Yeni Antikoagulan İlaçlar Prof. Dr. Ahmet Koç Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematolojisi ve Onkolojisi BD
Yeni Geliştirilmiş / geliştirilmekte olan antikoagulanlar Tissue factor pathway inhibitörleri Polifosfat inhibitörleri Faktör XIIainhibitörleri Faktör XI inhibitörleri Faktör IXainhibitörleri Faktör VIII inhibitörleri İndirekt Faktör Xa İnhibitörleri (Fondaparinux) Direkt Faktör Xa İnhibitörleri Direkt Trombin İnhibitörleri Trombomodulin
İndirekt Faktör Xa İnhibitörleri Fondaparinux Fondaparinux parenteral, seçici Faktör Xa inhibitörü sentetik bir polisakkarittir. Antitrombine (AT) hızla bağlanarak AT nin faktör Xa ya karşı doğal inhibitör etkisini artırır. Trombin oluşumunu indirekt olarak inhibe eder. Günde bir defa subkutan enjeksiyonla uygulanır.
Direkt Faktör Xa İnhibitörleri Bir molekül faktör Xa 1000 molekülden fazla protrombini trombine dönüştürür. Direkt faktör Xa inhibitörleri faktör Xa nınaktif bölgelerine bağlanır ve kofaktörlere (antirombin) ihtiyaç olmaksızın faktör Xa aktivitesini inhibe eder. Faktör Xa nın protrombinden trombin oluşturmasını önler.
Faktör Xa hem dolaşımda, hem de pıhtıya bağlı formda aktiftir. Direkt faktör Xa inhibitörleri hem dolaşımdaki, hem de pıhtıya bağlı faktör Xa yı inaktive eder. Heparin ve fondaparinux gibi indirekt faktör Xa inhibitörleri ise antitrombin (AT) yoluyla sıvı fazdaki faktör Xa yı inaktive edebilir.
Direkt Faktör Xa İnhibitörleri Klinik kullanım için uygun olan parenteral direkt faktör Xa inhibitörü yoktur. Ağız yolundan kullanılan direkt faktör Xa inhibitörleri: Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Direkt faktör Xa inhibitörleri için spesifik antidot yoktur.
Rivaroxaban Rivaroxaban ağız yolundan kullanılan bir direkt faktör Xa inhibitörüdür. Yarı ömrü 7 17 saattir. GİS emilimi iyidir. Yiyecek etkileşimi çok azdır. Biyo yararlanımı %80 civarında. Oral alınım sonrası pik plazma konsantrasyonu yaklaşık 3 saat. Monitorizasyon PT, aptt veya anti Xa aktivitesi ölçümü ile yapılabilir (aptt daha gerçekçidir).
Rivaroxaban Erişkinlerde genellikle monitörize edilmeden sabit dozda kullanılır ve yemekle birlikte alınır. Dozlar klinik endikasyona ve hastanın böbrek fonksiyonlarına göre değişir. Venöz tromboembolizm tedavisi ve sekonder profilakside: Günde iki defa 15 mg, 21 gün; sonrasında günde bir defa 20 mg. Cerrahi hastalarının venöztromboembolizm profilaksisinde: 10 mg/gün, kalça replasmanında 35 gün; diz replasmanında 12 gün. Atriyal fibrilasyonda strok önlenmesinde günde bir defa 20 mg, (kreatinin klirensi 15 50 ml/dk ise 15 mg/gün)
Apixaban Apixaban ağız yolundan kullanılan faktör Xa inhibitörüdür. Yarı ömrü 5 9 saat arasındadır. Yiyeceklerden etkilenmez. KC de metabolize edilir. %25 i böbreklerden, geri kalanı feçesle atılır. INR ve apttyi doz bağımlı olarak uzatır, bu etkisi terapötik dozlarda minimaldir.
Apixaban Erişkinlerde genellikle izlem gerektirmeden sabit dozda verilir. Doz klinik endikasyona ve hastanın yaşı, ağırlığı ve böbrek fonksiyonlarına göre değişir. Venöz tromboembolizm tedavisi ve sekonder profilakside: Günde iki defa 10 mg, 7 gün, sonrasında günde iki defa 5 mg. Cerrahi hastalarının venöztromboembolizm profilaksisinde: günde iki defa 2.5 mg, kalça replasmanında 35 gün; diz replasmanında 12 gün. Atriyal fibrilasyonda strok önlenmesinde günde iki defa 5 mg, (vücut ağırlığı <60 kg ve serum kreatinini > 1.5 mg/dl ise günde iki defa 2.5 mg).
Major Ortopedik Cerrahi Sonrası VTE Proflaksisinde Apixaban Apixaban 1x1 ve 2x1 (total günlük doz 5 20mg) / Enoxaparin ve Warfarin (1,217 hasta) 30 26,6 25 % 20 % 15,6 15 10 10,6 8,6 6,8 5 0 Lassen et al. Blood 2006 5mg 10mg Apixaban Toplam günlük doz 20mg Warfarin (INR 1.8 3.0) Enoxaparin (30mg 2x1) 14
Edoxaban Ağız yolundan kullanılan faktör Xa inhibitörüdür. Yarı ömrü 6 11 saat arasındadır. Erişkinlerde genellikle izlem gerektirmeden sabit dozda verilir. Genel doz günde bir defa 30 veya 60 mg dır. Emilimi yemeklerden etkilenmez. Böbreklerden atılır. Kreatinin klirensi yüksek olan hastalarda nonvalvuler atriyal fibrilasyonda düşük etkinlik riski vardır. (CrCL >95 ml/dakika)
Direkt Trombin İnhibitörleri (DTI) Trombin (faktör IIa) pıhtılaşma kaskadındaki son enzimdir. Protrombinin faktör Xa ile proteolitik parçalanmasıyla oluşur. Pıhtılaşmada merkezi bir rolü vardır. Fibrinojeni fibrine parçalar. Diğer prokoagulant faktörleri ve trombositleri aktive eder (faktör V, VIII, XI, ve XIII).
Direkt Trombin İnhibitörleri Trombin hem dolaşımda, hem de pıhtıya bağlı formda aktiftir. Direkt trombin inhibitörleri hem dolaşımdaki, hem de pıhtıya bağlı trombini inaktive eder. Trombine doğrudan bağlanırlar. Heparinde olduğu gibi AT e ihtiyaç duyulmaz. AT düzeyi düşüklüğünden etkilenmez. Trombinin fibrinojenden fibrin oluşturmasını önler.
Direkt Trombin İnhibitörleri Direkt trombin inhibitörleri platelet faktör 4 e (PF4) bağlanmaz ve heparin induced trombositopeniye (HIT) yol açan PF4 antikorlarına yol açmaz. Parenteral direkt trombin inhibitörleri HIT li hastalarda antikoagulasyon için bir seçenektir.
Parenteral DTI leri: Bivalirudin Argatroban Desirudin Oral DTI leri: Dabigatran etexilate klinik kullanımda olan tek oral DTI dir.
Bivalirudin Bivalirudin: Hirüdinin sentetik analoğudur. 20 aminoasitli bir peptittir. Trombinin katalitik bölgesine ve exosite I e bağlanır. Trombinin enzimatik aktivitesini reversibil olarak inhibe eder.
Bivalirudin İntravenöz bolus olarak 0.75 mg/kg verilip, takiben prosedür sırasında 1.75 mg/kg/saat verilmeye devam edilir. İV uygulama hızlı bir antikoagulan etki oluşturur. Etkinlik ilaç alındıktan birkaç dakika sonra test edilebilir. Yarı ömrü 25 dakikadır. Uzamış koagulasyon zamanları ilaç kesildikten bir saat kadar sonra normale döner.
Bivalirudin Böbrekte ve karaciğerde metabolize edilir. Hemodialize edilebilir. aptt ile hedef normal düzeyin 1.5 2.5 katı olacak şekilde monitörize edilebilir. Böbrek yetmezliği olan hastalar aktive pıhtılaşma zamanı (activated clotting time) ile izlenmelidir.
Bivalirudin: Heparinin İndüklediği Trombositopeni (HIT) vakalarında, Heparine dirençli tromboz durumlarında başarıyla kullanılabilir.
Argatroban Argatroban peptit bazlı, trombinin aktif bölgesiyle etkileşen direkt trombin inhibitörüdür. İn vivo plazma yarı ömrü kısadır (yaklaşık 40 50 dakika).
Argatroban Dozaj ve monitörizasyon endikasyona göre değişir. Heparin induced trombositopenide (HIT) başlangıç dozu: 2 mcg/kg/dakika İV sürekli infüzyon şeklinde. İzlem aptt ile yapılır. Hedef aptt başlangıç değerinin 1.5 3 katı. 100 saniyeyi aşmamalı. İlaç alınmadan önce, tedavi başladıktan iki saat sonra ve her doz değişiminde aptt bakılmalı.
Argatroban Argatroban karaciğerde metabolize edilir. Hepatik yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması yapılmalıdır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Protrombin time/international normalized ratio (PT/INR) yi uzatır. (Argotraban kullanan hastada warfarine geçiş yapılacağı zaman bu dikkate alınmalıdır.)
Desirudin Desirudin rekombinant bir hirüdin derivesidir. Serbest ve pıhtıya bağlı trombini inhibe eder. Yarı ömrü yaklaşık iki saattir. Böbrek yetmezliğinde yarı ömrü artar. Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda doz 12 saatte bir 15 mg, subkutan.
Oral Direkt Trombin İnhibitörleri Dabigatran klinik kullanımda olan tek oral direkt trombin inhibitörüdür. Diğer ajanlar geliştirilme aşamasındadır.
Dabigatran Dabigatran etexilate ağız yolundan kullanılan bir prodrugdur. Karaciğerde dabigatrana dönüştürülür. Dolaşımdaki ve pıhtıya bağlı trombini inhibe eder. Yarı ömrü yaklaşık 12 17 saat kadardır. Emilimi yiyeceklerden etkilenmez.
Dabigatran Etexilate Dabigatran etexilate MA 627.734 Aktif Dabigatran (etexilate sız) MA 471.511 31
Dabigatran Erişkinlerde genellikle izlem gerektirmeksizin sabit dozda verilir. En yüksek antikoagulan etkinliğe ilaç alındıktan sonraki 2 3 saat içinde ulaşılır. İlacın %80 kadarı değişmeden idrarla atılır.
Dabigatran Doz klinik endikasyona göre değişir. Venöz tromboembolizm tedavisi ve sekonder profilakside: Günde iki defa 150 mg, (CrCl>30 ml/dk) Cerrahi hastalarının venöz tromboembolizm profilaksisinde: Cerrahiden 1 4 saat sonra 110 mg, sonra günde bir defa 220 mg, kalça replasmanında 28 35 gün; diz replasmanında 10 gün. Atriyal fibrilasyonda strok önlenmesinde günde iki defa 110 veya 150 mg, (CrCl >30 ml/min).
Kanama riskini değerlendirmekte: Ecarin clotting time, Dilute thrombin time (dilute TT), Activated partial thromboplastin time (aptt), Activated clotting time (ACT).
Yeni Antikoagulan İlaçlarla Çocuklarda Yapılan Çalışmalar
Young G, et al. FondaKIDS: a prospective pharmacokinetic and safety study of fondaparinux in children between 1 and 18 years of age. Pediatr Blood Cancer. 2011;57:1049 54. 1 18 yaş arası, hastaneden yatan, DVT veya HIT olan 24 çocuk hasta, Anti faktör Xa düzeylerine ilk dozdan sonraki 2, 4, 12, ve 24. saatlerde ve sonra iki haftada bir bakıldı. Günde bir defa 0,1 mg/kg dozunda verilen fondaparinux yetişkinlerde etkin olduğu bilinen konsantrasyonlara benzer sonuçlar verdi. Birisi ilacın geçici olarak kesilmesini gerektiren, iki kanama gözlendi (güvenli). Yorum: Fondaparinux günde bir defa verilmesiyle ve kabul edilebilir güvenlik bilgileri ve diğer olumlu özellikleri ile DMAH ne alternatif olarak değerlendirilebilir.
Ko RH, et al. FondaKIDS II: long term follow up data of children receiving fondaparinux for treatment of venous thromboembolic events. Thromb Res. 2014;134:643 7. 1 18 yaş arasında 22 hasta. 14 hastada (%63.6) trombusta tam rezolüsyon, 6 hastada (%27.3) kısmi rezolüsyon görüldü. İki hastada (%9.1) değişiklik yok. 10 hastada tedavi edici düzeylere ulaşmak için median 152 günlük tedavi süresinde, toplam 16 doz ayarlaması gerekti. İki hastada (%9.1) VTE rekürensi görüldü. Üç hastada major, 6 hastada minör kanama durumu görüldü. Bir hastada tedavinin sonlandırılması gerekti. Yorum: Bu çalışma, diğer antikoagulanlara karşı avantajları göz önüne alındığında, fondaparinux un çocuklarda VTE tedavisinde güvenli ve etkin bir alternatif olarak değerlendirilebileceğini düşündürmektedir.
Rayapudi S, et al. Bivalirudin for anticoagulation in children. Pediatr Blood Cancer. 2008;51:798 801. Amaç: Toromboz tedavisi veya trombozun önlenmesi, 16 hasta (Children's Hospital of Illinois) 2005 2007 yılları. Bolus 0.25 mg/kg doz sonrası sürekli infüzyonla 0.16 +/ 0.07 mg kg/saat. APTT 1.5 2.5 kat olacak şekilde titrasyon. 12 hastada bivaluridin ortalama infüzyon hızı ile aptt arasında pozitif korelasyon bulundu. Ultrasonik inceleme yapılan 10 hastanın hepsinde 72. saatte trombus regresyonu gözlendi. Bir hastada üretra kateterizasyonu sonrası hematüri (+) Yorum: Bivalirudin etkin bulundu ve iyi tolere edildi.
O Brien SH et al. UNBLOCK: an open label, dose finding, pharmacokinetic and safety study of bivalirudin in children with deep vein thrombosis. J Thromb Haemost. 2015;13:1615 22. The UNBLOCK (UtilizatioN of BivaLirudin On Clots in Kids) study. Derin ven trombozunun (DVT) akut tedavisinde bivaluridinin farmakokinetik, dozaj, etkinlik ve güvenlik çalışması. 6 ay ile 18 yaş arası çocuklarda. İlaç 0.125 mg/kg bolus dozu sonrası 0.125 mg/kg/saat sürekli infüzyon Doz ayarlamaları APTT ile, hedef bazal değerin 1.5 2.5 katı. Güvenlik spesifik kanama değerlendirmesi ile, Etkinlik değerlendirilmesi 48 72 saat ve 25 35 günlerde yapılan görüntüleme ile.
O Brien SH et al. UNBLOCK Study, J Thromb Haemost. 2015;13:1615 22. Bolus doz ve başlangıçtaki infüzyon hızında hastaların çoğunda APTT değerleri hedef aralığa ulaştı. İlaç konsantrasyonu ile APTT düzeyi ilişkisi zayıf bulundu. 48 72. saatlerde hastaların %50 sinde tam ya da kısmi trombus rezolüsyonu oluştu. 25 35. günlerde bu oran %89 a çıktı. Hiç major kanama olmadı, bir minor kanama oldu. Yorum: Bivalirudin DVT olan çocuk ve ergenlerde erken pıhtı çözünürlüğü açısından güvenilir ve kayda değer bir etkinlik göstermiştir. APTT nin plazma bivalirudin konsantrasyonu ile zayıf korelasyonu çocuk hastalarda DVT tedavisinde bivaluridin kullanılmasını sınırlayabilir (!!!).
Çocuklarda Diğer Bivalirudin çalışmaları Nagle EL,et al. Bivalirudin in pediatric patients maintained on extracorporeal life support. Pediatr Crit Care Med. 2013;14(4):e182 8. Rutledge JM, et al. Antithrombotic strategies in children receiving long term Berlin Heart EXCOR ventricular assist device therapy. J Heart Lung Transplant. 2013;32(5):569 73. Argueta Morales IR, et al. Alternative anticoagulation duringcardiovascular proceduresin pediatric patients with heparin inducedthrombocytopenia. J Extra Corpor Technol. 2012;44:69 74. Dragomer D, et al. Novel techniques in the use of bivalirudin for cardiopulmonary bypass anticoagulation in a child with heparin induced thrombocytopenia. Perfusion. 2011;26:516 8.
Olgu sunumları ve mevcut klinik çalışmalar: Bivalirüdinin hedef aktive pıhtılaşma zamanı veya aptt ye ulaşmada heparin kadar etkili olduğunu, Eşdeğer ya da daha az kanama oranları ve tromboembolik komplikasyonlara yol açtığını göstermektedir. En önemli dezavantajı çocuk populasyonunda etkinlik ve güvenliğini gösteren büyük prospektif çalışmaların olmamasıdır.
Young G, et al. Argatroban therapy in pediatric patients requiring nonheparin anticoagulation: an open label, safety, efficacy, and pharmacokinetic study. Pediatr Blood Cancer. 2011;56:1103 9. Çok merkezli, tek kollu, open label. 18 hasta 16 yaş, (1.6 hafta 16 yaş) HIT veya heparin dışı antikoagulasyon gerektiren diğer durumlar. Argatroban 13 hastada sürekli antikoagulasyon için, 4 hastada kardiyak kateterizasyon için kullanıldı. Bolus doz uygulanmayan hastalarda argotraban 1 µg/kg/dk dozunda başlandı. Terapötik aptt düzeylerine (1.5 3 kat) 7 saat içinde ulaşıldı.
Young G, et al. Argatroban therapy in pediatric patients.. Pediatr Blood Cancer. 2011;56:1103 9. 30 gün içinde 5 hastada tromboz görüldü (ikisi tedavi sırasında) İki hastada major kanama gelişti. Yorum: Heparin dışı antikoagulasyon gerektiren çocuk hastalarda argotraban hızla yeterli düzeyler sağlıyor, ve genellikle iyi tolere ediliyor. Farmakolojik analizler optimal başlangıç dozunun 0.75 µg/kg/dk olduğunu gösterdi. (Hepatik yetmezlikte doz azaltması gerekiyor, 0.2 µg/kg/dk)
Potter KE, et al. Argatroban for anticoagulation in pediatric patients with heparin induced thrombocytopenia requiring extracorporeal life support. J Pediatr Hematol Oncol. 2007;29:265 8. Madabushi R,et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic basis for effective argatroban dosing in pediatrics. J Clin Pharmacol. 2011;51:19 28. Farmakokinetik simulasyonlar: Çocuk hastalarda 0.75 µg/kg/dk argotraban başlangıç dozunun yetişkinlerde onaylanmış olan 2.0 µg/kg/dk dozuyla kıyaslanabilecek bir performansı ve kanama riski olduğunu, Titrasyon için doz artırma adımlarının ise 0.25 µg/kg/dak olmasının uygun olduğunu gösterdi.
İlaç değişimleri Varfarin tedavisinden yeni oral antikoagülanlardan birine geçerken INR 2 ye düşene kadar beklenmeli. Yeni oral antikoagülanlardan warfarine geçişte INR etkin düzeye çıkana kadar ikili tedavi devam etmelidir. Düşük molekül ağırlıklı heparin tedavisinden yeni oral antikoagülanlara geçiş esnasında bir sonraki heparin dozundan 2 saat önce yeni nesil oral antikoagülan başlanmalı ve heparin tedavisi hemen sonlandırılmalıdır.
Tüm oral direkt trombin ve direkt faktör Xa inhibitörleri warfarinle karşılaştırıldığında genel kanama oranları benzer bulunmuştur. Kafa içi kanama ve tüm nedenlere bağlı ölüm oranı daha düşük bulunmuştur. Dabigatran kullanımında günde iki defa 150 mg dozunda kullanıldığında, gastrointestinal kanama riski hafifçe artmıştır. (Günde iki defa 110 dozunda kanama riski artışı yok).
Direkt trombin inhibitörleri ve direkt faktör Xa inhibitörleri: Prostetik kalp kapağı olan hastalarda kullanılmazlar (Fatal olabilen kapak trombozu riski daha büyük olduğu için). Gebelik süresince kullanılmazlar (klinik deneyim eksikliği nedeniyle). Değişen derecelerde böbrekten atılırlar. Bu nedenle renal işlevler bu ilaçlar kullanırken rutin takip edilmelidir.
Oral direkt trombin ve oral direkt faktör Xa inhibitörleri kullanılırken koagulasyon testlerine bakılması gerekebilen durumlar: Kanaması olan hastalarda. Yüksek doz alındığından şüphelenilen durumlarda. Acil cerrahi müdahale gerektiren hastalarda. Monitorizasyon PT, aptt veya anti Xa aktivitesi ölçümü ile yapılabilir. aptt daha gerçekçi bir test olabilir.
Direkt faktör Xa inhibitörleri için spesifik antidot yoktur. Gastrointestinal hastalığı olan kişilerde, özellikle kanama hikayesi olanlarda direkt faktör Xa inhibitörleri kullanılmaması tercih edilir (kanama durumunda antidotu olmadığı için). Dabigatranınspesifik antidotu vardır (idarucizumab). Ağır dispepsisi olan hastalar dabigatranı tolere edemeyebilirler.
Yetişkinler için FDA onayı alınmış olan parenteral ve oral direkt antikoagulanlar, oral K vitamini antagonistleri ve subkutan LMW Heparinlere karşı potansiyel avantajlar sağlamaktadır. Mevcut direkt antikoagulanlarınhiç birisinin çocuklarda doz ve endikasyon için FDA onayı yoktur. Bu ilaçların endikasyon dışı kullanımı çoğunlukla erişkin dozlarına bağlıdır.
Yeni oral antikoagülanlar yakın gelecekte çocuklarda kullanılmak üzere ümit vaat etmekte ve bu ilaçlarla ilgili klinik çalışmalar sürmektedir. Çocuklar ve erişkinler arasında hemostatik sistem ve her ilacın farmakolojik özellikleri açısından önemli faklılıklar bulunduğundan, bu ilaçlar için bebeklerde, çocuklarda ve ergenlerde daha fazla farmakolojik çalışma gerekmektedir. Güncel literatürün değerlendirilmesi sonrasında bu ilaçların çocuklarda kullanımıyla ilgili net bir öneri yapabilmek için henüz erkendir.