Hiperbilirubinemi Anti-Kell Alloimmünizasyonu İlişkili Neonatal Hiperbilirubinemi: Olgu Sunumu Doç.Dr. Hilal ÖZKAN, Prof.Dr. Nilgün KÖKSAL Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD Neonatoloji Bilim Dalı Özet Sarılık, yenidoğanlarda sık görülen bir klinik bulgudur. Çoğunlukla benign olsa da, tedavi edilmediği takdirde kernikterusa neden olabilir. Günümüzde, kernikterus tüm dünyada bebeklerde görülmektedir. Pek çok kılavuz tarafından kernikterusun önlenmesi amacı ile taburcu edilmeden önce bebeklerde bilirubin ölçümü önerilmektedir. Yenidoğanlarda hemolitik hastalık, sarılığın önemli nedenlerinden bir tanesidir. Neonatal hiperbilirubinemi tedavisinde fototerapi ve kan değişimi en etkili yöntemler olup, özellikle hemolitik hastalıkta intravenöz immünoglobulin (İVİG) tedavisi de önerilmektedir. Burada, subgrup uyuşmazlığına bağlı olarak ciddi sarılık gelişen ve kan değişimi, yoğun fototerapi ile İVİG tedavileri uygulanarak başarı ile tedavi edilen bir olgu sunulmuştur. Anahtar Kelimeler: Kernikterus, Neonatal hiperbilirubinemi, Subgrup uyuşmazlığı, Anti-Kell Neonatal Hyperbilirubinemia Associated with Anti-Kell Alloimmunization: Case Report Abstract Jaundice is a common clinical finding in neonates. Although it is usually benign, it may lead to kernicterus if untreated. Kernicterus is still being reported to occur in infants throughout the world. To prevent kernicterus, a predischarge bilirubin measurement in all infants has been recommended by several guidelines. Hemolytic disease of the newborn is a major cause of neonatal hyperbilirubinemia. The use of phototherapy and exchange transfusion are the most effective treatment options in neonatal hyperbilirubinemia, and intravenous immunoglobulin (IVIG) has been recommended especially in hemolytic disease. Herein, we report an infant admitted with severe hyperbilirubinemia due to sub group incompatibility and treated succesfully with exchange transfusion, phototherapy and IVIG. Keywords: Kernicterus, Neonatal hyperbilirubinemia, Subgroup incompatibility, Anti-Kell Neonatoloji Olgu Sunumları 20
Özkan H. ve Köksal N. GİRİŞ Yenidoğan bebeklerin yaklaşık üçte ikisinde yaşamın ilk haftasında sarılık görülmektedir. Hatta term veya terme yakın bebeklerin %80 inde serum total bilirubin (STB) düzeylerinin >5 mg/dl olduğu öne sürülmektedir. 1,2 Normal fizyolojik bir durum olup, selim seyredebileceği ve bebekler için herhangi bir sorun oluşturmayacağı gibi bazı vakalarda ağır nörolojik sorunlara yol açabilecek düzeylere erişebilir. Yüksek bilirubin düzeyine bağlı ensefalopati tablosu kernikterus olarak bilinen atetoid serebral felç ile sonuçlanabilir. 3 Kernikterus bilirubin toksisitesinin beyinde oluşturduğu patolojik bulguları tanımlayan bir terimdir ve genellikle bilirubin ensefalopatisi ile aynı anlamda kullanılır. Amerikan Pediatri Akademisi (AAP) yaşamın ilk haftasında ortaya çıkan bilirubin toksisitesinin akut belirtilerini akut bilirubin ensefalopatisi, kronik ve kalıcı değişiklikler için kernikterus tanımlamasının kullanılmasını önermektedir. 4 Kernikterus sıklığı kesin değildir ve coğrafi farklılık gösterir. Gelişmekte olan ülkelerde, gelişmiş ülkelere oranla 100 kat daha fazla ciddi sarılık görüldüğü ve bu ülkelerde kernikterusun da daha fazla olduğu, bu durumun sıklıkla bu ülkelerde neonatal sarılığın yetersiz taranmasından kaynaklandığı belirtilmektedir. 5 Ülkemizde ise kernikterus sıklığı ile ilgili net veriler yoktur. Türk Neonatoloji Derneği 2014 yılında yayınladığı kılavuzda kernikterusu asla görülmemesi gereken bir durum olarak tanımlamış ve gelişmiş ülkelerde her yıl 50-60 kernikterus vakasının olduğu gözönüne alınırsa, tamamen sağlıklı bir bebekte etkilenme olması kabul edilemez ve mutlak önlenmesi gerekmektedir şeklinde yorumlanmıştır. 6 Yenidoğanlarda eritrositler üzerindeki antijenlere karşı gelişen antikorların fetüse geçmesi sonucu ortaya çıkan hemolitik hastalık, sarılığın önemli bir nedenidir. Tüm bu bilgiler ışığında sarılık olgularında erken tanı, tedavi ve tarama son derece önemlidir. Burada subgrup uygunsuzluğuna bağlı ciddi hiperbilirubinemi ve akut bilirubin ensefalopati bulgularıyla başvuran bir olgu sunularak tanı ve tedavi yaklaşımları tartışılmıştır. OLGU SUNUMU Yirmi sekiz yaşındaki annenin 2. gebeliğinden 2. yaşayan olarak miyadında elektif sezaryen ile Apgar skorları 1-5. dakika 9-10 olarak, 3400 gram ağırlığında, özel bir merkezde doğurtulan erkek bebek 5 günlük iken sarılık nedeniyle başvurusunda total bilirubin değerinin 28 mg/dl olması nedeniyle yatırıldı. Özgeçmişinde anne kan grubunun ARh (+) olup, gebelikte düzenli takipli olduğu, doğum sonrası 48. saatinde taburcu olduğu ve bebeğin anne sütü ile beslendiği öğrenildi. Soy geçmişinde kardeşinde fototerapi alma öyküsü bulunan hastanın fizik muayenesinde ağırlık 3300 g (10-50 persentil) ve % 2.9 tartı kaybı mevcut, boy: 49 cm (10-50 persentil), baş çevresi: 21 Neonatoloji Olgu Sunumları
Anti-Kell Alloimmünizasyonu İlişkili Neonatal Hiperbilirubinemi: Olgu Sunumu 35 cm (10-50 persentil) idi. Yaygın ikterik görünümde olan olgunun, aktivitesi düşük, hipotonik ve yenidoğan refleksleri azalmış olarak bulundu. Laboratuvar tetkiklerinde anne ve bebek kan grubu ARh (+), direkt coombs pozitif, hemoglobin: 12 g/dl, beyaz küre: 22.000/mm 3, trombosit: 245.000/mm 3, retikülosit %8, total bilirubin 28 mg/dl, direkt bilirubin 0.8 mg/dl saptandı. Periferik yaymasında özellik olmayan hastanın, karaciğer fonksiyon testleri, kan şekeri, tiroid fonksiyon testleri, glikoz 6-fosfat dehidrogenaz enzim düzeyi normal bulundu. İdrarda redüktan madde ve akut faz reaktanları negatif saptandı. Bilirubin/Albümin (B/A) oranı 9 bulundu. Direkt coombs testinin pozitif olması nedeniyle subgrup analizi yapılan olguda anti-kell antikorları pozitif saptandı. Hastaya yoğun fototerapi başlandı, kan değişimi hazırlığı yapıldı ve sıvı tedavisi düzenlendi. Sepsis dışlanamadığı için kan kültürü alınarak antibiyotik tedavisi başlandı. Kan değişimi sonrası hastaya İVİG 500 mg/kg/doz uygulandı. Ancak izlemde hemoglobinde düşme ve total bilirubin düzeyinin kan değişim sınırına yükselmesi nedeniyle İVİG aynı dozdan tekrarlandı. Fototerapiye 48 saat devam edildi ve total bilirubin düzeyi gerileyen olgunun kan kültüründe üreme olmaması ve klinik bulgularının düzelmesi nedeniyle antibiyotik tedavisi kesildi. Taburculuk öncesi yapılan auditory brainstem response (ABR) testi normal idi. Nörolojik izlem planlanarak 1 haftalık izlemi sonrasında olgu ayaktan takibe alındı. TARTIŞMA Neonatal hiperbilirubinemi sık görülen, erken tanı ve tedavi uygulanmadığı durumlarda ciddi nörolojik sorunlara yol açabilecek önemli bir morbiditedir. Yenidoğan bebeklerde sarılığın doğal seyrini belirlemek her zaman mümkün olamamaktadır. Çok sık görülebilmekte ve altta yatan ABO, Rh uygunsuzluğu olmasa bile ciddi seyredebilmektedir. Ciddi neonatal hiperbilirubineminin önlenmesinde anne ve bebek kan gruplarının belirlenmesi ve sarılığın klinik olarak değerlendirmesi son derece önemlidir. Tüm bebeklerin doğum sonrası 8-12 saat ara ile sarılık açısından takip edilmesi ve görünür sarılığı olan tüm olgularda ve taburculuk öncesi STB ölçülmesi gerektiği bildirilmektedir. 6 Ölçülen STB değeri saat olarak yaşına göre hazırlanmış nomograma koyularak bebeğin risk zonunun belirlenmesi ve kontrol zamanına karar verilmesi önerilmektedir. 7 Böylece risk değerlendirilmesi yapılarak ve takip planlanarak ciddi sarılık gelişimi önlenebilecektir. Bu risk değerlendirilmesi özellikle 72 saatten önce hastaneden taburcu edilen bebeklerde önemlidir. Ayrıca taburculuk öncesi, anne sütü ile beslenme, fototerapi alan kardeş öyküsü, gestasyon yaşının <38 hafta olması, ABO, Rh uygunsuzluğu, sefal hematom varlığı gibi ciddi sarılık gelişimi açısından bilinen risk fak törlerinin sor- Neonatoloji Olgu Sunumları 22
Özkan H. ve Köksal N. gulanması gerektiği bildirilmektedir. 8 Olgumuzun kardeşinde fototerapi gerektirecek düzeyde yüksek sarılık olması ile ciddi sarılık açısından riskli bir be bektir. Olgumuz hastaneden 48. saatte taburcu olmuş ancak STB ölçümü yapılmadığı görülmüştür. Anne kan grubunun A Rh (+) olması nedeniyle mevcut diğer risklerin göz ardı edildiği ve muhtemelen taburculukta görünür sarılığın olduğu düşünülmüştür. Günümüzde Rh uyuşmazlığı nedeni ile Rh (D) immünoglobulinlerin yaygın olarak kullanılması sonucunda anti-d dışındaki antikorlar nedeni ile oluşan hemolitik hastalığın önemi giderek artmaktadır. Yenidoğanın hemolitik hastalığı, eritrositler üzerinde yer alan antijenlere karşı oluşan antikorların intrauterin dönemde fetüse geçmesi nedeni ile oluşan bir hastalıktır. Eritrositler üzerinde hemolitik anemiye neden olabilecek 270 tane antijen grubu vardır. ABO grubu, Rh (CDE) grubu, Lewis, Kell, Duffy, Kidd, MNS, Lutheran ve Diego antijen grupları immünolojik olarak en önemlilerini oluşturmaktadır. Her bir antijen grubunun içinde en az 2 adet alt grup vardır ve her birinin immünolojik gücü farklıdır. Bu nedenle klinik tablo, yenidoğanın hafif sarılığından ağır hidrops fetalis olgularına kadar değişen bir spektrumda ortaya çıkabilmektedir. En sık hemolize yol açan antikorlar anti-d, anti-e, anti-kell ve anti-c olarak bildirilmiştir. Kell antijen grubu, immünolojik gücü yüksek olan bir antijen grubudur. Diğer antijen gruplarından en önemli farkı, anti-kell antikorların fetal eritrositlere ve aynı zamanda fetal kemik iliğindeki prekürsör eritrositlere de bağlanmasıdır. Bu nedenle eritrosit üretimi azalır, hemoliz hafiftir. Anemi belirgin fakat sarılık genellikle hafiftir. 9 Olgumuz da ciddi sarılık ve hemoliz bulguları başvurmuş ve bakılan anti-kell antikorları pozitif saptanmıştır. Literatürde olgumuzla benzer şekilde ciddi sarılıkla seyreden vakalar da bildirilmiştir. 10 Ciddi sarılığı olan olgularda tedavinin belirlenmesinde klinik bulgular son derece önemlidir. Risk faktörü ve klinik etkilenmesi olmayan olgularda fototerapi genellikle tek başına yeterli olmaktadır. İVİG fototerapiye cevap vermeyen ve kan değişimi sınırında yüksek sarılıkla seyreden hemolitik durumlarda önerilmektedir. 4,6 Ancak akut bilirubin ensefalopati bulguları olan ve B/A oranı yüksek olan bebeklerde acil kan değişimi planlanmalıdır. 6,8 Olgumuzun başvurusunda ciddi sarılık ile birlikte ensefalopati bulguları olması nedeniyle öncelikle kan değişimi uygulanmış sonra İVİG verilmiş ve izlemde doz tekrarlanmıştır. Kan değişimi sonrası nörolojik bulgularında düzelme olan olgunun yoğun fototerapi gereksinimi 48 saat devam etmiştir. Benzer şekildeki vakalarda İVİG tedavisinin etkinliği gösterilmiştir. 9 Akut bilirubin ensefalopatisi 3 klinik evreden oluşmaktadır. İlk birkaç günde hipotoni, emmede azalma ve letarji gibi özgül olmayan bulgular vardır. İlk haftanın sonunda ikinci evre bulguları olan orta derecede stupor, hipertoni, tiz sesle ağlama, konvülziyonlar ve ateş ortaya çıkar. Opistotonus, yenidoğan reflekslerinin kaybı, apne ve ko- 23 Neonatoloji Olgu Sunumları
Anti-Kell Alloimmünizasyonu İlişkili Neonatal Hiperbilirubinemi: Olgu Sunumu ma hali görülebilir. Bu dönemde hasta kaybedilebilir. Yaşayan hastalar üçüncü evreye geçer, hipotoni ve ilerleyen dönemlerde kronik ensefalopati bulguları olan sağırlık, yukarı bakış anomalisi, diş mine hipoplazisi ve ekstrapiramidal bozukluklar ortaya çıkar. Kronik ensefalopati bulguları genellikle 6. haftada yerleşmeye başlar. 11 Olgumuz da başvurusunda akut bilirubin ensefalopati birinci evre bulguları saptanmış, bir haftalık izleminde ikinci evre bulgularına rastlanmamıştır. Ancak olgumuz nörolojik izlem açısından takibe alınmıştır. Sonuç olarak neonatal hiperbilirubinemi çok sık görülmekte, çoğunlukla selim seyretmekle birlikte, uygun takip yapılmadığı durumlarda tamamen sağlıklı bebeklerde bile kan değişimi gerektirecek düzeylere kadar yükselmekte ve akut ensefalopati bulgularına yol açabilmektedir. Bu olumsuz sonuçları önlemenin tek yolu, tüm bebeklerin ciddi sarılık gelişimi açısından kılavuzlar doğrultusunda klinik ve laboratuvar olarak değerlendirilmesidir. Günümüzde özellikle subgruplara bağlı gelişen hemolitik hastalığın önemi giderek artmaktadır. ABO, Rh uygunsuzlukları dışında subgrup uygunsuzluklarının da ciddi sarılığa yol açabileceği unutulmamalıdır. Kaynaklar 1. Hansen TWH, Bratlid D. Physiology of neonatal unconjugated hyperbilirubinemia. In: Ste - venson DK, Maisels MJ, Watchko JF, eds. Care of Jaundiced Neonate. New York: McGraw- Hill, 2012:65-95. 2. Schwarz HP, Haberman BE, Ruddy RM. Hyperbilirubinemia. Current guidelines and emerging therapies. Pediatr Emer Care 2011; 27:884-9. 3. Kaplan M, Muraca M, Hammerman C, et al. Inba lance between production and conjugation of bilirubin: a fundamental concept in the mechanism of neonatal jaundice. Pediatrics 2002; 110:47. 4. American Academy of Pediatrics clinical guideline on the management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 2004;114:297-316. 5. Slusher TM, Olusaniya BO. Neonatal jaundice in low and middle income countries. In: Stevenson DK, Maisels MJ, Watchko JF eds. Care of Jaundiced Neonate. New York Mc Graw Hill 2012;263-73. 6. Çoban A, Türkmen M, Gürsoy T. Yenidoğan Sarılıklarında Yaklaşım, İzlem ve Tedavi Reh - beri. 2014. 7. Bhutani VK, Johnson L, Sivieri EM. Predictive ability of a predischarge hour-specific serum bilirubin for subsequent significant hyperbilirubinemia in healthy term and near-term newborns. Pediatrics 1999;103:6-14. 8. National Collaborating Centre for Women s and Children s Health. Neonatal Jaundice. London: NICE, 2010. 9. Weiner CP, Widness JA: Decrease in fetal erythropoiesis and hemolysis in Kell hemolytic anaemia. Am J Obstet Gynaecol 1996;174: 547-51. 10. Bolat F, Bülbül A, Uslu S, Cömert S, Can A, Nuhoğlu A. Anti-Kell ve anti-c alloimmünizasyonu: Üç olgu sunumu. Ş.E.E.A.H. Tıp Bülteni 2009:43;142-5. 11. Volpe JJ. Neurology of the Newborn, 4 th Edition. Philadephia: WB Saunders, 2001. Neonatoloji Olgu Sunumları 24