheli vakalarda tan ya gidilebilir. TANI Aneminin fliddeti de ifliktir (Tablo 1). Aplastik kriz haricinde hastalar n tümünde retikülosit artm flt r. ndirekt bilirubin vakalar n %50 ile %60 nda yüksek bulunur. Hastalar n periferik kan nda sferositler görülür. Ancak periferik yaymada artefakt sonucuda sferositoz görülebilece i için, eritrositlerin düzenli da ld ve baz lar nda santral soluklu un bulundu u alanlar araflt - r lmal d r. Hastalar n %20-25 inde klasik mikrosferositoz görülmez. Bu hastalarda inkübe edilmemifl frajilite normal bulunabilece i için test inkübasyondan sonra tekrarlanmal d r. Herediter sferositozda, ortalama korpusküler hemoglobin konsantrasyonu (MCHC) olgular n %50 sinde %36 n n üstündedir. Herediter sferositozlu hastalarda spektrin, ankrin, protein 3 ve protein 4.1 gi- Tablo 1. Herediter sferositozun s n fland r lmas Klasifikasyon Hemoglobin (gr/dl) Ret (%) Eritrosit spektrin (%) Bilurubin (mg/dl) OF (inkübasyonu) Splenektomi Semptomlar Hafif 11-13 3 80-100 1-2 N veya hafif artm fl Genellikle gerekmez yok Orta 8-10 3-6 50-80 >2 artm fl gerekir var* A r 6-8 10 30-50 >3 artm fl gerekir var* *Solukluk, eritroblastopenik krizler, splenomegali, safra tafllar 140
Herediter Sferositoz bi eritrosit membran proteinleri eksik oldu undan bu proteinlerin kantitatif eksikli ini göstermek en do ru diagnostik testtir. Tan da en önemli sorun yenido an döneminde görülür. Bu dönemde splenomegali belirgin de ildir, retikülositoz de iflkendir, eritrositler osmotik olarak dirençlidirler. Aile anemnezi ve gerekti inde membran proteinlerinin araflt r lmas tan da yard mc olur. AYIRICI TANI Diseritropoez, unstable hemoglobinler ve hipersplenizme yol açan di er kal tsal hemolitik anemiler, a r yan k ve termal hasarlar, klostridial sepsis, immün hemolitik anemiler (negatif aile öyküsü ve Coombs pozitifli i vard r), hemolitik transfüzyon reaksiyonlar, herediter piropoikilositoz, ciddi hipofosfatemilerde sferositoz görülebilir. ABO uyuflmazl n yine ay r c tan da düflünmek gerekir. TEDAV Hipoplastik krizler s ras nda ve yaflam n ilk iki y l nda hemolitik anemi ciddi ve kompanse de ilse lökosit filtreleri kullanarak eritrosit transfüsyonlar verilmelidir. Çocuklarda splenektomi yap l ncaya kadar folik asit deste i ve demir depo durumlar n n hemokromatozis yönünden takibi önemlidir. Splenektomi ile eritrositlerin ömrü normalin %80 ine ulafl r. Sar l k splenektomiyi takiben bir kaç günde kaybolur, anemi ise bafllang ç de erlerine göre bir kaç haftada normale ulafl r. Retikülosit say s azal r, ancak sferositoz ve osmotik frajilite testi düzelmez. Splenektomili hastalar n kan nda Howell-Jolly cisimcikleri, hedef hücreleri, siderositler ve akantositler görülür. Kronik anemiye ba l büyüme ve geliflme normale döner. Splenektomi sonras lökositoz, trombositoz ve sepsis görülebilir. Süt çocuklar ve küçük çocuklarda yüksek enfeksiyon riskinden dolay splenektomi 5 yafl sonras na ertelenmelidir. Splenektomiden önce polivalant pneumococcal ve Haemophilus influenzae type b afl lar uygulanmal, hasta mutlaka ömür boyu penisillin profilaksisine al nmal d r. Splenektomiden sonra fulminant infeksiyon oran %0.2/y ld r. Splenektomi s ras nda aksesuar dalak varl araflt r lmal d r. Bazen aksesuar dalak ameliyat sonras büyüyerek, hemoliz bulgular na neden olur. Hafif derecede kompanse hemolizi olan olgularda splenektomi geçiktirilebilir. Ancak bu hastalarda safra tafl olas l artaca ndan kolesistektomi ile beraber splenektomi yap lmal d r. Splenektomi yap lmayan olgularda günde 1 mg folik asit verilmelidir. KAYNAKLAR 1. Becker SP, Lux SE. Disorders of the Red Cell Membran. In: Hematology of Infancy and Childhood. Nathan DG, Oski F, eds. 4th Ed. Philadelphia, WB Saunders, 1993. 2. Lanzkowsky P. Manuel of Pediatric Hematology and Oncolgy. Third Edition. San Diego, Academic Press, 2000. 3.Jarolim P, Lambert S, et al.: A dominantly inherid mutation of the regulatory domain of ankyrin associated with hereditary sphrerocytosis. Blood 1990; 76(Suppl):37a (Abstr.). 141
Çetin Timur 4. Miller DR. Blood Diseases of Infancy and Childhood. Seventh edition. St. Louis, Mosby, 1995; 272-315. 5.Lux SE, Tse WT, Menninger JC, et al.hereditary spherocytosis associated with deletion of human eryhrocyte ankyrin gene on chromosome 8. Nature 1990; 3445:736. 6.Krivit W.Owerhelming postsplenetomy infection, Am J Heamatol 1977; 2:193. 7.Trucco JL, Brown AK.Neonatal manifestation of hereditary spherocytosis.am J Dis Child 1967; 113:263. 142