Pentoz Fosfat Yolu ve Üronik Asit Yolu. YRD. DOÇ. DR. HAYRULLAH YAZAR SAKARYA ÜNIVERSITESI TıP FAKÜLTESI TıBBI BIYOKIMYA ANABILIM DALı SAKARYA, 2015

Transkript

1 Pentoz Fosfat Yolu ve Üronik Asit Yolu YRD. DOÇ. DR. HAYRULLAH YAZAR SAKARYA ÜNIVERSITESI TıP FAKÜLTESI TıBBI BIYOKIMYA ANABILIM DALı SAKARYA,

2 PENTOZ FOSFAT YOLUYLA GLUKOZ OKSİDASYONU Pentoz fosfat yolu sitozolde yürür. Pentoz fosfat yolu, fosfoglukonolakton yolu da denilen hekzos monofosfat yolu; iki irreversibl oksidatif reaksiyon ve devamında bir seri reversibl şeker-fosfat dönüşüm reaksiyonu izler. 2

3 PENTOZ FOSFAT YOLUYLA GLUKOZ OKSİDASYONU Pentoz fosfat yolunun 3 amacı vardır; 1.Biyokimyasal reaksiyonlarda redüktan (indirgeyici) olarak görev yapan NADPH ın hücredeki ihtiyacını karşılamak, 2.Nükleotid sentezi için gerekli olan ribozfosfotlar üretmek, 3.Üç ila Yedi C lu şekerlerin birbirine dönüşümünü ve glikolize bağlantısını sağlamak 3

4 PENTOZ FOSFAT YOLUYLA GLUKOZ OKSİDASYONU Döngüde direkt olarak hiç ATP tüketilmez ve üretilmez. Bu yol primer olarak G6PDH basamağı ile düzenlenir ve NADPH, Glukoz 6-fosfat dehidrogenaz (G6PDH) enziminin potent kompetitif inibitörüdür. NADPH ihtiyacı arttıkça G6PDH enziminin hızı artmaktadır. 4

5 OKSİDATİF REAKSİYONLAR HMY nun oksidatif bölümünde, okside olan her glukoz 6-fosfat molekülü için; -ribuloz 5-fosfat, -CO 2 ve -iki molekül NADPH+H + ın oluştuğu üç basamak mevcuttur. 5

6 Glukoz 6-fosfat dehidrojenaz (G6PDH) enzimi, glukoz 6-fosfatı irreversibl bir reaksiyonla, 6-fosfoglukonolaktona spesifik olarak okside eder. Bu reaksiyonda koenzim olarak NADP + kullanılır, reaksiyon esnasında bir molekül NADPH+H + sentezlenir. 6

7 6-Fosfoglukonolakton, 6-fosfoglukonolakton hidrolaz tarafından hidrolize edilir ve daha sonra, 6-fosfoglukonolakton dehidrogenaz ile katalizlenen bir reaksiyonla, oksidatif dekarboksilasyona uğrar. İrreversibl olan bu reaksiyon ile; bir pentozfosfat olan ribuloz 5-fosfat, CO 2 ve ikinci bir NADPH+H + molekülü sentezlenmiş olur. 7

8 NADPH ÜRETEN YOLLAR 1. Pentoz fosfat yolu (%60) 2. Yağ asidi biyosentezinde malik enzim (Piruvat/Malat siklüsü ) (%40) 3. NADP + bağımlı izositrat dehidrogenaz 8

9 9

10 NONOKSİDATİF REAKSİYONLAR HMY nun nonoksidatif reaksiyonları; üç, dört, beş ve yedi karbonlu şekerlerin birbirine dönüşümünü sağlar. 10

11 NONOKSİDATİF REAKSİYONLAR Bu reaksiyonlar ile oksidatif reaksiyonlar sonucunda oluşan ribuloz 5-fosfattan; -nükleotid sentezi için gerekli olan riboz 5- fosfat, -veya glikolizin ara ürünleri sentezlenir (fruktoz 6-fosfat, gliseraldehid 3-fosfat) 11

12 Nonoksidatif yolda gerekli olan tek koenzim transketolaz reaksiyonundaki tiamin pirofosfat tır. İndirgeyici biyosentetik reaksiyonları gerçekleştiren birçok hücrede,nadph+h + a riboz 5-fosfattan daha fazla gereksinim vardır. Bu durumda transketolaz ve transaldolaz, riboz 5-fosfatı glikolizin ara ürünleri olan gliseraldehid 3-fosfat ve fruktoz 6-fosfata dönüştürür. 12

13 Eğer nükleotid ve nükleik asidlere ihtiyaç artarsa, oksidatif reaksiyonlar olmaksızın, fruktoz 6-fosfattan nonoksidatif reaksiyonlar ile riboz 5-fosfat sentezi sağlanır. 13

14 14

15 NADPH ın KULLANıMLARı:1-2 15

16 NADPH ın KULLANıMLARı Oksidasyon (yükseltgenme) ve redüksiyon (indirgenme) A YÜK + B İND A İND + B YÜK 16

17 Bir molekülden H + kopararak, o molekülün yükseltgenmesini; bir başka moleküle H + i aktararak o molekülün indirgenmesini katalizlerler. Örnek: LDH (Laktat Dehidrogenaz) CH 3 CH COO + NAD + CH 3 C COO + NADH +H + OH Laktat O Piruvat

18 NADPH ın KULLANıMLARı:2 18

19 NADPH ın KULLANıMLARı:3,4 19

20 NADPH ın KULLANıMLARı: 3 20

21 NADPH ın KULLANıMLARı:4 21

22 NADPH ın KULLANıMLARı:4 22

23 NADPH ın KULLANıMLARı 23

24 Glukoz 6P Dehidrogenaz eksikliği: Glukoz 6-fosfat dehidrogenaz (G6PD) eksikliği oksidan ajanların detoksifiye edilememesi sonucu oluşan hemolitik anemi ile karakterize doğumsal bir hastalıktır. G6PD eksikliği insanlarda hastalığa neden olan en sık enzim anomalisidir. 24

25 Glukoz 6P Dehidrogenaz eksikliği: Dünyada 200 milyondan fazla kişiyi etkilemektedir. Bu X e bağlı enzim eksikliği G6PD yi kodlayan gendeki 400 den fazla farklı mutasyonun neden olduğu bir grup eksikliktir. Bu mutasyonların sadece bazıları klinik bulgulara neden olur. 25

26 G6PD eksikliği olan kişilerin çoğunun hayat süreleri kronik hemolizden kaynaklanan komplikasyonlar nedeniyle kısalır. G6PD eksikliğinin bu olumsuz etkisi yaşamdaki bir avantaj ile dengelenmiştir. Mutasyon, kadın taşıyıcılarda görülen plasmodium falciparumun neden olduğu sıtmaya karşı artmış bir dirence neden olur. 26

27 Üronik asit (Glukronik asit siklusu) : Bu yol aktive glukuronat sağlar. Bu da; glukuronid oluşumu için kullanılır. Vücuttaki pek çok doğal maddeyle birlikte ilaçlar da, glukuronid türevleri şeklinde atılırlar. 27

28 Üronik asit (Glukronik asit siklusu) : Bu detoksifikasyon sonucunda safra ya da idrarla; steroidler, bilirubin, morfin, salisilik asit, mentol v.s atılabilirler. 28

29 Üronik asit (Glukronik asit siklusu) : -Bazı polisakkaridlerin sentezi: Heparin gibi. -Kondroitin sülfat sentezi (bir glikozaminoglikan) -Askorbik asit (C vitamini) sentezi (insan dışında) -Pentoz oluşumu ve nonfosforile şeker türevlerinin metabolizmasında kullanılır. 29

30 İnsanlarda glukronik asit metabolizmasının son ürünü; hegzos monfosfat yoluna girebilen ve gliseraldehid 3-fosfat ve fruktoz 6-fosfat gibi glikolitik ara ürünlere dönüşebilen, D-ksilüloz 5-fosfat tır. 30

31 Glukronik asidin aktif şekli, UDP-glukozun oksidasyonu ile elde edilen UDP-glukronik asittir. 31

32 DETOKSIFIKASYON Glukuronik asitle birleşen her madde suda daha iyi çözünür konuma gelir ve organizmayı kolayca terk eder. O halde glukuronidasyon, detoksifikasyon işleminin önemli bir bölümünü oluşturur

33 UDP-GLUKURONAT * mukopolisakkaridlerin oluşumunda, * C vitamini sentezinde görev alır. Uronik asit metabolik yolu aynı zamanda glukoz için bir oksidasyon yoludur. Ancak bu sırada ATP sentezi gerçekleşmez ve oluşan ksilüloz-5- fosfat, pentoz fosfat metabolik yolu içinde kullanılır.

34 Üronik asit metabolik yolu karaciğerde gerçekleşir ve yolun başlangıç reaksiyonları glikojen sentezi ile aynıdır. İlk aşamada glukoz-6-fosfat fosfoglukomutaz la glukoz-1-fosfata çevrilir

35

36 UDP-glukoz pirofosforilaz glukoz-1-fosfatı UTP ile birleştirerek UDP-glukoz(üridin difosfat glukoz) oluşturur.

37 PENTOZ FOSFAT YOLUNUN REGÜLASYONU Glucose 6-P DH regülatör enzimdir. NADPHbu enzimin güçlü bir yarışmalı inhibitörüdür. Genellikle NADPH/NADP + oranı öyle yüksektir ki enzim inhibe olur. Fakat, NADPH ihtiyacının artmasıyla, bu oran azalır ve enzim aktivitesi sitümüle edilir.

38 PENTOZ FOSFAT YOLUNUN REGÜLASYONU PP yolunun nonoksidatif reaksiyonları kolaylıkla reversibildir. Ürün ve reaktanların konsantrasyonları doku ve hücrelerin metabolik ihtiyacına bağlı olarak değişebilir.

39 G-6-P DEHIDROGENAZ EKSIKLIĞI Bir antimalarial drog olan primaquine 1926da kullanılmaya başlanmıştır. Bazı hastalarda şiddetli semptomlar oluşturduğu görülmüştür: Sarılık Hb azalma RBClerde masif yıkılma Ölüm

40 G-6-P DEHIDROGENAZ EKSIKLIĞI 1956 da, indüklenen drogla ile indüklenen hemolitik anemilerin temelinde primer neden olarak RBClerde Glc6 P DHG olduğu tespit edilmiştir.

41 Oksidatif ajanlar ağız yoluyla alındığında peroksit veya ROS oluşturur. Antimalarialler - pamaquine Bakladan gelen purin glikozidler G6PD eksikliği olan kişiler ROSla baş edecek kadar GSH oluşturamazlar. Proteinler «Heinz cisimcikleri» oluşturacak şekilde birbiriyle çarpraz bağlar oluştururlar ve nihayetinde hücreler yıkılır.

42 G6PD proteinin bilinen 300den fazla genetik varyantı vardır. Dolayısıyla eksiklik durumunun çok sayıda değişik klinik varyantı vardır. G6PD eksikliği X-bağlı resesif Afrikan-Amerikan populasyonda yaklaşık10-14%

43 Beyaz ırkta Akdeniz çevresinde Etkilene kişiler normalde anemik değildir. RBCler oksidan strese maruz kalana kadar semprom göstermezler. Bazı droglar reaksiyonları ortaya çıkarabilir: Antimalarial ilaçlar Sulfonamid gibi antibiotikler Aspirin ve nonsteroid antiinflamatuarlar (NSAIDs) Nitrofurantoin Quinidine Quinine

44 G6PD EKSIKLIĞI (FAVISM) G6PD eksiklii olanlar bakla yememelidir. Eritrositlerde yoğun parçalanma=koyu veya siyah idrar. İlginç olarak Plasmodium falciparum (malaria parasite) G6PD eksikliğinde eritrositlerde büyüyemezler. Parazitlerin (Plasmodium Falciparum) hayatta kalması ve optimal büyümesi için, GSH ve PPPnin diğer ara ürünlerine ihtiyaç duyar. Dolayısıyla, Glc 6-P dehydrogenase

45 Kaynaklar: 1. Richard A. Harvey, Pamela C. Champe: Lippincott s Illustrated Reviews Serisinden Biyokimya 3. baskı Çeviri editörü: Doç. Dr. Engin Ulukaya. Nobel Tıp Kitabevi David L. Nelson, Michael M. Cox. Lehninger Biyokimyanın ilkeleri Çeviri editörü: Prof. Dr. Nedret Kılınç. Palme Yayıncılık. Ankara Taner Onat, Kaya Emerk, Eser Y. Sözmen. İnsan biyokimyası Palme yayıncılık, Ankara, Rex Montgomery, Thomas W. Conway, Arthur A. Spector Biyokimya olgu sunumlu yaklaşım. Çeviri editörü: Nilgün Altan Palme Yayıncılık. Ankara, Robert K. Murray, Daryl K. Granner, Peter A. Mayes, Victor V. Rodwell Harper biyokimya, Çeviri editörü: Nurten Dikmen, Tuncay Özgünen. Nobel Tıp Kitabevi Ankara, Not: Sunumdaki bazı materyaller (bilgi, belge, resimleri, vs) internet ortamından alınmış olup sadece eğitim amacıyla kullanılmaktadır. Note: Some of the material above has been taken from the internet media and only used for educational purposes.