YENİDOĞAN SARILIKLARINDA TRANSKUTAN BİLİRUBİN ÖLÇÜMÜ İLE TOTAL SERUM BİLİRUBİN ÖLÇÜMÜ ARASINDAKİ KORELASYONUN ARAŞTIRILMASI

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI ÜMRANİYE EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ AİLE HEKİMLİĞİ Koordinatör: Prof. Dr. Ahmet GÖÇMEN Tez Danışmanı: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Klinik Şefi Uzm. Dr.Müferet ERGÜVEN YENİDOĞAN SARILIKLARINDA TRANSKUTAN BİLİRUBİN ÖLÇÜMÜ İLE TOTAL SERUM BİLİRUBİN ÖLÇÜMÜ ARASINDAKİ KORELASYONUN ARAŞTIRILMASI Uzmanlık Tezi Dr. Mehmet Fatih ŞİMŞEK İstanbul 2009

2 ÖNSÖZ Hastanemizde huzurlu, güvenli ve verimli çalışma ortamı sağlayan Başhekim Sayın Doç. Dr. Eyüp GÜMÜŞ e Uzmanlık eğitimim süresince üzerimizden emeği hiç eksik olmayan, bilgi ve deneyimlerini bize aktaran, davranış ve kişiliği ile örnek olan, Aile Hekimliği Koordinatörü ve Kadın Hastalıkları ve Doğum Klinik Şefi Sayın Prof. Dr. Ahmet GÖÇMEN e Mesleki ve klinik deneyimlerinden yararlanma fırsatı bulduğum, her zaman teorik ve pratik bilgi ve deneyimlerini bizlerle paylaşarak iyi bir hekim olmamız için üstün gayretler sarfeden Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Müferet ERGÜVEN e Ümraniye Eğitim Araştırma Hastanesi Genel Cerrahi Klinik Şefi Sayın Doç. Dr. Ömer Faruk AKINCI ya Haydarpaşa Numune Eğitim Araştırma Hastanesi Dahiliye Klinik Şefi Sayın Doç. Dr. Refik Demirtunç a Erenköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Hastanesi Başhekimi Sayın Doç. Dr. Mustafa Bilici ye Tezimin hazırlık aşamasında hiçbir yardımını esirgemeyen, insani, mesleki ve bilimsel açıdan kendisinden çok şey öğrendiğim, kendisiyle tanışmış ve birlikte çalışmış olmaktan onur duyduğum, bilgi ve tecrübelerini fedakarca bizlerle paylaşan, bundan sonraki mesleki hayatımda özlemini duyacağım Uzm. Dr. Fatma Kaya Narter e Tezimin hazırlık çalışmalarında en büyük desteği aldığım fedakar arkadaşım Dr. Hacer Hicran Beyca ya Geceli gündüzlü her zorlukta birlikte çalıştığımız, her güzelliği birlikte paylaştığımız asistan arkadaşlarıma Yaşamım boyunca gösterdikleri sevgi, sabır ve destekleriyle, bugünlere gelmemde en büyük emeği olan aileme teşekkür ederim. Dr. Mehmet Fatih ŞİMŞEK İstanbul-2009 ii

3 İÇİNDEKİLER ŞEKİLLER LİSTESİ iv TABLOLAR LİSTESİ v KISALTMALAR vi ÖZET vii GİRİŞ VE AMAÇ 1 GENEL BİLGİLER 2 Bilirubin metabolizması 2 Sarılıkta Genetik, Etnik, Çevresel Etkiler 7 Anne Sütüyle Beslenme ve Sarılık 10 Yenidoğan Bebeklerde İndirekt Hiperbilirubinemi 13 Yenidoğanın Fizyolojik Sarılığı 16 Patolojik Hiperbilirubinemi 18 Bilirubin Ensefalopatisi ve Nörotoksisite 20 Sarılıkta Tanısal Yaklaşım 23 Yenidoğan Sarılığında Tedavi 28 JM 103 Teknik Özellikleri 34 MATERYAL VE METOD 35 BULGULAR 37 TARTIŞMA 51 SONUÇ 56 KAYNAKLAR 57 iii

4 ŞEKİL LİSTESİ Şekil 1 Şekil 2 Şekil 3 Şekil 4 Şekil 5 Şekil 6 Şekil 7 Şekil 8 Şekil 9 Şekil 10 Şekil 11 Şekil 12 Şekil 13 Şekil 14 Şekil 15 Şekil 16 Şekil 17 Hem den bilirubin oluşum Bilirubin 4Z, 15Z ve 4E,15E izomerleri Bilirubin metabolizması Kramer in dermal zonlarına göre yaklaşık bilirubin 35 haftalık yenidoğanlarda zaman ve bilirubin seviyelerine göre risk nomogramı Yenidoğan sarılığına yaklaşım Gestasyon yaşı 35 olan yenidoğanlarda fototerapi kılavuzu Gestasyon yaşı 35 olan yenidoğanlarda kan değişimi kılavuzu JM 103 bilirubin ölçüm mekanizması Vakaların Cinsiyetlere Göre Dağılımı Vakaların Kan Gruplarının Dağılımı Vakalarda Kardeşte sarılık öyküsünün dağılımı Vakaların Postnatal Yaşlarının Dağılımı Transkutan Bilirubin Alın, Transkutan Bilirubin Sternum ve Total Serum Bilirubin dağılım grafiği Transkutan Bilirubin Alın, Transkutan Bilirubin Sternum ve Total Serum Bilirubin sınıflaması dağılımı Total Serum Bilirubin ölçümleri ile Transkutan Bilirubin Alın düzeylerinin ilişkisi Total Serum Bilirubin ölçümleri ile Transkutan Bilirubin sternum düzeylerinin ilişkisi iv

5 TABLOLAR LİSTESİ Tablo 1 Patolojik indirekt hiperbilirubinemi nedenleri Tablo 2 Bilirubinin tetiklediği nörolojik disfonksiyon skorlama sistemi Tablo 3 Kernikterus klinik bulguları Tablo 4 Sarılıklı yenidoğanlarda ek laboratuar değerlendirme Tablo 5 Yenidoğanlarda hiperbilirubinemi gelişimi açısından risk faktörleri Tablo 6 Vakaların Epidemiyolojik Özellikleri Tablo 7 Vakaların Transkutan Bilirubin Alın, Transkutan Bilirubin Sternum ve Total Serum Bilirubin ve Hematokrit Değerleri Tablo 8 Transkutan Bilirubin Alın, Transkutan Bilirubin Sternum ve Total Serum Bilirubinin ölçüm aralıklarına göre vaka sayılarının dağılımı ve bilirubin düzeyi ortalaması Tablo 9 Transkutan Bilirubin Alın, Transkutan Bilirubin Sternum ve Total Serum Bilirubin düzeylerinin korelasyonu Tablo 10 Fototerapi amacıyla yatış yapılan ve yapılmayan vakalarda; Total serum bilirubin ölçümleri ile Transkutan Bilirubin Alın, Transkutan Bilirubin Sternum ve düzeylerinin ilişkisi Tablo 11 Vakaların yatış durumuna göre Total Serum Bilirubin ile Transkutan Bilirubin ölçüm farkının değerlendirilmesi Tablo 12 Transkutan Bilirubin Alın, Transkutan Bilirubin Sternum ölçüm aralıklarına göre Total Serum Bilirubin ile korelasyonu Tablo 13 Total Serum Bilirubin düzeylerine göre Total Serum Bilirubin ve Transkutan Bilirubin (Alın, sternum) ölçümleri arasındaki farkların median, ort±sd düzeyleri Tablo 14 Vakaların Postnatal yaşlara göre Total Serum Bilirubin ve Transkutan Bilirubin farklarının ortalama ve median değerleri Tablo 15 Vakaların postnatal yaşlarına göre Total Serum Bilirubin ve Transkutan Bilirubin ölçümlerinin ortalama ve median değerleri v

6 KISALTMALAR TSB TKB Hct JM-103 CO UDPGT UDP UGT G6PD AAP BIND DB İB ETCOc İVİG TİT NSD C/S Ort SD n h Std Pn gr hf : Total Serum Bilirubin : Transkutan Bilirubin : Hematokrit : Minolta AirShields Jaundice Meter : Karbonmonoksit : Uridildifosfat glukuronil transferaz : Üridin difosfat : UDP-glukuronil transferaz : Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz : Amerikan Pediatri Akademisi : Bilirubinin tetikledigi nörolojik disfonksiyon : Direk bilirubin : İndirek bilirubin : End tidal karbon monoksit konsantrasyonu : İntravenöz immunglobulin : Tam idrar tahlili : Normal spontan doğum : Sezeryan sectio : Ortalama : Standart deviasyon : Örneklem sayısı : Saat : Standart : Postnatal : gram : hafta vi

7 ÖZET YENİDOĞAN SARILIKLARINDA TRANSKUTAN BİLİRUBİN ÖLÇÜMÜ İLE TOTAL SERUM BİLİRUBİN ÖLÇÜMÜ ARASINDAKİ KORELASYONUN ARAŞTIRILMASI Hiperbilirubinemi yenidoğan bebeklerde çoğunlukla selim seyreden ancak bazen ciddi sekellere neden olan bir klinik durumdur. Yüksek total serum bilirubin (TSB) düzeyleri kernikterus dolarak bilinen beyin hasarına neden olabilir. Yenidoğan sarılığının değerlendirilmesi ve takibinde kullanılan esas yöntem serum bilirubin düzeyinin ölçülmesidir. Son yıllarda dünya genelinde yenidoğan bebeklerin hastaneden erken taburcu olma eğilimi artmıştır. Bu da bebeklerin hiperbilirubinemi açısından kolay ve invaziv olmayan bir yöntem olan transkutan bilirubin ölçümü ile izlenmesini gündeme getirmiştir. Bu çalışmada term ve terme yakın sağlıklı yenidoğanlarda transkutan bilirubin (TKB) ölçümleriyle total serum bilirubin ölçümleri arasındaki korelasyonu saptamayı ve TKB cihazının hiperbilirubinemi ölçümünde kullanımını değerlendirmeyi amaçladık. Çalışma, hastanemizde doğmuş olan 129 u (%51,6) kız, 121 i (%48,4) erkek toplam 250 yenidoğan üzerinde yapıldı. Transkutan bilirubin ölçümü için JM-103 bilirubinometre cihazı kullanıldı. Transkutan bilirubin cihazı ile ölçümler alın ve sternum bölgelerinden ayrı ayrı yapılarak sonuçlar değerlendirildi. Transkutan ve eş zamanlı serum bilirubin değerleri alınarak korelasyonlar araştırıldı. TSB düzeyleri ile TKB alın ölçümleri arasında pozitif yönde ilişki olup (%87,3), istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlılık vardı(p<0,01). Aynı şekilde TSB düzeyleri ile TKB sternum ölçümleri arasında da pozitif yönde ilişki olup (% 88,5) istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlılık mevcuttu (p<0,01). TSB ile TKB alın ölçümleri arasındaki farkın ortalaması TSB 5 in mg/dl altında olan grupta 1,4 ± 1.1 mg/dl, 5-10 mg/dl arasında olanlarda 2,8 ± 1.5 mg/dl, mg/dl arasında olanlarda 4,1 ± 2.1 mg/dl, 15 mg/dl üzerinde olanlarda ise 6 ± 2,5 mg/dl olarak saptandı. Postnatal yaşa göre TSB ile TKB alın arasındaki farkın ortalaması saat olanlarda 3 ± 2.1 mg/dl, saatte arasında olanlarda 3.5 ± 2.2 mg/dl, saat olanlarda 4.6 ± 1.8 mg/dl, saat olanlarda 4.4 ± 3.1 mg/dl, 120 saat üstünde olanlarda ise 4,4 ± 2,3 mg/dl vii

8 olarak saptanmıştır. Çalışmamızda TKB değeri 15 mg/dl üzerinde veya yatış gerektirecek kadar ciddi hiperbilirubinemi olan yenidoğanlarda TSB düzeyi ile TKB arasında korelasyon kaybolmaktaydı. Bu nedenle TKB değeri 15 mg/dl veya fototerapi kararı verilecek vakalara mutlaka TSB düzeyi ölçülmelidir. Çalışma sonuçlarımıza göre kolay ve hızlı bir şekilde bilirubin düzeyini değerlendiren JM 103 cihazı ile hem sternumdan hem alından ayrı ayrı ölçüm yapılmalıdır. Yaklaşık total serum bilirubin düzeyini tahmin etmek için sonucu yüksek olan değer baz alınarak bu ölçüme postnatal yaşına göre ilk saat içinde olan bebeklerde ortalama 2 mg/dl, postnatal yaşı 48 saat üzerinde olan bebeklerde ise ortalama 3 mg/dl gibi bir fark eklenmelidir. Serum total bilirubin açısından tahmin edilen bu değer bebeğin postnatal saatine göre fototerapi değerine yakınsa fototerapi kararı için mutlak TSB düzeyi ölçülmelidir. Postnatal yaşı daha büyük bebeklerde sternumdan yapılan TKB ölçümleri alından yapılan TKB ölçümlerine göre TSB değerleri ile korelasyonunun daha yüksek, TSB-TKB farkının ise daha düşük olduğu gözlenmiştir. Ancak istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır. Transkutan bilirubin ölçümleri yapılan vakaların % 32,8 inin fototerapi ihtiyacı olduğu saptandı. TKB değeri 5mg/dl altında olan vakalarımızın hiçbirinin fototerapiye ihtiyacının olmadığını saptadık Bu da bize 5mg/dl altında TKB değerleri olan bebeklerimizin ciddi hiperbilirubinemi riskinin düşük olduğunu ve bu bebeklerimizi doğum sonrası ilk saat içerisinde güvenle erken taburcu edebileceğimizi düşündürdü. Çalışmamız yenidoğanlarda transkütan bilirubin ölçümü ile yenidoğan pratiğinde sarılık taramasının güvenilir, hızlı, kolay bir şekilde yapılabileceğini ve düşük riskli bebeklerin saptanabileceğini gösterdi. Ayrıca yenidoğanlardan gereksiz kan almayı önlemede de yardımcı olacağı sonucuna varıldı. Ancak bu konuda farklı toplumlarda yapılmış cut off değerlerini belirleyen çok daha geniş çalışmalara ihtiyaç vardır. viii

9 GİRİŞ ve AMAÇ Sarılık, hem katabolizması ve karaciğerin fizyolojik immatüritesi nedeniyle yenidoğan döneminde en sık görülen klinik bulgulardan biridir(1,2). Sağlıklı term bebeklerin %60 ında yaşamın ilk haftasında klinik olarak sarılık vardır ve yaklaşık %2 sinde ise total serum bilirubin (TSB) düzeyi 20 mg/dl düzeyine çıkmaktadır (84). Hiperbilirubinemi, ciddi sekellere neden olabilir. Genellikle tedavi gerektirmeden kendiliğinden gerilemektedir. Ancak TSB düzeyindeki ciddi yükselmeler ise kernikterus olarak bilinen beyin hasarına neden olabilir (85). Bundan dolayı sarılık, uzun yıllar olduğu gibi günümüzde de önemini korumaktadır (3,4). Yenidoğan sarılığının tanı ve takibinde en sık kullanılan yöntem serum bilirubin düzeyinin ölçümüdür. Birçok faktörden etkilenmekle beraber, yenidoğanda patolojik sarılık sıklığı %3.5 ile %24 arasında değişir (74). Son zamanlarda dünya genelinde bebeklerin erken dönemde taburcu edilme eğilimi gelişmiştir. Total serum bilirubin düzeylerinin hayatın 3. ile 5. günleri arasında zirve yaptığı göz önüne alınırsa, erken taburcu olan bebeklerin sarılık açısından izleminin güvenli bir şekilde yapılmasının önemi artmıştır. Yenidoğanlarda total bilirubinin transkutan ölçümü kolay, hızlı, ucuz, invaziv olmayan bir yöntemdir. Bu nedenlerden dolayı transkutan bilirubinometre cihazlarının yenidoğan sarılığının tarama ve takibinde kullanımının önemi artmıştır. Bu çalışmada term ve terme yakın sağlıklı yenidoğanlarda transkutan bilirubin (TKB) ölçümleriyle total serum bilirubin ölçümleri arasındaki korelasyonu saptamayı ve TKB cihazının hiperbilirubinemi ölçümünde kullanımını değerlendirmeyi amaçladık. 1

10 GENEL BİLGİLER Sarılık kanda total serum bilirubin (TSB) miktarının artması ve bilirubinin dokularda birikmesi sonucu, deri ve mukoza renginin sarıya boyanmasıdır. Erişkinlerde serum TSB in 2 mg/dl den fazla olması durumunda, yenidoğanda ise damarsal dağılımın özelliği nedeniyle 5-7 mg/dl üzerindeki serum TSB değerlerinde sarılık görünür hale gelir (5,6 ). Yenidoğan sarılığı yaşamın ilk haftasında miadında doğan bebeklerin yaklaşık %60 ında, preterm doğanların %80 inde gözlenmektedir (7,8). Genellikle geçici bir durum olmakla birlikte yenidoğan sarılığı doğum sonrası ilk hafta içinde hastaneye yatışların en sık nedenidir (9). Sarılıkların büyük bir kısmı selim seyirli olup sekelsiz iyileşir. Ancak yüksek indirekt bilirubin seviyesi nörotoksik etkisiyle yenidoğanda kalıcı hasarlara neden olmaktadır. BİLİRUBİN METABOLİZMASI Bilirubin, başlıca hemoglobin gibi hemoproteinlerin yıkımı sonucu meydana gelen bir üründür. Bilirubinin % 75 i dolaşımdaki eritrositlerin yıkımından, % 25 i ise yetersiz eritropoez ile myoglobin, sitokrom, katalaz, siklooksijenaz, guanilsiklaz, nitrik oksit sentaz ve peroksidaz gibi diğer hemoproteinlerin yıkımından meydana gelir. Retiküloendotelyal sistemde toplanan ve parçalanan eritrositlerden önce globin zincirleri ayrılır. Daha sonra hem oksijenaz enzimi aracılığıyla hem halkasındaki x- karbon atomu ayrılır ve karbonmonoksit (CO) olarak akciğerlerden atılır. Demir tekrar kullanıma girerken, hem önce biliverdine ve daha sonra biliverdin redüktaz enzimi aracılığıyla bilirubine dönüşür (Şekil 1). ŞEKİL 1: Hem den bilirubin oluşumu 2

11 Bilirubin, üç tek karbon köprüsüyle birbirine bağlanmış dört pirol halkasından oluşur. Ortadaki karbon köprüsü, orta 2 pirol halkasına tek olarak bağlanır, yanlardaki 2 karbon köprüsü ise diğer iki pirol halkasına çift bağla bağlanır. Bu çift bağlarda 2 farklı konfigürasyon olabilir. Bunlardan birine Z (Almanca zusammen = beraber), diğerine E (Almanca entgegen=karşılıklı) denir. Ana molekül olan hemde bu çift bağlar Z konumunda olduğu için bilirubin de 4Z, 15Z bilirubin IX α adını alır (Şekil 2). Bu molekülün üç boyutlu yapısında, bütün polar gruplar molekül içinde bulunduğundan hidrofobik ve lipofilik bir özellik kazanır (10). ŞEKİL 2: Bilirubinin 4Z,15Z ve 4E,15E izomerleri Membranlardan geçişi kolaylaştıran bu lipofilik özellik intramoleküler hidrojen bağları sayesinde ortaya çıkar. Lipofilik özellik intrauterin dönemde plasenta yoluyla temizlenmeyi sağlarken postnatal dönemde kan-beyin bariyerini kolayca geçebilmesine ve zararlı etkilerin ortaya çıkmasına neden olur. Retiküloendotelyal sistemde meydana gelen bilirubin albumine bağlanarak karaciğere taşınır. Her bir albumin molekülüne 2 3

12 bilirubin molekülü bağlanabilir. 1 g albuminin teorik olarak bağlama kapasitesi 8,5 mg bilirubindir (9). Bilirubin serumda 4 değişik halde bulunabilir: 1) Albumine bağlı konjuge olmamış bilirubin 2) Albumine bağlanmamış serbest bilirubin 3) Konjuge bilirubin (Safra ve böbrek yoluyla atılabilir), 4) Albumine kovalan bağlı konjuge bilirubin (Delta bilirubin). Serumda bilirubin analizi sırasında delta bilirubin ölçülemez. Konjuge bilirubin direkt bilirubin olarak ölçülürken, albumine bağlı ve serbest olan konjuge olmamış bilirubinin tamamı indirekt bilirubin olarak ölçülür. Karaciğere gelen albumine bağlı bilirubin, karaciğer hücre yüzeyinde albuminden ayrılır ve membran reseptörlerine bağlanır. Hepatosit içine geçen bilirubin sitozolde bulunan ligandin veya Y protein (glutatyon S-transferaz B) adı verilen reseptöre bağlanarak düz endoplasmik retikuluma taşınır. Hepatosit içindeki bir diğer reseptör olan Z proteininin (yağ asidi bağlayıcı protein) bilirubin afinitesi zayıftır. Bilirubinin bu sitozolik proteinlere bağlanması bilirubinin hücre dışına geri çıkışını önler. Bilirubinin safra içerisine salgılanması ve vücuttan atılımı için daha suda çözünür hale gelmesi gerekmektedir. Düz endoplasmik retikuluma gelen bilirubin IX α (ZZ) uridildifosfat glukuronil transferaz (UDPGT) enzimi yardımıyla suda eriyen iki glukuronil grubunun bilirubinin bir veya her iki propiyonik ucuna eklenmesi ile mono ve diglukuronid şekline dönüşür. Enzim eşliğinde meydana gelen bu glukuronidasyon vücuttaki en önemli detoksifikasyon mekanizmalarından biridir (10). Bilirubin 12. gestasyon haftasından sonra amniotik sıvıda tespit edilebilir, ancak gestasyon haftasından sonra kaybolur. Fetal karaciğerin bilirubini dolaşımdan uzaklaştırması ve konjugasyonu çok kısıtlıdır. Fetal karaciğerde gestasyon haftasında üridin difosfat(udp) glukuronil transferaz aktivitesi erişkinin ancak %0.1 idir, fakat gestasyon haftasında 10 kat artarak erişkin değerinin %1 ine ulaşır. Doğum sonrası UDP-glukuronil transferaz(udpgt) aktivitesi gestasyon yaşından bağımsız olarak artarak haftada erişkin düzeyine ulaşır (18). Preterm yenidoğanda doğumda UDPGT aktivitesi term yenidoğandan düşük olmasına rağmen hızla artarak uterus içindeki olgunlaşma hızını geçer. Bu karaciğerdeki UDPGT nin 4

13 olgunlaşmasında iki komponent(19) olduğunu göstermektedir: 1. Kronolojik olgunlaşma 2. Doğumla ilgili hızlanmış olgunlaşma. Yenidoğanda UDPGT düzeyleri düşüktür, ancak doğumdan sonra bütün bebeklerde enzimin aktivitesi hızlı bir şekilde artar ve 1-2 hafta içinde erişkin düzeye ulaşır. Glukuronidle konjugasyon, bilirubin atılımının % 90 ını oluşturur. Kalan bilirubin ise glukoz, ksiloz, taurin gibi başka maddelerle konjuge olarak veya oksidasyon, hidroksilasyon, veya indirgenme reaksiyonlarına girerek suda erir hale gelir ve atılır. Konjuge edilen bilirubin enerji harcayan bir taşıyıcı sistem aracılığıyla kanaliküler membrandan safra içine atılır. Safra kanalındaki bilirubin konsantrasyonu hepatosit içindekinin 100 katına kadar ulaşır. Safra kanalı aracılığıyla bağırsağa geçen konjuge bilirubin tekrar emilemez ancak konjuge olmamış bilirubin safra, safra tuzları, fosfolipidler, kolesterol, tiroksin ve diğer bazı maddelerle birlikte enterohepatik dolaşıma geçer. Bilirubinin monoglukuronid ve diglukuronid formları stabil moleküller olmadığı için bağırsaktaki alkali ortamda nonenzimatik olarak, mukoza yüzeyindeki β- glukuronidaz ile de enzimatik olarak hemen konjuge olmamış bilirubin haline dönüşür. Bu bilirubin de enterohepatik dolaşımla karaciğere geri döner. Yenidoğanlarda β-glukuronidaz enziminin yüksek konsantrasyonda olması nedeniyle enterohepatik dolaşım erişkinlere oranla daha fazla olmaktadır. Bağırsaktaki bilirubin en çok duodenum ve kolondan emilir. Emilen miktar, diyetin cinsine ve miktarına göre değişmekle birlikte, bağırsağa geçen bilirubinin yaklaşık %25 inin geri emildiği düşünülmektedir. Yenidoğanda bağırsak florasının henüz gelişmemiş olması, bilirubinin urobilinojene dönüşümünü azalttığı için bağırsaktaki bilirubin yükü artar (8). Erişkinde ise bağırsağa gelen bilirubinin çoğu bakteriler tarafından bilirubinoidlere (sterkobilin, urobilinojen) dönüşürler. Sterkobilin feçesle, ürobilinojen idrarla atılır. Çok az bir bölüm ise hidrolize olarak indirekt bilirubine dönüştürülür ve enterohepatik dolaşımla karaciğere geri döner (9). Fetal bilirubinin başlıca atılım yolu plasentadır. Fetal plazma bilirubininin neredeyse tümü indirekt bilirubin olduğundan plasentadan kolayca geçip, anne dolaşımına geçmekte ve sonra da maternal karaciğer tarafından atılmaktadır. Bu nedenle yenidoğanlar ağır hemolitik hastalık dışında nadiren sarı doğarlar. Direkt bilirubin ise plasentayı geçemez ve fetal plazma ve diğer dokularda birikebilir (18). 5

14 Şekil-3 de bilirubin metabolizması gösterilmiştir. ŞEKİL-3 Bilirubin Metabolizması 6

15 SARILIKTA GENETİK, ETNİK, ÇEVRESEL ETKİLER Yenidoğanlarda bilirubin düzeylerini etkileyen bir çok faktör vardır. Bunlardan en önemlisi genetik ve etnik farklılıklardır. Fizyolojik sarılık şiddeti farklı etnik gruplar arasında anlamı farklılıklar göstermektedir. Çinli, Japon, Koreli, Amerikalı Hintli ve Asyalı diğer miyadında doğan yenidoğanlarda ortalama maksimum TSB düzeyi mg/dl arasında olup beyazların ve Afrikalı-Amerikalıların yaklaşık iki katı düzeyindedir. Bilirubin toksisitesi olarak otopside kanıtlanmış kernikterus sıklığı da Asyalı bebeklerde anlamlı olarak fazladır(12). Bazı çalışmalarda beyazlarda ve Afrikalı Amerikalılarda karbondioksit üretiminin hafifçe bilirubin sentezinin artışını düşündürse de bu dramatik farklılığı açıklayacak artmış hemoliz ile ilişkili klinik kanıt yoktur (23, 24 ). Yine Hispaniklerde (başlıca Meksikalı) bebeklerin %31 inde TSB düzeyi 15 mg/dl den yüksekken(25) diğer toplumlarda bu oran %3-10 dur (29,11). Amerika ve İngiltere de siyah bebeklerde beyaz bebeklere göre TSB düzeyleri daha düşüktür(16, 30, 31) Khoury ve arkadaşlarının 3301 yenidoğanda yaptıkları çalışmada kardeşinde 12 mg/dl veya 15 mg/dl den daha yüksek bilirubin düzeyi bulunanlarda benzer serum bilirubin düzeyi riski böyle bir kardeş öyküsü olmayanlara göre kat fazla bulunmuştur(26). Bazı coğrafi toplumlar da hemolizle birlikte olmayan indirek hiperbilirubinemide artış göstermektedir. Bazı Yunan adalarında, Asya grubunda olduğu gibi, glukoz-6-fosfat dehidrogenaz(g6pd) eksikliği, diğer Yunanlılardan da farklı olarak artmıştır. Ancak TSB artmış yenidoğanların çoğunda bu bulunmamaktadır. Yine bu Yunan adalarında eğer agresif olarak fenobarbital profilaksisi, fototerapi ve kan değişimi uygulanmazsa kernikterus riski de fazladır (19). Asya da ve bazı coğrafi bölgelerde artmış yenidoğan hiperbilirubinemi insidansında annenin aldığı bazı etnik bitkisel yiyecek, ilaçlar gibi çevresel faktörlerin veya bilirubin metabolizması, transportunda yavaş olgunlaşmaya neden olan genetik eğilim olabileceği ileri sürülmüştür. Amerika da yaşayan Asyalılarda yenidoğan sarılığının Asya dakine benzer şiddette olması, coğrafi faktörlerin tek belirleyici olmadığını düşündürmüştür. Ağır hiperbilirubinemi sepsis veya genetik eğilimi varsa (örneğin G6PD eksikliği) bazı kimyasallara (naftalin gibi), ilaçlara (sıtma ilaçları, sülfonamidler, sülfonlar, antipiretikler, analjezikler) bağlı hemoliz nedeniyle olabilir. İntramusküler vitamin K3 (menadion) enjeksiyonu veya hava tazeleyicilerde bulunan 7

16 diklorobenzen gibi şüphe çekmeyen maddelere de bağlı olabilir. Yine yenidoğanın hemolitik ajanlara maruz kalması transplasental, anne sütü ile veya direkt inhalasyon, injeksiyon ile olabilir(19). Gilbert sendromunun yenidoğanlarda belirgin ve uzamış indirekt hiperbilirubinemide katkısının olduğu artan sıklıkta bildirilmektedir(21 27). UGT nin promotorunda TA tekrarların sayısında varyasyonların da UGT aktivitesinde değişiklikle sonuçlandığı gösterilmiştir(28) Gilbert sendromu nda UDPGT genini kodlayan promotordaki varyasyon enzim aktivitesinde üçte iki azalmaya neden olur. Bu sendrom sıktır ve homozigot durumda toplumun %5-10 unu etkiler. Toplumun %42 inde bulunan heterozigot durumun hiperbilirubinemiye katkıda bulunduğu gösterilmiştir (29). Gilbert genotipi ile G6PD eksikliği arasındaki genetik etkileşimi, tek başına bulunmalarına göre hiperbilirubineminin daha ağır seyrinden sorumludur (21). Japon, Kore ve Çin toplumlarında gösterilen UGT geninde (Gly71 Arg) mutasyonunun yenidoğan hiperbilirubinemisi ile ilişkili olduğu ve yaklaşık %20 insidansı artırdığı gösterilmiştir (32). Bu yüzden farklı toplumlarda yenidoğan TSB seviyelerinde görülen fenotipik farklılıkların kısmen genetik heterojeniteden kaynaklandığının kanıtları artmaktadır (19) SERUM BİLİRUBİN DÜZEYİNİ ETKİLEYEN DİĞER FAKTÖRLER Anne yaşı ve parite: Anne yaşının 25 yaş ve üzerinde olması ve annenin primipar olması yenidoğanın serum bilirubin seviyesini artırdığı kabul edilmiştir (29). Annede diyabet: İnsüline bağlı diyabetik annenin makrozomik bebeği kontrole göre daha fazla sararmaktadır (33). Bu durum makrozomi derecesiyle direkt ilişkili olan bilirubin üretimindeki artışa bağlıdır (18). Bu bebeklerde artmış eritropoezin kanıtı olarak eritropoetin seviyesi yüksek olup efektif olmayan eritropoez ve polistemi artmış bilirubin üretiminden sorumludur (34, 18). Diyabetik annelerin sütünde üç kat fazla β-glukuronidaz bulunması nedeniyle enterohepatik reabsorbsiyon da artmıştır(34). Ayrıca makrozomik bebeklerde doğum travması riski yüksek olduğundan sefal hematom veya ekimozlardaki kanın rezorbsiyonu da bilirubin artışına yol açabilir(33). Doğum şekli: Vajinal olarak doğan term bebeklerin sezaryenle doğanlara göre daha yüksek TSB seviyesi olduğu bildirilmişse de (35) düşük doğum tartılı bebekleri de 8

17 içeren kontrollü çalışmalarda bu sonuç bulunamamıştır (18). Forsepsle doğan bebeklerle karşılaştırıldığında vakum kullanımı ile daha fazla klinik sarılık görülmesine rağmen fototerapi gerektiren bebek sayısını artırmamaktadır (18). İndüksiyon: Multipl çalışmalarda ve bazı kontrollü çalışmalarda doğumu başlatmak veya ilerletmek üzere oksitosinin kullanımının mekanizması bilinmese de yenidoğan sarılığı insidansını arttırdığı bildirilmiştir. Mekanizması tam olarak bilinmemektedir (48, 18). Plasental Transfüzyon ve Hiperviskozite: Yüksek hematokritin yenidoğan sarılığında bir risk faktörü olduğu düşünülse de, kontrollü çalışmalarda parsiyel Exchange yapılan semptomatik hiperviskoziteli bebeklerle kontrol grubu arasında hiperbilirubinemi riski açısından fark saptanmamıştır (9, 19). Bir çalışmada kordon geç klampe edilirse 72.saatte ortalama TSB 7.7 mg/dl iken erken klampe edilenlerde 3.2 mg/dl bulunduğu bildirilmiştir (18). Doğum Ağırlığı ve Gestasyon Yaşı: Düşük doğum ağırlığı ve gestasyon yaşının küçük olması artmış hiperbilirubinemi riski ile birliktedir. Terme yakın nearterm olarak tanımlanan gestasyon haftası arasındaki yenidoğanlarda hiperbilirubinemi riski full-term yenidoğanlara göre anlamlı artmıştır. Ağır hiperbilirubinemi nedeniyle tekrar hastaneye başvurma 38. gestasyon haftasında 4 kat, gestasyon haftasında 7-8 kat, 36. haftanın altında olanlarda ise 13 kat artmış olduğu gösterilmiştir (36). Cinsiyet: Erkek bebeklerin kızlara göre daha yüksek bilirubin seviyesine sahiptir olduğu bildirilmiştir (18). Alınan kalori ve kilo kaybı: Az kalori alımı hayvanlarda ve insanlarda serum bilirubininde artışa neden olmaktadır. Primer mekanizma enterohepatik dolaşımın artmasıdır (18). Doğum sonrası ilk günlerde kilo kaybı ile hiperbilirubinemi arasında anlamlı ilişki bulunmuştur (37, 38, 36, 39). Taburculuk öncesi yaşa spesifik TSB seviyesi: Bhutani ve arkadaşları 1999 yılında farklı etnik gruplardan oluşan sağlıklı term bebeklerden doğum sonrası saatlik yaşa göre bilirubin persantil eğrilerini geliştirmişlerdir. Taburculuk öncesi bu bilirubin eğrilerini kullanarak hiperbilirubinemi gelişme riski doğru olarak tahmin edilebilmektedir. TSB i 95. persantil ve üzerinde (yüksek riskli bölge) ise ciddi hiperbilirubinemi (17 mg/dl ve üzeri) gelişme riski %57 dir. TSB i persantil 9

18 arasında ise (yüksek-orta riskli bölge) ciddi hiperbilirubinemi gelişme riski %13 tür. Bu risk TSB i persantil arasında (düşük-orta riskli bölge) ise %2.1; 40. persantil ve altında ise yoktur (18). Doğum sonrası ilk 24 saatte sarılık: Doğum ağırlığı 2000 g ve en az 36 gestasyon haftasında yenidoğanı içeren bir cohort çalışmada ilk 18 saatte sarılık olguların yalnızca %2.8 inde; ilk 24 saatte ise %6.7 sinde görülmüştür. İlk 24 saatte sararanlar sararmayanlara göre çok daha sık fototerapi almışlardır ( %18.9 e karşın %1.7 e) ve bilirubinin 25 mg/dl e çıkma olasılığı üç kat artmıştır (58). Bu nedenle ilk 24 saatte sarılık görülmesi daha sonra ciddi hiperbilirubinemi gelişimi açısından anlamlı bir risk faktörüdür ve TSB ölçülmeli ve bilirubin artış temposu ve klinik seyir çok yakından izlenmelidir (40). ANNE SÜTÜYLE BESLENME VE SARILIK Anne sütüyle beslenme ve artmış yenidoğan hiperbilirubinemisi arasında kuvvetli bir ilişki saptanmıştır (41)). Anne sütüyle beslenen yenidoğanlarda formüla ile beslenenlere göre üç kat daha fazla orta derecede sarılığın (TSB 12 mg/dl), altı kat daha fazla ise ciddi sarılık ( TSB 15 mg/dl ) saptanmıştır (42). Anne sütüyle beslenen bebeklerde %5-%12 sinde bilirubin düzeyi 15 mg/dl üzerine çıktığı görülmektedir (43). Normal toplumdaki TSB seviyelerinin daha önce bildirilenden daha yüksek olduğu bulunmuştur. Üç yeni çalışmada normal toplumdaki TSB seviyelerinin üst limitleri ile ilgili benzer sonuçlar bulunmuştur bebeği içeren çalışmada 95. persentil 17.5 mg/dl idi (44). Bu toplumun %43 ü beyaz, %41 i siyah, %4 ü Asyalı olup %59 u tam veya parsiyel anne sütü almaktaydı. Diğer bir çalışmada da 95. Persentil 17.5 mg/dl saptanmıştır (11). ABD, Hong Kong, Japonya, İsrail de 36 hafta ve daha büyük bebeklerde yapılan multisentrik çalışmada 96 ± 6.5 saatte ortalama pik değerinin 2SD üzeri 17 mg/dl; 95. persentil ise 15.5 mg/dl olarak saptanmıştır (45). Bu sonuçlar şimdi farklı toplumlarda normalin üst limiti olarak yaklaşık mg/dl in kabul edilebileceğini düşündürmektedir. Bu nedenle 4-5 günlük anne sütü alan bir bebekte mg/dl TSB seviyesinde neden sarardığını araştırmak için laboratuar testi gerekli değildir; ancak yakın izlem, bilirubinin aşırı artışını tespit etmek açısından gereklidir (44). 10

19 Ciddi hiperbilirubinemi nedeniyle ilk iki haftada tekrar hastaneye yatırılan bebeklerin %90 veya fazlası tam veya kısmen anne sütü almakta olduğu bildirilmiştir (36, 18). Kuzey Carolina toplumunda, tek başına anne sütü ile beslenenlerde, formula ile beslenenlere göre 6 kat daha fazla 25 mg/dl den daha fazla TSB seviyesi saptanmıştır (31). Kernikteruslu 61 term ve terme yakın bebeğin 59 unun anne sütü aldığı, formula alan 2 bebekte ise G6PD eksikliği olduğu saptanmıştır (46). Bertini ve arkadaşları TSB i 12.9 mg/dl den büyük TSB i ile tartı kaybı ve formula ile suplementasyon gerektiren fazla tartı kaybı (24 saatten sonra %4, 48 saatten sonra %8, 72 saatten sonra %10 ) arasında pozitif korelasyon bulmuşlardır (62). Başarılı emzirilip, çok az tartı kaybeden bebekler formula ile beslenenlerden daha fazla sararmaya eğilimli olmadığı; formula suplementasyonu gerektirenlerin ise daha fazla sarardığını saptamışlardır. Eğer anne sütü alan bebekler doğumdan itibaren etkin emerlerse, formula ile beslenenlerden daha fazla sararmayacaklardır. Bu kalori alımının sarılık gelişiminde önemli bir rolü olduğunu desteklemiş ve doğumdan sonra ilk günlerde anne sütüyle beslenmeyle ilgili sarılığa açlık sarılığı veya anne sütüyle beslenememe sarılığı/breast-nonfeeding jaundice/ breastfeedind failure jaundice terimlerinin kullanılmasına neden olmuştur (18). Anne sütü sarılığı /breast milk jaundice ise anne sütünün yapısı veya bileşimindeki bir değişiklik ile ilişkilidir. Her iki tipte de açlık veya sütün yapısı nedeniyle bilirubinin enterohepatik dolaşımının artışı primer mekanizmadır (18, 19). UGT1A1 genindeki mutasyonların (Gilbert sendromu) da patogenezde rolü olduğu (uzamış anne sütü sarılığı) düşünülmektedir (18). İlk 2-4 günde anne sütü ile beslenme ile ilgili sarılık anne sütüyle beslenme sarılığı sendromu, anne sütü ile beslenme ile ilişkili sarılık veya anne sütü ile beslenme yetersizliği sarılığı, daha geç çıkan (4-7. günde başlayan ve uzamış sarılık) sarılık ise anne sütü sarılığı sendromu, anne sütü sarılığı olarak adlandırılmaktadır (18, 47). Bu iki tanımlama üst üste gelebilir ve erken tipte sarılıkta kalori açliğı temel rolü oynasa da iki ayrı sendromu destekleyen kanıtlar yetersizdir. İlk 3-5 gün daha yüksek TSB seviyesine sahip olmalarına ilave olarak (48), grup olarak da anne sütü alan bebekler en az 3-6 hafta formula ile beslenenlere göre daha yüksek TSB seviyesine sahiptirler (18). Bunlar ilk hafta yüksek bilirubin seviyesine sahip aynı bebeklerdir ve 2-3. haftada hala sarı olan bebeklerin ayrı bir grup olduğuna inanmak güçtür (18). Aslında anne sütü ile beslenme yetersizliği sarılığı ve anne sütü sarılığının 11

20 bazı klinik benzerlikleri vardır. Anne sütü alan bebeklerin %50 den fazlasında abartılı ve uzamış sarılık mevcuttur. %1 den azında TSB seviyesi endişe duyulacak seviyelere (20 mg/dl nin üzerinde) çıkar. Vakaların öyküleri ciddi anne sütü hiperbilirubinemisi olan yenidoğanların aynı zamanda ilk 3-5 günde de nedeni açıklamayan yüksek TSB seviyelerinin olduğunu göstermektedir. Bu yenidoğanların açlığa bağlı artmış bilirubin emiliminden (anne sütü ile beslenme yetersizliği sarılığı) dolayı geniş bilirubin havuzu geliştirdikleri ihtimalini düşündürmektedir. Daha sona matür süt alımı (5. gün ve sonrasında) barsaktan bilirubin emilimini artırır (anne sütü sarılığı), bilirubin havuzunu daha da fazlalaştırır ve TSB seviyesini artırır. Anne sütüyle beslenen bebeklerde erken açlığı önleyecek şekilde daha etkili emzirme yalnız anne sütü ile beslenme yetersizliği sarılığı insidansını değil aynı zamanda anne sütü sarılığının şiddetini de azalttığı da düşünülmektedir (19). Anne sütüyle beslenen tüm bebeklerin %20-30 da uzamış indirekt hiperbilirubinemi (2-3 haftadan uzun) gelişir ve bazı bebeklerde bu durum 3 aya kadar devam edebilir (18). Anne sütüyle beslenen Adana bölgesindeki 282 sağlıklı Türk bebekte 28. ve 33. günde TSB ölçülmüş ve %20.2 sinde 5 mg/dl den büyük, %6 sında 10 mg/dl den büyük saptanmıştır (49). Son kanıtlar UGT1A1 genindeki mutasyonların (Gilbert sendromu) anne sütüyle beslenen bebeklerde görülen uzamış sarılığın patogenezinde rol oynadığını düşündürmektedir (50, 27 ). Erken başlangıçlı anne sütü ile beslenme yetersizliği sarılığı (breastfeeding failure jaundice) Anne sütü ile beslenme yetersizliği sarılığı anne sütü ile beslenen bebeklerde ilk haftada görülür. Uygun olmayan teknik, göğsün şişmesi, meme başında çatlak, yorgunluk gibi anneye ait faktörler etkili emzirmeyi bozabilirler. Etkili emmeme gibi yenidoğana ait faktörler de emzirme girişimlerini engelleyebilir. Anne emzirmede deneyimli, bebek istekli bile olsa doğum sonrası ilk saatte süt az miktarda kolostrumla sınırlıdır. Seyrek emzirme süt üretimi için az uyarıya neden olduğu gibi formula eklenmesi de laktasyonu bozar. Tek başına anne sütü alanlar bu nedenle relatif olarak formüla ile beslenenlere göre azalmış hidrasyon ve malnutrisyon riskindedirler. Bu nedenle bilirubinin enterohepatik dolaşımı artmıştır. Bu nedenle oluşan sarılığı önlemek için anneye emzirme danışmanlığı verilmeli, sık beslenme (günde en az 8-12 kez) önerilmeli; su ve glukoz solüsyonlarından sakınılmalıdır (19). 12

21 Geç başlangıçlı anne sütü sarılığı (breast milk jaundice) Geç anne sütü ilk 3-5 günden sonra gelişir ve üçüncü hafta ve sonrasına kadar devam edebilir. Epidemiyolojik çalışmalarda anne sütü alan bebeklerin %10-30 unda haftalarda ve bazılarında ise üçüncü aya kadar sarılık devam edebilir. Bazı ciddi etkilenen yenidoğanlarda mg/dl gibi yüksek değerlere çıkabilir. Hemoliz bulgusu yoktur, sağlıklıdırlar; kilo alımları ve barsak fonksiyonları normaldir. Bir progesteron metaboliti olan ve anne sütünde bulunan pregnan-3-α, 20-β-diol ün tarihsel olarak in vitro UGT nin yarışmacı inhibitörü olduğu gösterildiği için bu hastalığın nedeni olduğu düşünülmüştür. Yine daha yakın çalışmalarda anne sütünde yüksek konsantrasyonda bulunan uzun zincirli yağ asitlerinin hepatik UGT aktivitesini inhibe ettiği ileri sürülmüştür. Ancak ne anne sütünde bulunan pregnan-3-α, 20-β-diol ün ve ne de anne sütünde yüksek konsantrasyonda bulunan esterleşmemiş uzun zincirli yağ asitlerinin in vivo hepatik konjugasyonu inhibe etmedikleri gösterilmiş ve anne sütü sarılığı sendromundaki rolleri şüpheli kalmıştır (19). Farelerde bilirubinin enterohepatik dolaşımıyla ilgili yeni çalışmalarda yenidoğanların anne sütündeki β-glukuronidazın bilirubini dekonjuge edip barsaktan bilirubin emilimini artırdığı ve karaciğere gelen bilirubin yükünü artırdığı gösterilmiştir. Barsaktan bilirubin emiliminin artmasıyla 2-3.haftalardaki hafif orta derecedeki indirekt hiperbilirubinemi ile yakın bir ilişki gösterir. Anne sütü alan yenidoğanların %50 sinden fazlasında bu etki gözlendiğinden bu normal bir fizyolojik gelişim ve erken yenidoğan dönemindeki fizyolojik sarılığın uzaması şeklinde yorumlanmaktadır (19). YENİDOĞAN BEBEKLERDE İNDİREKT HİPERBİLİRUBİNEMİ İndirekt hiperbilirubinemi ve buna bağlı olarak gelişen sarılık yenidoğan bebeklerde sıklıkla görülen ve çoğunlukla selim seyir gösteren bir problemdir. Doğumu takiben, yenidoğan bebeğin bilirubin metabolizması esas olarak yağda çözünen bilirubinin plasenta aracılığıyla kandan temizlendiği fetal evreden, bilirubinin karaciğerde konjuge edilerek suda çözünür hale getirildiği ve safra yolları aracılığıyla gastrointestinal sisteme aktarıldığı erişkin evreye geçer. Yenidoğanda indirekt hiperbilirubinemi bir çok nedene bağlı olarak ortaya çıkabilir. Hemolitik anemiler, polisitemi, immaturite veya transfüzyona bağlı olarak eritrositlerin ömürlerinin kısa olması, artmış enterohepatik dolaşım ve infeksiyon 13

22 karaciğerin metabolize etmesi gereken bilirubin yükünü arttırarak; genetik yetersizlikler, hipoksi, infeksiyon, olasılıkla hipotermi ve tiroid bezi yetersizliği transferaz enzimlerinin aktivitesini düşürerek; çeşitli ilaçlar (vitamin K3, novobiosin) ve diğer bazı maddeler glukuronik asit konjugasyonu için bilirubinle yarışarak veya konjugasyonu durdurarak; çeşitli genetik defektler, düşük doğum ağırlığı ve prematurite konjugasyon için gerekli enzimlerin yetersiz çalışmasına veya hiç çalışmamasına neden olarak yenidoğanda indirekt hiperbilirubinemiye neden olabilirler (13). Erkek cinsiyet, yüksek rakım, polisitemi, sefal hematom, yetersiz kalori alımı, dehidratasyon ve mekonyum çıkışının gecikmesi de bilirubin düzeyinin artmasında etkilidir (13,14,4). Erkek bebeklerde kız bebeklere oranla daha yüksek bilirubin değerleri görülür (16,14). Annede diyabet varlığı, anne yaşının ileri olması, annenin sigara kullanıyor olması, annede oksitosin indüksiyonu yapılması ve doğum şekli (vaginal yolla doğan bebeklerde sezaryen ile doğan bebeklere göre daha yüksek bilirubin değerleri görülür) bebeğin bilirubin seviyelerinin daha fazla yükselmesine neden olur (16,11,14,16,4). Anne sütü ile beslenen bebeklerde indirekt hiperbilirubinemi formül süt ile beslenen bebeklere göre daha fazla görülür. İndirekt hiperbilirubinemi bazı ırklarda (Çinli, Japon, Koreli ve Amerika Yerlileri) daha fazla görülmektedir. Daha önce aile bireylerinde ciddi hiperbilirubinemi saptanmış olması da yenidoğanda indirekt hiperbilirubinemi için risk faktörüdür. Sarılık, nedene bağlı olarak, doğum anından itibaren tüm yenidoğan dönemi boyunca herhangi bir anda ortaya çıkabilir. Genellikle önce yüzde fark edilir, bilirubinin serum seviyesi arttıkça karın cildi ve bacaklarda da gözlemlenir (13). (Şekil 4) ŞEKİL-4 Kramer in dermal zonlarına göre yaklaşık bilirubin değerleri 14

23 Amerikan Pediatri Akademisinin (AAP) 2004 yılında yayınladığı klinik uygulama kılavuzuna göre gestasyon haftası 35 hafta olan yenidoğanlarda hiperbilirubinemi gelişimi açısından risk faktörleri tanımlanmıştır. Major, minör ve azalmış risk grubu olarak tanımlanan faktörler şunlardır (Tablo 5) (17): Major Risk Faktörleri: 1- Hastaneden taburcu edilmeden önceki total serum bilirubini veya transkutanöz bilirubin düzeyinin yüksek riskli zonda olması, 2- Sarılığın ilk 24 saatte görülmesi, 3- Kan grubu uygunsuzluğu bulunması, 4- Gestasyonel yaşın hafta arası olması, 5- Daha öncesinde başka kardeşin fototerapi almış olması, 6- Sefal hematom veya belirgin ezilmeler, 7- Sadece anne sütü ile beslenme (özellikle emzirme iyi gitmiyor ve aşırı tartı kaybı varsa) 8- Doğu Asya ırkı, Minör Risk Faktörleri: 1- Hastaneden taburcu edilmeden önceki total serum bilirubini veya transkutanöz bilirubin düzeyinin yüksek-orta riskli zonda olması, 2- Gestasyonel yaşın hafta arası olması, 3- Hastaneden taburcu edilmeden önce sarılık gözlemlenmesi, 4- Daha önceki kardeşte sarılık öyküsü olması, 5- Diyabetik annenin makrozomik çocuğu, 6- Anne yaşının 25 yaş olması, 7- Erkek cinsiyet, Azalmış Risk Faktörleri: 1- Total serum bilirubini veya transkutanöz bilirubin düzeyinin düşük riskli zonda olması, 2- Gestasyonel yaşın 41 hafta olması, 3- Sadece formül süt ile beslenme, 4- Siyah ırk, 5- Hastaneden taburculuğun doğum sonrası 72. saatten sonra yapılmasıdır. 15

24 ŞEKİL 5 : 35 haftalık yenidoğanlarda zaman ve bilirubin seviyelerine göre risk Nomogramı YENİDOĞANIN FİZYOLOJİK SARILIĞI Normal koşullarda umblikal kord kanındaki indirekt bilirubin miktarı 1-3 mg/dl dir ve doğumun hemen sonrasında günde 5 mg/dl den daha düşük bir hızla artmaya başlar. Böylece 2-3. gününde gözle görülebilir sarılık oluşur. Yükselen indirekt bilirubin 2-4. günlerde 5-6 mg/dl seviyesinde zirve yaparak sonrasında giderek düşmeye başlar. İndirekt bilirubin 5-7. günlerde 2 mg/dl nin altına düşer. Term bebeklerde indirekt bilirubin seviyeleri günde erişkin değeri olan 1 mg/dl nin altına düşer. Bu değişikliklerle ilişkili olarak tespit edilen sarılık fizyolojik sarılık olarak tanımlanmıştır ve karaciğerdeki geçici bilirubin konjugasyon yetersizliğine bağlı olduğu düşünülmektedir. Yenidoğanın fizyolojik sarılığı için kriterler: 1- Sarılığın ilk saatten sonra başlaması, 2- Serum total bilirubin seviyesinin artış hızının 5 mg/dl/gün den az olması, 16

25 3- Serum total bilirubin seviyesinin term infantlarda 12 mg/dl yi, prematürelerde 15mg/dL yi geçmemesi, 4- Serum direkt bilirubin seviyesinin <2 mg/dl olması, 5- Sarılığın term bebeklerde 1 haftadan az, premature bebeklerde günden az sürmesidir. Miadında yenidoğanda fizyolojik sarılık kord kanındaki yaklaşık 2 mg/dl olan bilirubinin beyazlarda ve Afrika-Amerika lı bebeklerde çoğu saatlerde ortaya çıkan saatler arasında ortalama 5-6 mg/dl ye, Asya-Amerika lı bebeklerde saatler arasında mg/dl ye ilerleyen serum bilirubiniyle karakterizedir. Daha sonra yine hızla azalarak beyazlarda ve Afrika-Amerika lı yenidoğanlarda 5. günde, Asya-Amerika lı bebeklerde günde serum bilirubini yaklaşık 3 mg/dl civarına iner. Fizyolojik sarılığın bu erken dönemi fizyolojik sarılığın birinci fazıdır. Bunu faz iki fizyolojik sarılık izler ve beyaz, Afrika-Amerika lı bebeklerde gün arasında yavaş minimal azalma ile serum bilirubini 2 mg/dl düzeyinin altına iner (12). Tek başına anne sütüyle beslenenlerde serum bilirubini geç pik yapar ve sarılıkları uzun devam eder. Prematürelerde 5-7. gündeki daha yüksek pik serum bilirubin seviyesi ve 2-4 hafta süren daha uzun faz 2 görülür (21). Prematür yenidoğanlarda fizyolojik sarılık teriminin değeri çok azdır. Bazı yüksek riskli, düşük doğum tartılı yenidoğanlarda mg/dl pik bilirubin düzeylerinde akut bilirubin ensefalopatisi veya kernikterus ile birlikte olabileceğinden prematüre yenidoğanlarda görünür sarılıkların tümü yakın olarak izlenmelidir ve tam araştırılmalıdır. Bugün için yenidoğan yoğun bakım ünitesindeki term ya da preterm bebekler için fizyolojik sarılık teriminin anlamı, yararlılığı yoktur ve terk edilmelidir (18). Pretemlerde normal TSB düzeyi birçok vakada bir aydan önce normale dönmez. Prematüreliğin sınırında olan bebeklerde bile sarılık artmaktadır. Bir populasyon çalışmasında 37 haftalık bebeklerde 12,9 mg/dl üzerinde bilirubin seviyesi 40 haftalık bebeklere göre dört kat fazla görülmüştür (22). 17

26 PATOLOJİK HİPERBİLİRUBİNEMİ 1. İndirekt hiperbilirubinemi ilk saatten önce başlamışsa, 2. Total Serum Bilirubin seviyesinin artış hızı 5 mg/dl/gün den fazla ise, 3. Total Serum Bilirubin seviyesi term infantlarda 12 mg/dl yi, prematürelerde 15 mg/dl yi geçmişse, 4. Serum direkt bilirubin seviyesi >2 mg/dl ise veya sarılık term bebeklerde 1 haftadan, prematüre bebeklerde günden fazla sürüyorsa patolojik hiperbilirubinemi düşünülmelidir. Bu bulguların dışında ailede hemolitik hastalık hikayesi varlığı, yenidoğanda solukluk, anemi, hepatomegali, splenomegali, kusma, letarji, beslenme problemleri, aşırı tartı kaybı, apne, bradikardi, vital bulgularda bozukluk, açık renkli dışkılama, kernikterus bulguları varlığında, idrarda bilirubin varlığında patolojik yenidoğan sarılığı düşünülmelidir. Fototerapiye rağmen bilirubin seviyesinin yetersiz düşüşü veya yükselmesi de patolojik sarılığı düşündürmelidir (5). 18

27 TABLO 1: Patolojik indirekt hiperbilirubinemi nedenleri ARTMIŞ ÜRETİM veya KARACİĞER HÜCRESİNE ARTMIŞ BİLİRUBİN YÜKÜ HEMOLİTİK İmmün RH ALLOİZOİMMÜNİZASYONU ABO VE DİĞER KAN GRUBU UYGUNSUZLUKLARI Herediter Eritrosit Enzim Defektleri G6PD EKSİKLİĞİ PİRÜVAT KİNAZ EKSİKLİĞİ Eritrosit Membran Defektleri KALITSAL SFEROSİTOZ ELİPTOSİTOZ PİROPOİKİLOSİTOZ STOMATOSİTOZ Hemoglobinopatiler ΒTALASEMİ, αtalasemi STABİL OLMAYAN HEMOGLOBİNOPATİLER KONJENİTAL HEİNZ BODY HEMOLİTİK ANEMİ SEPSİS DİC KANIN EKSTRAVAZASYONU (Hematom, pulmoner abdominal serebral kanama) POLİSİTEMİ DİABETİK ANNELERİN MAKROZOMİK BEBEKLERİ Artmış Enterohepatik Dolaşım ANNE SÜTÜ SARILIĞI PİLOR STENOZU (patogenezde azalmış klirens de rol alır) BARSAK TIKANIKLIĞI VEYA İLEUS AZALMIŞ KLİRENS PREMATÜRİTE G6PD EKSİKLİĞİ HİPOTROİDİ HİPOPİTUİTARİSM Doğumsal Metabolik Hastalık: CRİGLER-NAJJAR SENDROMU TİP I VE II GİLBERT SENDROMU GALAKTOZEMİ TİROZİNEMİ 19

28 BİLİRUBİN ENSEFALOPATİSİ VE NÖROTOKSİSİTE Bilirubin ensefalopatisi, bilirubin toksisitesisinin neden olduğu merkezi sinir sistemi bulgularını tarif eder. Kernikterus ise beyin sapı nukleusları ve serebellumun bilirubinle boyanmasını gösteren patolojik tanıdır. Karışıklığı önlemek ve literatürle tutarlılıgı saglamak isteyen Amerikan Pediatri Akademisi nin (AAP) hiperbilirubinemi alt komitesi; ilk bir haftada görülen bilirubin toksisitesi bulguları için akut bilirubin ensefalopatisi terimini, kronik ve kalıcı sekel için kernikterus terimini kullanmayı önermektedir (51). Nonkonjuge bilirubinin beyini sarıya boyadığı ilk kez 1847 de Harvieux tarafından tanımlanmıştır. Kernikterus terimi ise bazal gangliyonların sarıya boyanması anlamında ilk kez 1903 te Schmorl tarafından kullanılmıştır (52). Görüntüleme metotlarının gelişmesi ve yapılan otopsiler ışığında, nonkonjuge bilirubinin bebeğin nöroprotektif defans mekanizmalarını aştığında; özellikle bazal gangliyonlar, santral ve periferik işitsel yollar, hipokampus, subtalamik nukleuslar, diensefalon, orta beyin, serebellum ve nörohumoral fonksiyon gösteren beyin sapı nukleuslarında nöronal hasar yapmaktadır. Bunun yanı sıra nonpigmente alanlar da zarar görebilmektedir. Nöron kaybı, reaktif glioz ve etkilenen ileti sistemlerinde atrofi hastalığın uzun dönemli kronik sekellerinin patogenezinde yer almaktadır (51,9). Hiç süphe yok ki, merkezi sinir sisteminde patoloji gelişiminde en önemli etken serum bilirubinidir (53). Nonkonjuge bilirubin düzeyinin yanı sıra, albumin bağlama kapasitesi, serbest bilirubin düzeyi, kan beyin bariyeri, nöronların duyarlılığı gibi birçok faktör de kernikterus patogenezinde rol oynamaktadır ve halen bu etkenler kısmen aydınlatılabilmiştir (54). Son otuz yılda yapılan vaka sunumları incelendiğinde, nadir olmasına karşın kernikterus tablosu en az %10 mortalite, %70 uzun dönem morbiditeye sahiptir (8). Hangi bebekte hangi indirekt ya da serbest bilirubin düzeyinin toksik olacağı hala ön görülememekle birlikte, sağlıklı term bir bebekte kernikterus, hemoliz olmadan 25 mg/dl nin altında çok nadir görülmektedir. Daha önceden sağlıklı, anne sütüyle beslenen bebeklerde kernikterus, bilirubin düzeyleri 30 mg/dl yi aştığında görülmüştür. Ayrıca toksik etkilerin ne kadar süre sonunda çıktığı da henüz bilinmemektedir (9). Kernikterus belirti ve bulguları genelde term bebekte doğumdan 2-5 gün sonra, prematüre bebeklerde ise 7. günden sonra ortaya çıkar. Fakat hiperbilirubinemi yenidoğan döneminin herhangi bir zamanında bu sendroma yol açabilir. Erken dönem 20

29 bulguları sepsis, asfiksi, hipoglisemi, intrakranial kanama ya da diğer sistemik hastalık bulgularından ayırt edilemeyebilir (9). Bu amaçla bilirubinin tetiklediği nörolojik disfonksiyon (BIND) skorlama sistemi geliştirilmiştir (55,56) (Tablo 2). TABLO 2: Bilirubinin tetiklediği nörolojik disfonksiyon skorlama sistemi. KLİNİK 1 PUAN 2 PUAN 3 PUAN Mental Durum Uyuklama, Emmede zayıflama Letarji, irritabilite Semikoma, konvulziyon Kas tonusu Hafif azalmış Hiper/hipotoni, hafif kemer pozisyonu Belirgin azalma/artma, opistotonus, bisiklet hareketi Ağlama Yüksek sesli Tiz sesli/ seyrek ağlama Durdurulamayan/ sadece uyaranla ağlama 1-3 puan = minimal ensefalopati belirtileri 4-6 puan = progresif fakat reversibl ensefalopati belirtileri 7-9 puan = ileri, çogunlukla irreversibl ensefalopati (tedaviyle ciddiyeti azaltılabilir) Akut bilirubin ensefalopatisinin erken fazında ağır sarılığı olan bebekler letarjik ve hipotonik hale gelir ve emmeleri bozulur. Orta faz stupor, özellikle ekstansor kas gruplarını ilgilendiren hipertoni ve irritabilite ile karakterizedir. Bebeğin ateşi olabilir. Bunu uyuklama ve hipotoni takip edebilir. Hipertoni, retrokollis (boynun arkaya yaylanması) ve opistotonus (gövdenin arkaya yaylanması) şeklinde ortaya çıkabilir. Bu spastisite değildir, çünkü tonus artısı kortikospinal değil ekstrapiramidal kökenlidir (55). Bu evrede acil kan değişimi bazı vakalarda merkezi sinir sistemi değişikliklerini geri döndürebilir. Büyük bir olasılıkla merkezi sinir sistemi hasarının irreversibl olduğu faz, belirgin retrokollis, opistotonus, tiz sesle ağlama, beslenememe, apne, ateş, derin stuporkoma, bazen konvulziyon ve koma ile karakterizedir (51). Ciddi belirtilerin ortaya çıktığı term bebeklerin çoğu kaybedilir, yasayanların bir kısmında ise 2-3 ay içinde kısmi bir iyileşme görülür. Fakat yaşamın ilk yılında derin tendon reflekslerinde artma, 21

30 opistotonus, kas rijiditesi, anormal hareketler ve konvulziyonlar tekrarlama eğilimindedir. İkinci yılda opistotonus gerilerken, düzensiz ve amaçsız hareketler, kas rijiditesi ve bazı bebeklerde hipotoni yavaş yavaş artar. Üçüncü yılda bilateral koreatetoz, ekstrapiramidal bulgular, konvulziyon, mental gerilik, dizartrik konuşma, yüksek frekanslı işitme kaybı, şaşılık, yukarıya bakış anomalisi ve disenemal displazisinin eşlik edebildiği nörolojik sendrom tablosu oturur. Bazı bebeklerde piramidal bulgular, hipotoni ve ataksi de görülebilir (57). Kernikterus klinik bulguları Tablo 3 de verilmiştir. Bu klasik bulguların gözlendiği bebeklerde, hayatın ileriki yıllarında kronik postkernikterik bilirubin ensefalopatisi gelisir. Ancak bunun tersi doğru değildir. Yüz eritroblastozisli olgunun incelendiği bir çalışmada, yenidoğan döneminde minimal ya da hiç bulgusu olmayan bebeklerin %10 unda sonradan postkernikterik bilirubin ensefalopatisinin klinik bulgularının ortaya çıktığı gözlenmiştir (55). TABLO 3: Kernikterus klinik bulguları. Akut Form Faz1 (0-2 gün) Zayıf emme, stupor, hipotoni, konvulziyon Faz2 (1.hf ortası) Extensör kaslarda hipertoni, opistotonus, ateş, retrokhipertoniollis Faz3 (1.hf sonrası) Hipertoni Kronik Form Birinci yıl Hipotoni, aktif derin tendon refleksleri, zorunlu tonik ense refleksi, motor becerilerin gecikmesi Birinci yıl sonrası Hareket bozuklukları( koreatetoz, hemiballismus, titreme), yukarıya bakış anomalisi, sensörinöral işitme kaybı Klinik bulguların geniş bir spektruma sahip olması sebebiyle kernikterusun gerçek insidansını tahmin etmek zordur. Fakat belirgin nörolojik bulguları olan bebeklerin %75 ten fazlası kaybedilmekte, hayatta kalan bebeklerin %80 inde ise düzensiz kas spazmlarının eslik ettiği bilateral koreatetoz görülmektedir (9). ABD de en genis veritabanını oluşturan canlı doğumu 8 yıl boyunca izleyen Ulusal 22