Karbohidrat Metabolizması Dr. Akın Yeşilkaya

Karbohidrat Metabolizması Dr. Akın Yeşilkaya Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı

Dersin İçeriği Karbohidratların önemi Karbohidratların sindirimi ve emilimi Karbohidratların metabolizması Karbohidrat metabolizmasının kontrolü Diğer Karbohidratların metabolizması 2

Dersin Amacı Metabolik olarak karbohidratların önemini öğrenmek Emilen glukozun nasıl depolandığını ve yıkıldığını, Glukozun aerobik ve anaerobik yıkımını sonucu enerjinin nasıl temin edildiğini, Glukozun diğer bileşiklerden nasıl yeniden sentezlendiğini, Glukoz metabolizmasının nasıl kontrol edildiğini öğrenmek. 3

Dersin Hedefi Karbohidrat metabolizmasının önemini vurgulamak Karbohidrat metabolizması ile diğer metabolitlerin ortak merkezde ve aynı şekilde enerji temininde kullanıldığını kavramak rganizmanın enerjisini nasıl temin ettiğini anlayabilmek 4

Yakıt molekülü olarak Karbohidratlar rganizma için önemli gıda maddeleridir. Günlük enerji ihtiyacının % 50 sini sağlarlar. Yetişkinde günlük enerji gereksinimi 2400 kcal. 1 g karbohidrat 4 kcal sağlar. Günde yaklaşık 300 g karbohidrat gerekli. 5

Beyin ve Glukoz Beyin enerji kaynağı olarak glukoz kullanabilmektedir. Beynin 1 saatteki glukoz ihtiyacı 6 g dır. Glukoz metabolizması aerobik olarak işlediğinden oksijen tüketimi de yüksektir. 6

Yakıt Karbohidrat 6 Ara Yanma ENERJİ Ara Ürünler Ara Ürünler 3 Tam Yanma ENERJİ 2 + 2 + 7

Karbohidrat Protein Lipidler ARA YANMA ARA YANMA Basit şekerler Glukoz Aminoasitler Yağ asitleri ve Gliserol ARA YANMA ARA YANMA Asetil KoA TAM YANMA 2 Krebs döngüsü ATP 8

NADPH Glukoz Glikojen Glikoproteinler Glikolipidler Proteoglikanlar Pentoz Fosfatlar Glukoz-6-P Glukoz-1-P Galaktoz Laktoz Fruktoz Gliserol-P TAG Nükleotidler Piruvat Laktat Aminoasitler Proteinler Asetil-ola Yağ asitleri Keton isimleri Aminoasitler TA e - ETZ ATP 2 + ½ 2 9

Patatesler, Makarnalar. Karbohidrat Sindirimi 10

Karbohidratların Sindirimi Nişasta Glikojen (%10-20) Amiloz (%80-90) Amilopektin 11

Nişasta Glikojen 12

a-1-4 bağı a-1-6 bağı H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 13

Nişasta Tükürük ve pankreas amilazı a1-4 bağına sahip polisakkaritleri bir bağ atlayarak parçalar ve zincir sonuna veya dallanma noktasına 2 glukoz ünitesi kalınca durur. Sindirim işlemi üst jejunumda durur. Glikogenin http://en.wikipedia.org/wiki/file:glycogen_structure.svg 15

Tükürük bezleri Karbohidratlar Nefes borusu Özefagus a-amilaz Endoglukozidaz Akciğerler Kalp Klor Karaciğer Safra kesesi Duodenum Kalın barsak Diyafram Mide Pankreas İnce barsak Kalsiyum Rektum Anüs 16

Nişasta Tükürük a-amilaz a-dekstrin Pankreas a-amilaz Disakkaridler Trisakkaridler ligosakkaridler Maltoz İzomaltoz Maltotrioz Limit dekstrinler 17

H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H Maltoz ~ %40 H H H H H H H H H H Maltotrioz ~ %25 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H a-dekstrin~ %30 H H H 4-9 glukoz ünitesine sahip polisakkarid ~ %5 18

Limit Dekstrinler H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 19

Nişasta Tükürük a-amilaz a-dekstrin Pankreas a-amilaz Disakkaridler Trisakkaridler ligosakkaridler Maltoz İzomaltoz Maltotrioz Limit dekstrinler Glukoamilaz Glukoz 20

Maltaz Maltaz H H H H H H H H H H H H H H H H H H H Maltoz Maltotrioz H H b-galaktoz H H H H H H b-d-galaktopiranozil-(1 4)-b-D-Glukopiranoz Laktoz Laktaz b-glukoz H H H H Sukraz H H H H a-d-glukopiranozil-(1 2)-b-D-Fruktofuranosid Sukroz 21

H H H H H H H a-1-6 bağı İzomaltaz H H H H H H H H H H 22

Nişasta Tükürük a-amilaz a-dekstrin Pankreas a-amilaz Disakkaridler Trisakkaridler ligosakkaridler Disakkaridazlar Maltoz İzomaltoz Maltotrioz Limit dekstrinler Glukoamilaz Maltaz Glukoamilaz Sukraz-İzomaltaz kompleksi Glukoz Glukoz Glukoz 23

Emilim Barsaklarda emilim sodyuma bağımlı olarak gerçekleşir. Nişasta Emilim hızları Galaktoz Glukoz Fruktoz Laktoz Sukroz Glukoz Fruktoz Barsak Galaktoz 24

Glukoz Taşınması 1. Sodyum bağımlı taşıyıcılar (Na-Glukoz Kotransport) 2. Sodyum dan bağımsız taşıyıcılar (İki yönlü glukoz taşınmasını kolaylaştıran transport) 25

Fosfolipid çift tabakası Karbohidrat yan zincirleri Fosfolipidler İntegral membran proteinleri Glikoprotein Plazma membranı Hidrofobik bölgeler Hidrofilik bölgeler Periferal membran proteini Nukleus Sitozol 26

Barsak Lümeni Ekstrasellüler Kompartıman Barsak Hücresi ATP ADP + P i Glukoz Na + Na + Taşıyıcı protein SGLT1 Glukoz 3 Na + 3 Na + Na + -K + Pompası 2 K + 2 K + Glukoz İnce barsakta Na + bağlı Kotransportla Glukoz emilimi 27

Sodyum dan Bağımsız Taşıyıcılar Kolaylaştırılmış Difüzyon ile Glukoz Alımı GLUT1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=cooper&part=a1986 28

Glukoz Taşınmasında İnsülin in Etkisi 29

Glukoz Taşıyıcıları Taşıyıcı Protein Bulunduğu Yer Görevi SGLT1 İnce barsak ve böbrek İnce barsak ve böbrekte konsantrasyon gradiyentine karşı glukoz emilimi GLUT 1 GLUT 2 Beyin, böbrek, kolon, plasenta, eritrosit Karaciğer, pankreas ın beta hücreleri, ince barsak, böbrek Glukoz alımı GLUT 3 Beyin, böbrek, plasenta Glukoz alımı Hızlı glukoz alımı ve salıverilmesi GLUT 4 Kalp ve iskelet kası, yağ dokusu İnsülin le stimüle edilen glukoz alımı GLUT 5 İnce barsak ve böbrek Glukoz emilimi 30

Metabolik yollar Glikojenezis Glikojenolizis Glikolizis Glukoneogenezis Heksoz monofosfat Yolu Genesis: oluşma, doğum Neo: yeni, yeniden Lizis: erime 31

Glikojen Glikojenezis Glikojenoliz Diyet Glukoz Glikoliz Glukoneogenez Piruvat 32

Karaciğerde Glikojen sentezi Glikojenezis 33

H H H P H H H + ATP Glukokinaz Mg +2 H H H + ADP H H Glukoz Glukokinaz: Yüksek K M Yüksek V max H Glukoz 6-fosfat Fosfoglukomutaz H H P H Glukoz 1-fosfat 34

H H H H P Glukoz 1-fosfat + P P P H2 HN H N H Üridin trifosfat (UTP) Glukoz 1-fosfat üridil transferaz 2P i H H HN N H H P P H H UDP-Glukoz 35

UDP-Glukoz UDP Glikojen (n) Glikojen sentaz Glikojen (n+1) http://web.virginia.edu/heidi/chapter23/images/8883n23_19.jpg 36

http://en.wikipedia.org/wiki/file:glycogen.png 37

luşan UDP-glukoz'u glikojen sentaz a1-4 bağlarıyla primer glikojene bağlar. Glikojen sentaz, a1-6 bağı yapamaz. Bu bağları amilo a1-4, a1-6 transglikozidaz veya glikozil 4-6 transferaz (dallandırıcı enzim) yapar. 38

http://www.reactome.org/figures/glycogen_synthesis.jpg 39

Dallandırıcı enzim 40

H H H Dallandırıcı Enzim (Glikozil-(4-6)-transferaz) 1 hidroksil grubu 4. hidroksil grubu 1-4 glikozidik bağları

Glikojenezis Glukoz Glukokinaz Glukoz 6-fosfat ATP ADP Glukoz 1-fosfat UTP Glikojen (n) UDP-Glukoz UDP Glikojen sentaz Glikojen (n + 1) 42

Glikojen yıkımı Glikojenolizis 43

Fosforilaz Glikojen (n) Glukoz 1-fosfat + Glikojen (n - 1) 44

H H H P H Fosfoglukomutaz H H P H Glukoz 1-fosfat H H H Glukoz 6-fosfat 45

H H P H H Glukoz 6-fosfataz H H H H Glukoz 6-fosfat (KARAİĞER) P i H H H Glukoz 46

Glukoz Glukokinaz Glukoz 6-fosfat Kas da Glukoz 6-fosfataz Glukoz 6-fosfataz Glukoz bulunmaz P i Glukoz 1-fosfat UTP UDP-Glukoz Glikojen (n) Fosforilaz Glikojen sentaz P i UDP Glikojen (n+1) Karaciğer Kas 47

Glukoz ne zaman kana verilir veya depolanır? Glikojenezis ve Glikojenolizis in KNTRLÜ 48

ATP Adenilat siklaz camp R R R R camp bağımlı Protein kinaz Protein kinaz A İnaktif Aktif 50

Epinefrin + Adenilat siklaz (inaktif) Adenilat siklaz (aktif) ATP camp Fosfodiesteraz 5 -AMP İnhibitör-1 (inaktif) camp bağımlı Protein kinaz (inaktif) + ADP camp bağımlı Protein kinaz (aktif) ATP UDP Glikojen (n + 1) + P Glikojen sentaz (inaktif) Glikojen sentaz (aktif) P i İnhibitör-1 fosfat (aktif) - Protein fosfataz UDP-Glukoz Glikojen (n) 51

ADP Kalmodulin bağımlı protein kinaz ATP UDP Glikojen (n + 1) P Glikojen sentaz (inaktif) a +2 Glikojen sentaz (aktif) Glikojen (n) Protein fosfataz P i UDP-Glukoz 52

Kalmodulin http://de.academic.ru/pictures/dewiki/67/almodulin_with_or_without_calcium.png 53

ADP camp bağımlı Protein kinaz (aktif) ATP UDP Glikojen (n + 1) P Glikojen sentaz (inaktif) Glikojen sentaz (aktif) İnsülin + Glukoz 6-fosfat + Protein fosfataz P i UDP-Glukoz Glikojen (n) 54

Epinefrin + Adenilat siklaz (inaktif) Adenilat siklaz (aktif) ATP camp Fosfodiesteraz 5 -AMP İnhibitör-1 (inaktif) camp bağımlı Protein kinaz (inaktif) + ATP camp bağımlı Protein kinaz (aktif) ADP Glikojen (n + 1) ADP Fosforilaz a (aktif) Glikojen (n) Glukoz 1-fosfat + Fosforilaz kinaz (inaktif) P Fosforilaz kinaz (aktif) P Protein fosfataz İnhibitör-1-fosfat (aktif) P i Protein fosfataz - ATP Fosforilaz b (inaktif) P i - 55

ATP camp bağımlı Protein kinaz (aktif) Kalmodulin bağımlı protein kinaz ADP Fosforilaz kinaz (inaktif) a +2 P Fosforilaz kinaz (aktif) P i - a +2 Protein fosfataz 56

İnsülin + Glukoz-6-fosfat - ADP Glikojen (n + 1) Fosforilaz a (aktif) Glikojen (n) Glukoz 1-fosfat Fosforilaz kinaz (aktif) P Protein fosfataz ATP Fosforilaz b (inaktif) P i 57

camp İnhibitör + İnhibitör 1-fosfat Protein fosfataz - Glikojen sentaz b Glikojen sentaz a + camp bağımlı Protein kinaz Glikojen Fosforilaz kinaz (inaktif) Fosforilaz kinaz (aktif) Protein fosfataz - Glukoz 1-fosfat Fosforilaz a (aktif) Fosforilaz b (inaktif) Protein fosfataz - 58

Embden-Meyerhoff Yolu Glikolizis 59

Glukoz (6) Glukoz (6) Glikojen Piruvat (3) Laktat Yağ Asetil KoA 2 2 ve ATP Enerji 60

Glukoz Glukoz-6-fosfat Glikojenezis Glikojenolizis Glikojen Anaerobik oksidasyon Glikolizis Piruvat Laktat Asetil ola Aerobik oksidasyon (Mitokondri) TA Döngüsü Sitrat 61

Bir paradoks: Pastör Etkisi! Maya hücreleri normal şartlarda glukoz parçalanması ile ATP üretmektedir. Ancak ortamda oksijen konsantrasyonu artmasıyla glukoz tüketimi azalmakta dolayısıyla ATP üretimi de etkilenmektedir. Bu olay pastör efekti olarak bilinir (1857). Louis Pasteur 1822-1895 62

Bir paradoks: Pastör Etkisi! Glukoz Heksoz fosfatlar ksijen varlığında Glukoz tüketimi azalır, hücre büyümesi hızlanır. Trioz fosfatlar Trioz fosfatlar NAD + NADH + H + ½ 2 2 + Piruvat Alkol 63

Glikoliz Genel Reaksiyonu Glukoz + 2 ADP + 2 P i 2 Laktat + 2 ATP + 2 H H H H H H H H H H H H 3 H 64

Glikoliz Reaksiyonları 1. Fosfat transfer reaksiyonları: Kinaz 2. Fosforil grubunun yer değiştirme reaksiyonları: Mutaz 3. İzomerizasyon reaksiyonları (Örneğin Aldoz-ketoz dönüşümü): İzomeraz 4. Dehidrasyon reaksiyonları: Enolaz 5. Aldoz kırılması reaksiyonları: Aldolaz 65

Glikoliz H H H H H Glukoz + ATP Hekzokinaz Mg +2 P H H H H Glukoz 6-fosfat + ADP 66

P H H H Fosfoheksoz izomeraz P H H H H H Glukoz 6-fosfat Fruktoz 6-fosfat 67

P H H H ATP ADP Fosfofruktokinaz P P H H H Fruktoz 6-fosfat H Fruktoz 1, 6-bisfosfat 68

P P H H H Fruktoz 1, 6-bisfosfat Aldolaz H H H P H Dihidroksiaseton fosfat Fosfotrio izomeraz P Gliseraldehit 3-fosfat 69

H H H P Gliseraldehit 3-fosfat Gliseraldehit-3-fosfat dehidrojenaz NAD + NADH + H + P i P H H P 1,3-Bisfosfogliserat 70

P H H P 1,3-Bisfosfogliserat Fosfogliserat kinaz ADP Mg +2 ATP H H P 3-Fosfogliserat 71

H H P Fosfogliserat mutaz H H P 3-Fosfogliserat 2-Fosfogliserat 72

H H P Enolaz Mg +2 (-) Florid P 2-Fosfogliserat Fosfoenolpiruvat (PEP) 73

P Fosfoenolpiruvat (PEP) Piruvat kinaz ADP Mg +2 ATP Piruvat (enol) H spontan H 3 Piruvat (keto) 74

H H P P 1,3-Bisfosfogliserat Gliseraldehit 3-fosfat dehidrojenaz P i H H H P Gliseraldehit 3-fosfat NADH + H + NAD + H 3 Laktat dehidrojenaz H H H 3 Piruvat Laktat 75

ATP ATP Glukoz Glukoz 6-fosfat Fruktoz 6-fosfat Fruktoz 1, 6-bisfosfat ATP Dihidroksiaseton fosfat 3-Fosfogliserat 1,3-Bisfosfogliserat Gliseraldehit 3-fosfat NADH + H + NAD + 2-Fosfogliserat!!! x 2 ATP Fosfoenolpiruvat (PEP) Piruvat Laktat 76

Gliseraldehit 3-fosfat Gliseraldehit 3-fosfat dehidrojenaz Eritrositlerde 1,3-Bisfosfogliserat 3-Fosfogliserat ADP Fosfogliserat kinaz ATP P H H P H H P Bisfosfogliserat mutaz H P 2, 3-Bisfosfogliserat fosfataz P 2, 3-Bisfosfogliserat P i 77

ALKLİK FERMENTASYN Maya hücreleri glikolizi farklı bir ürünle sonlandırırlar. Bu ürün etil alkol dur ve olay da alkolik fermentasyon olarak isimlendirilir. Burada da amaç NAD + oluşturarak glikolizin devamını sağlamak bir başka deyişle glikoliz sırasında oluşan NADH + H + ı okside etmektir. Alkolik fermentasyonda glikoliz ürünü olarak oluşan piruvat, önce piruvat dekarboksilaz la asetaldehide dönüştürülür. H 3 Piruvat Piruvat dekarboksilaz TPP Mg 2+ 2 H H 3 Asetaldehit 78

Asetaldehit de alkol dehidrojenaz la etanol e çevrilir. Bu sırada NADH + H + ın oksidasyonu yani NAD + şekline dönüşümü gerçekleşir. H H 3 Asetaldehit Alkol dehidrojenaz NADH + H + NAD + H H 3 Etanol 79

1,3-Bisfosfogliserat Gliseraldehit 3-fosfat dehidrojenaz P i Gliseraldehit 3-fosfat Piruvat Piruvat dekarboksilaz TPP Mg 2+ 2 Asetaldehit NADH + H + NAD + Alkol dehidrojenaz Etanol 80

Anaerobik glikoliz reaksiyonlarında toplam enerjetik: İlk basamakta - 2 ATP Hekzokinaz reaksiyonu Fosfofruktokinaz reaksiyonu - 1 ATP - 1 ATP İkinci basamakta + 4 ATP Fosfogliserat kinaz reaksiyonu Piruvat kinaz reaksiyonu 2 x 1 ATP = 2 ATP 2 x 1 ATP = 2 ATP Toplam + 2 ATP 81

Glukoneogenezis 82

Glukoneogenezis Başlıca substratları Laktat Gliserol Propiyonik asit Sorumlu organ: KARAİĞER ve BÖBREK Glikoliz reaksiyonlarında dönüşümsüz olan 3 reaksiyon farklıdır. 83

Glukoneogenez Reaksiyonları 1. Piruvat kinaz 2. Fosfofruktokinaz 3. Hekzokinaz 84

Glukoneogenez Reaksiyonları 1. Piruvat kinaz Fosfoenolpiruvat (PEP) Piruvat kinaz Mg +2 Piruvat 2. Fosfofruktokinaz 3. Hekzokinaz ADP ATP 85

1. Piruvat Kinaz yerine H 3 Piruvat 2 ATP Piruvat karboksilaz Biotin ADP + P i kzaloasetat Malat dehidrojenaz NADH + H + NAD + Mitokondri dışına taşınır Mitokondri H H Malat 86

1. Piruvat Kinaz yerine H H NAD + NADH + H + Malat Malat dehidrojenaz kzaloasetat Fosfoenol piruvat karboksikinaz GTP 2 GDP Sitoplazma P Fosfoenol piruvat 87

ATP ATP Glukoz Glukoz 6-fosfat Fruktoz 6-fosfat Fruktoz 1, 6-bisfosfat ATP Dihidroksiaseton fosfat 3-Fosfogliserat 1,3-Bisfosfogliserat Gliseraldehit 3-fosfat 2-Fosfogliserat ATP NADH + H + NAD + Fosfoenolpiruvat (PEP) Piruvat Piruvat kzaloasetat kzaloasetat Malat Malat 88

Glukoneogenez Reaksiyonları 1. Piruvat kinaz 2. Fosfofruktokinaz ATP ADP Fruktoz 6-fosfat 3. Hekzokinaz Fosfofruktokinaz Fruktoz 1, 6-bisfosfat 89

2. Fosfofruktokinaz yerine P P H H P i Fruktoz 1, 6-bisfosfataz P H H H H H Fruktoz 1, 6-bisfosfat Fruktoz 6-fosfat 90

Glukoneogenez Reaksiyonları 1. Piruvat kinaz 2. Fosfofruktokinaz 3. Hekzokinaz Glukoz + ATP Hekzokinaz Mg +2 Glukoz 6-fosfat + ADP 92

3. Hekzokinaz yerine P H P i H H H H H Glukoz 6-fosfataz H H H Glukoz 6-fosfat Glukoz 93

Glukoneogenezin toplam özeti ATP ATP Glukoz Glukoz 6-fosfat Fruktoz 6-fosfat Fruktoz 1, 6-bisfosfat ATP Dihidroksiaseton fosfat 3-Fosfogliserat 1,3-Bisfosfogliserat Gliseraldehit 3-fosfat 2-Fosfogliserat ATP NADH + H + NAD + Fosfoenolpiruvat (PEP) Piruvat Laktat kzaloasetat Malat kzaloasetat 95

Glukoneogenezis ori Döngüsü Glikojen Glukoz Glikojen Glukoz Piruvat ADP + GDP ATP + GTP Kan ADP ATP Glukoz Piruvat Glikolizis Karaciğer Laktat Laktat Laktat Kas 96

Metabolizmanın belkemiği Glikolizis'in Kontrolü 97

Glikolizin Kontrolü Metabolik yolda geriye dönüşü olmayan 3 reaksiyonu katalizleyen 3 enzim aracılığı ile yapılır. Bunlar: 1. Hekzokinaz Glukoz ATP ADP Mg +2 Hekzokinaz Glukoz 6-fosfat 2. Fosfofrüktokinaz 1 3. Piruvat kinaz Fruktoz 6-fosfat ATP ADP Fosfofruktokinaz Fruktoz 1, 6-bisfosfat Fosfoenolpiruvat (PEP) Piruvat kinaz Mg +2 Piruvat ADP ATP 98

Hekzokinaz Reaksiyonu Hekzokinaz, ürünü olan glukoz-6-fosfat tarafından inhibe edilir. - Glukoz + ATP Hekzokinaz Mg +2 Glukoz 6-fosfat + ADP 99

Fosfofruktokinaz-1 Reaksiyonu Fruktoz 6-fosfat ATP Fosfofruktokinaz Fruktoz 1,6-bisfosfataz ADP Fruktoz 1, 6-bisfosfat P i 100

Glukoz Fosfofruktokinaz-1 P i Fruktoz 6-fosfat ATP ADP AMP Fruktoz 1,6- bisfosfataz - PFK-2 Fruktoz 2,6-bisfosfat + + Fosfofruktokinaz-1 (PFK-1) - Glukoneogenez Fruktoz 1, 6-bisfosfat ADP Glikoliz Sitrat Yağ asitleri ATP H + Piruvat 101

Adenilat kinaz Glukagon Allosterik regülasyonlar ATP camp Fruktoz 6-fosfat P i ADP camp bağımlı protein kinaz ATP - F-2,6-Paz (aktif) PFK-2 (inaktif) P F-2,6-Paz (inaktif) PFK-2 (aktif) + Protein fosfataz 2 P i Fruktoz 2,6-bisfosfat 102

Piruvat Kinaz Glukagon Piruvat kinaz (inaktif) P ADP camp + camp bağımlı Protein kinaz P i Fosfoenolpiruvat (PEP) Piruvat kinaz (aktif) Mg +2 Piruvat ATP Fruktoz 1,6-bisfosfat ADP + - ATP ATP Alanin Asetil KoA Yağ asitleri 103

Nükleotid için riboz kaynağı Yağ asitlerin sentezi esnasında gereken NADPH kaynağı Heksoz Monofosfat (HMP) Yolu Pentoz Fosfat Yolu 104

Glukoz Pentoz fosfat yolu Heksoz monofosfat yolu Glukoz-6-fosfat Riboz-5-fosfat Gliseraldehit-3-fosfat Piruvat Piruvat Laktat 105

Pentoz Fosfat Yolu Görevi: 1. Mitokondri dışı indirgeyici moleküller olan ve özellikle yağ asidi sentezi için gerekli olan NADPH sentezlemek 2. Nükleotid ve nükleik asit sentezi için gerekli olan riboz molekülünü sentezlemek 106

H H H H H H H H H P Glukoz 6-fosfat Glukoz 6-fosfat dehidrojenaz Mg +2 NADP + NADPH + H + H H H H H H H P 6-Fosfoglukanolakton 107

H H H H H H H P Mn +2 veya a +2 Glukanolakton hidrolaz H H H H H H H H H P 6-Fosfoglukanolakton 6-Fosfoglukonat 108

H H H H H H H H P 6-Fosfoglukonat 6-Fosfoglukonat dehidrojenaz Mg +2 2 NADP + NADPH + H + H H H H H P Ribuloz 5-fosfat 109

H H H H H P Ribuloz 5-fosfat Ribuloz 5-fosfat 3-epimeraz Ribuloz 5-fosfat ketoizomeraz H H H H H P Ksiluloz 5-fosfat H H H H H H H P Riboz 5-fosfat 110

H H H H H P Ksiluloz 5-fosfat H H H H H H H P Riboz 5-fosfat Transketolaz Tiamin difosfat Mg 2+ H H H H H H H H H P Seduheptuloz 7-fosfat H H H P Gliseraldehit 3-fosfat 111

H H H H H H H H H P Seduheptuloz 7-fosfat H H H H H H H P Fruktoz 6-fosfat Transaldolaz H H H P Gliseraldehit 3-fosfat H H H H H P Eritroz 4-fosfat 112

H H H H H P H Eritroz 4-fosfat H H H H P Ksiluloz 5-fosfat Transketolaz Tiamin difosfat Mg 2+ H H H H H H H H P Fruktoz 6-fosfat H H P Gliseraldehit 3-fosfat 113

Glukoz-6-fosfat 6-Fosfoglukonat Ribuloz 5-fosfat HMP Ksiluloz 5-fosfat Riboz 5-fosfat Gliseraldehit 3-fosfat Seduheptuloz 7-fosfat Fruktoz 6-fosfat Eritroz 4-fosfat Ksiluloz 5-fosfat Fruktoz 6-fosfat Gliseraldehit 3-fosfat 114

HMP ve Yağ asidi Biyosentezi Asetil KoA Yağ asidi sentaz Kompleksi Yağ Asidi NADPH + H + NADP + HMP 115

HMP ve Nükleotid Sentezi H H H H H H H P P Riboz 5-fosfat H H H PRPP sentetaz Mg 2+ ATP AMP P H H P P Fosforibozil pirofosfat (5-Fosforibozil 1-pirofosfat) (PRPP) HMP Nükleotidler 116

Eritrositlerde bulunan Glutatyon Savunma Mekanizması NADP + NADPH + H + Glutatyon redüktaz 2 GSH GS-SG Glutatyon Peroksidaz Hidrojen peroksit 2 117

Fruktoz Metabolizması 118

Fruktoz Fruktoz ve galaktoz diyette önemli miktarda bulunan ve enerji metabolizmasına önemli katkıda bulunan monosakkaritlerdir. Galaktoz aynı zamanda hücrelerin yapısal karbohidratlarından birisidir. Fruktoz un en önemli kaynağı parçalandığında eşit oranda glukoz ve fruktoz veren sukrozdur. Fruktoz pek çok meyve, sebze ve balda serbest monosakkarit halinde bulunur H H H H H H H H D-Fruktoz H H H H H a-d-fruktofuranoz 119

Fruktoz Hücrelere fruktoz girişi insülin e bağımlı değildir. Glukoz un aksine fruktoz, insülin salınması için zayıf bir uyarandır. Fruktoz kullanabilen 4 organ vardır : 1. Karaciğer 2. İnce bağırsak 3. Böbrek 4. Kas dokusu 120

Diyet D-Fruktoz Hekzokinaz Fruktoz 6-fosfat ATP ADP Fruktokinaz Fruktoz 1-fosfat Fruktoz 1,6-bisfosfat Aldolaz B NADH+H + Dihidroksiaseton fosfat NAD + Gliserol Gliserol fosfat Gliserol fosfat dehidrojenaz Gliserokinaz Aldolaz A Aldolaz B Alkol dehidrojenaz Gliseraldehit ATP Triokinaz ADP Gliseraldehit 3-fosfat 121

D-Fruktoz NADH+H + Sorbitol dehidrojenaz NAD + Sorbitol NADP + NADHP+H + Aldoz redüktaz Glukoz Glikojen 122

Fruktoz metabolizması glukoz metabolizmasından daha hızlıdır. Çünkü fruktoz 1-fosfat tan oluşan triozlar glikolizis in hız kısıtlayıcı basamağı olan fosfofruktokinaz basamağını atlarlar Diyetle fruktoz alındığında asetil-koa oluşumundaki hızlı artış nedeniyle karaciğerde lipogenez hızlanır. 123

Galaktoz Metabolizması 124

Galaktoz'un hücre içine girişi insülinden bağımsızdır. Galaktoz'un en önemli kaynağı süttür. rganizmada; Glikoprotein, Glikolipid, Glikozaminoglikan yapılarında yer alır. 125

Galaktiol Galaktoz Laktoz ATP ADP Galaktokinaz Galaktoz 1-fosfat UDP-Glukoz Galaktoz 1-fosfat Üridil transferaz UDP Glukoz 1-fosfat UDP-Galaktoz NAD + Laktoz sentaz Glukoz Üridin difosfogalaktoz 4-Epimeraz Glikoproteinler Glikolipidler Glukozaminoglikanlar UDP-Glukoz 126

Glukuronik asit ve Askorbik asit sentez yolu Uronik Asit Metabolizması 127

Glukoz 6-fosfat Fosfoglukomutaz Glukoz 1-fosfat UTP P i UDP-Glukoz + 2 NAD + UDP-Glukoz dehidrojenaz Glukuronidler Proteoglikanlar UDP-Glukuronat 2 NADH + H + H H H H H H H H H D-Glukuronat UDP 128

H H H H H H H H H D-Glukuronat NADPH + H + NADP + H H H H H H H H H L-Gulonat NADH + H + NAD + H H H H H H H 3-keto L-gulonat Askorbik Asit 2 H H H H H H NAD + NADH + H + H H H H H H H H NADP + NADPH + H + H H H H H H D-Ksiluloz Ksilitol L-Ksiluloz 129

D-Ksiluloz Diyet Gikoaldehit D-Ksiluloz 1-fosfat Askorbik Asit Glikolat D-Ksiluloz 5-fosfat Dehidroaskorbat ksalat Atılım Pentoz fosfat yolu 130

Aerobik oksidasyonun merkezi Sitrik Asit Döngüsü Trikarboksilik Asit Döngüsü (TA) Krebs Döngüsü 131

Nobel Ödülü (Tıp) 1953 Sitrik asit siklüsünü bulması nedeniyle Koenzim A yı keşfetmesi ve ara metabolizmasındaki önemini ortaya koyması nedeniyle Hans Adolf Krebs 1900-1981 Sheffield University Sheffield, United Kingdom Fritz Albert Lipmann 1899-1986 Harvard Medical School Massachusetts General Hospital http://nobelprize.org

Glukoz Glukoz 6-fosfat Glikojen Anaerobik oksidasyon Laktat Piruvat Sitoplazma Piruvat Asetil KoA Mitokondri Aerobik oksidasyon (Mitokondri) kzaloasetat Sitrat Süksinil KoA a-ketoglutarat 133

Piruvat Dehidrojenaz Enzim Kompleksi Mitokondriyal oksidatif dekarboksilasyon reaksiyonu E1: Piruvat dehidrojenaz komponenti E2: Dihidrolipoil transasetilaz E3: Dihidrolipoil dehidrojenaz TPP Lipoamid FAD N S N N + H2 P P H 3 N H2 H2 H 3 Tiamin pirofosfat S S H H2 H2 H2 H2 Lipoat (kside) S S H H2 H2 H2 H2 Enzimdeki lizil birimi H N H2 H2 Lipoamid 134

Piruvat dehidrojenaz (E1) Dihidrolipoil transasetilaz (E2) Dihidrolipoil dehidrojenaz (E3) This computer-generated three-dimensional (3-D) image shows a multienzyme complex that plays a key role in cellular metabolism. Shown are three interlocked enzymes: pyruvate dehydrogenase (yellow), dihydrolipoamide acetyltransferase (green), and dihydrolipoamide dehydrogenase (red). Scientists derived the image from two-dimensional cryoelectron microscopic pictures of the enzyme complex in cow kidney and various bacteria. The 3-D structures shed light on how the enzymes work together to help produce ATP, the principal storage form of energy within the cell. Image courtesy of Dr. James Stoops, University of Texas-Houston. Grant EB000276 Image courtesy of Dr. James Stoops, University of Texas-Houston. Grant EB000276 135

Piruvat Dehidrogenaz Kompleksi DG o = -33,4 kj/mol H 3 P P Piruvat H 3 H N H2 H H H2 H2 H 3 H2 N N N N PDH + Koenzim A TPP Asetil KoA + 2 Lipoamid FAD N N N H H2 H2 SH NAD + NADH + H + P P H 3 H 3 H N H2 H H H2 H2 H 3 N N N N S N N oa N H H2 H2 S H 3 P H H2 P H 136

H 3 + N N H2 N + H 3 N H2 H2 H 3 S P P Piruvat Tiamin pirofosfat Piruvat dehidrojenaz (E1) H3 H H N S N H2 N + H 3 N H2 H2 H3 Hidroksietil-TPP P P + Karbon dioksit 137

H3 H H N N H2 N + H 3 N H2 H2 H3 S Hidroksietil-TPP P P S S H H2 H2 H2 H2 Lipoamid (kside) N Piruvat dehidrojenaz (E1) N N H2 N + H 3 N H2 H2 H3 S TPP P P H 3 HS S H H2 H2 H2 H2 N Asetil Lipoamid 138

HS S H H2 H2 H2 H2 N P H 3 H N H2 H H H2 H2 H 3 N N H H2 H2 SH H 3 Asetil Lipoamid Dihidrolipoil transasetilaz (E2) P H2 N N N P N N H Koenzim A HS HS H H2 H2 H2 H2 N P H 3 H N H2 H H H2 H2 H 3 N N H H2 H2 S H 3 Lipoamid (Redükte) P N N N N N H2 Asetil KoA H P 139

HS HS H H2 H2 H2 H2 N S S H H2 H2 H2 H2 N Lipoamid (Redükte) Lipoamid (kside) Dihidrolipoil dehidrojenaz (E3) FAD FAD NADH + H + NAD + 140

Piruvat Dehidrojenaz Enzim Kompleksi Koenzim A Piruvat TPP Asetil Lipoamid Dihidrolipoil transasetilaz (E2) Asetil KoA Piruvat dehidrojenaz (E1) 2 Hidroksietil-TPP Lipoamid (kside) Lipoamid (Redükte) Dihidrolipoil dehidrojenaz (E3) FAD FAD NADH + H + NAD + 141

ATP ADP + P i Biotin H 3 Piruvat 2 Piruvat karboksilaz Koenzim A PDH 2 H 3 Sitrat sentaz S Asetil KoA oa KoA-SH - H Sitrat kzaloasetat - - - H - 142

H Fe 2+ Akonitaz H Akonitaz Fe 2+ H H H Sitrat is-akonitat İzositrat H - - - 143

H H H NAD + NADH+H + İzositrat dehidrojenaz H 2 İzositrat dehidrojenaz İzositrat kzalosüksinat a-ketoglutarat - - 144

NAD + + Koenzim A a-ketoglutarat TPP Lipoamid FAD a-ketoglutarat dehidrojenaz NADH+H + 2 KoA Süksinil KoA - KoA 145

ATP ADP KoA Süksinil KoA GDP + P i Mg 2+ GTP Süksinat tiokinaz Koenzim A Süksinat - - 146

FAD Fe 2+ FAD H Süksinat Süksinat dehidrojenaz H Fumarat - - 147

H H H H Fumarat Fumaraz Malat H - - 148

H H NAD + NADH+H + Malat dehidrojenaz Malat kzaloasetat - - 149

KoA - - H - - - H - - - - TA DÖNGÜSÜ H - - - - - - 2 - - KoA 2 150

NAD + NADH + H + Glukoz Piruvat Asetil KoA 2 Koenzim A 2 NADH + H + kzaloasetat Sitrat Koenzim A NAD + Malat TA DÖNGÜSÜ İzositrat FAD Fumarat ATP ADP 2 NAD + NADH + H + FAD Süksinat GTP GDP 2 a-ketoglutarat Koenzim A Süksinil KoA NAD + NADH + H + 151

Hidroksiprolin Serin Sistein Treonin Glisin Glukoz Piruvat Asetil oa 2 kzaloasetat Sitrat Malat is-akonitat Tirozin Fenilalanin Fumarat İzositrat Süksinat ATP 2 İzolösin Metiyonin Valin Harper 2009 ADP Süksinil oa 2 a-ketoglutarat Glutamat Histidin Prolin Glutamin Arjinin

Sitrik asit döngüsünün amfibolik özelliği Glukoz Piruvat Asetil KoA Yağ asitleri Steroller Fosfoenolpiruvat AA Sitrat Glutamin Prolin Arjinin Serin Glisin Sistein Fenilalanin Tirozin Triptofan Süksinil KoA Porfirinler Hem a-kg Glutamat Pürinler 153

Glukoz Glikojen Yağ Asitleri Sitoplazma Piruvat Asetil KoA Mitokondri AA Sitrat ADP NADH e - ETZ FAD ATP Amino asitler Süksinil KoA a-kg ½ 2 1 mol NADH üzerinden 3 ATP 1 mol FAD üzerinden 2 ATP 154

TA Döngüsünün Enerji Bilançosu Reaksiyondan sorumlu enzim Piruvat dehidrojenaz İzositrat dehidrojenaz a-ketoglutarat dehidrojenaz Süksinat tiyokinaz Süksinat dehidrojenaz Malat dehidrojenaz Kaynak ATP oluşum mekanizması ATP sayısı NADH ksidatif fosforilasyon 3 NADH ksidatif fosforilasyon 3 NADH ksidatif fosforilasyon 3 Koenzim A Substrat seviyesinde fosforilasyon 1 FAD ksidatif fosforilasyon 2 NADH ksidatif fosforilasyon 3 TPLAM 15 155

Anaerobik Glikoliz reaksiyonlarında toplam enerjetik: Glukokinaz reaksiyonu - 1 ATP Fosfofruktokinaz reaksiyonu - 1 ATP Fosfogliserat kinaz reaksiyonu 2 x 1 ATP = 2 ATP Piruvat kinaz reaksiyonu 2 x 1 ATP = 2 ATP Toplam 2 ATP Aerobik Glikoliz reaksiyonlarında toplam enerjetik: Piruvat dehidrojenaz reaksiyonu 2 x 3 ATP = 6 ATP İzositrat dehidrojenaz reaksiyonu 2 x 3 ATP = 6 ATP a-ketoglutarat dehidrojenaz reaksiyonu 2 x 3 ATP = 6 ATP Süksinat tiyokinaz reaksiyonu 2 x 1 ATP = 2 ATP Süksinat dehidrojenaz reaksiyonu 2 x 2 ATP = 4 ATP Malat dehidrojenaz reaksiyonu 2 x 3 ATP = 6 ATP Gliseraldehit 3-fosfat dehidrojenaz reaksiyonu 2 x 3 ATP = 6 ATP Toplam Genel Toplam 36 ATP 38 ATP 1 mol Glukoz organizmada yakıldığında ortaya çıkan ATP 156

Üre Arjinin Fumarat rnitin Arjininosüksinat Sitoplazma Üre Döngüsü Sitrülin Aspartat kzaloasetat Malat Mitokondri rnitin Sitrülin Aspartat kzaloasetat Malat Asetil KoA TA Döngüsü 2 + NH 4 + Glutamat Aspartat-Arjininosüksinik asit Döngüsü Sitrat Fumarat 157

TA Döngüsünün Kontrolü Temelde [ATP]/[ADP] [NADH]/[NAD + ] 1. Piruvat dehidrojenaz 2. Sitrat sentaz 3. İzositrat dehidrojenaz 4. a-ketoglutarat dehidrojenaz 5. Malat dehidrojenaz Dehidrojenaz aktivitesine sahip enzimler a 2+ ile aktive olurlar 158

Piruvat KoA NAD + - - PDH 2 Asetil KoANADH + H + rtamda Asetil KoA birikmesi PDH ı inhibe etmesinin yanında piruvat karboksilaz ı allosterik olarak da aktive etmektedir. 159

a 2+ [Asetil KoA] [KoA] - [NADH] [NAD + ] + + PDH kinaz [ATP] [ADP] - Dikloroasetat Piruvat ATP Mg 2+ ADP P PDH-a (Aktif) PDH Kontrolü PDH-b (inaktif) P i a 2+, Mg 2+ + + PDH fosfataz İnsülin (adipoz doku) 160

ATP Yağ açil KoA kzaloasetat Sitrat sentaz - Sitrat Allosterik kontrol NAD + NADH + H + 2 İzositrat + İzositrat dehidrojenaz - a-ketoglutarat ADP ATP NADH 161

Geçmiş lsun, 162