PCOS ve İnsülin Duyarlaştırıcılar Doç. Dr. Cavidan Gülerman Zekai Tahir Burak Kadın Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Her yönüyle PCOS 24 Şubat 2013
İnsülin Rezistansının Önlenmesinde Farmakolojik Tedavi Biguanidler Metformin (Glucophage,Glifor, Glukofen) Tiazolidinedionlar (TZD ler) Pioglitazon Rosiglitazon Troglitazon Mesane Ca (Glifix, Actos,Dialic) MI, kalp yetmezliği (Avandia, Avandamet, Rosenda) Hepatit, KC yetmezliği
Metformin İnsülin duyarlaştırıcı bir ajan olarak Tip 2 DM lu hastaların tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. PCOS lu hastaların birçoğu insülin rezistan olduğu için, klinik pratikte metforminin bu hastaların tedavisinde de kullanılabileceği düşünülmüştür.
PCOS lu Hastalardaki OI da Metforminin Suda eriyen biguanid Potansiyel Rolü Hiperinsülinemik hastalarda insülin seviyesini azaltır (normal bireylerde hipoglisemi oluşturmaz). Muhtemelen ovarian teka hücrelerindeki androjen üretimini inhibe ediyor. Ovarian fonksiyonu iyileştirdiği varsayılıyor. Embriyo ve endometrium üzerine muhtemel etkileri var.
Metformin: Etki Mekanizması Karaciğerde glikoneogenezisi azaltır (~%30). Barsaklarda polisakkarid emilimini azaltır. Serbest yağ asidi oksidasyonunu arttırır, yağ asit seviyesi azalır. Glikoz alımını ve kullanımını arttırır, insülin duyarlılığı artar. PCOS lu obez kadınlarda Hiperinsülinemi LH Testosteron düzeylerini düşürür. İdrarla vücuttan atılır, yarılanma ömrü ~6 saat Speroff L. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 2010
Metformin Dozaj PO; 500 mg/gün başlangıç Doz kademeli olarak arttırılır (3x 850 mg/gün) Kontrendikasyonları Metabolik asidoz Renal yetmezlik Kardiyak yetmezlik Dehidratasyon Alkolizm Yan etkileri İştahsızlık, bulantı, kusma, metalik tat Potansiyel fatal: Laktik asidoz Monitorizasyon Renal fonksiyon (Travma, ateş, belirgin enfeksiyon, IV kontrast madde uygulamasından 48 saat önce kullanımı bırakılmalıdır.) Gebelik kategorisi: B
Metformin PCOS ta en çok çalışılan ajandır. Önceki pek çok çalışma metforminin tek başına ya da CC ile kombine olarak kullanımının OI da ümit verici iyi sonuçlar oluşturduğunu göstermiştir Ancak bu çalışmaların çoğunda rölatif olarak az sayıda örneklerle çalışılmıştır.
13 RCT Metformin-PCOS Önceki Meta-analizler Ovulasyon oluşumunda etkili (Metf %46, Plasebo %24) Met vs plasebo / OR: 3.88 (%95 CI 2.25-6.69) (Metf + CC %76, CC %42) Metf + CC vs CC / OR: 4.41 (%95 CI 2.37-8.22) Gebelik oranı Metf vs plasebo da daha iyi değil (OR: 2.76; %95 CI 0.85-8.98) Metf + CC vs CC de daha iyi (OR: 4.4; %95 CI 1.96-9.85) Lord, BMJ 2003
Canlı doğum oranlarını değerlendiren yeterli güce sahip tek çalışma 2007 de Legro ve arkadaşlarına ait (PPCOS çalışması)
PCOS ta OI da Metforminin Rolü Anovulatuar infertilitesi olan PCOS lu kadınlar (n=626) CC + Plasebo (n=209) Metf+ Plasebo (n=208) Metf+ CC (n=209) 6 ay boyunca tedavi verildi. Ortalama tedavi süresi 40 ay Ortalama BMI 35 kg/m 2 Legro et al, NEJM 2007
PCOS ta OI da Metforminin Rolü 1 p<0.001 2 p<0.001 (CC + Metf vs CC) CC Metformin CC + Metf n 209 208 209 Ovulasyon %49 1 %29 %60 2 Gebelik %39 1 %21 %46 1 Canlı doğum %23 1 %7 %27 1 Multipl gebelik %6 0 %3 CC PCOS lu infertil hastalarda canlı doğum sağlanmasında metformine göre üstün Kombinasyonun ek bir yararı yok Legro et al, NEJM 2007
PCOS ta OI da Metforminin Rolü Canlı doğum oranları CC Metformin CC + Metf BMI <30 %36.8 %8.8 %36.9 BMI >30 %16.4 %3.8 %22.9 Legro et al, NEJM 2007
PPCOS Çalışması: Özet Tek başına CC, canlı doğum ve ovulasyon indüksiyonu için tek başına metforminden üstün bulunmuştur. Kombinasyon istatistiki olarak CC den daha iyi değil Kombinasyon; CC nin tek başına kullanımına göre ovulasyon için daha iyi, canlı doğum için daha iyi değil Artan BMI başarıyı kısıtlıyor. Tüm multipl gebelikler CC ile oluşmuş
PCOS lu kadınlarda prekonsepsiyonel dönemde gebelik kayıplarını önlemede metformin kullanmalı mıyız?
PCOS Gebelik Kayıpları Tüm gebelik kaybı İlk trimestr kaybı CC Metf CC + Met 16/62 (%25.8) 14/62 (%22.6) 10/25 (%40) 10/25 (%40) 24/80 (%30) 20/80 (%25.5) Komb vs Met p Komb vs CC CC vs Met 0.35 0.58 0.19 0.15 0.74 0.10 Metformin gebelik kaybı oranlarını azaltmamaktadır. Tek başına CC kullanımı tek başına Metforminden iyidir. CC + Metformin, CC nin tek başına kullanımına göre daha iyi değildir. Legro et al, NEJM 2007
PPCOS Çalışması: Özet Metforminle ilk trimestr abortuslarında artışa eğilim var (non-signifikan) Yan etkiler açısından gruplar arasında belirgin bir farklılık yok PCOS lularda gebelik komplikasyonları yaygın Legro et al, NEJM 2007
PCOS, Metformin ve Abortus Riski (Meta-analiz) 17 çalışmayı kapsıyor, riskte azalma yok Tüm popülasyon (OR: 0.89, %95 CI 0.65-1.21) CC ile tedavi olan grup (OR: 1.02, %95 CI 0.59-1.75) Gonadotropin ile tedavi olan grup (OR: 0.84, %95 CI 0.24-2.95) IVF grubu (OR: 0.96, %95 CI 0.40-2.34) Palomba et al. Fertil Steril 2009
Kombinasyon Tedavisinin Gebelik Seyri Üzerine Yararı görülmemiştir. 20 Merkezli RCT CC + Met CC + Plasebo RR (%95 CI) Ovulasyon %64 %72 0.89 (0.7-1.1) Devam eden gebelik Spontan abortus %40 %46 0.87 (0.6-1.2) %11 %12 1.11 (0.5-2.3) Moll et al. BMJ 2006
Eldeki kanıtlar, PCOS lu kadınlarda CC nin first line tedavi olarak metformine üstün olduğunu desteklemektedir. Bununla birlikte CC ye metformin eklemenin, CC-rezistan PCOS lu kadınlarda yeri olduğu düşünülmektedir.
Meta-analiz; 6 RCT CC-rezistan PCOS lu hastalar Metformin vs plasebo Metformin CC vs CC Kombinasyon tedavide ovulasyon (OR: 6.82, %95 CI 3.59-12.96) Bir başka çalışma PCOS lu Daha yaşlı Visseral obezitesi olan kadınlarda metformin ilavesinin yarar sağlayabileceği belirtilmiş Siebert, Fertil Steril 2006 Moll, Human Reprod 2008
Metformin: PCOS lu kadınlarda Prekonsepsiyonel Kullanımı Metforminin PCOS lu infertil kadınlarda kullanımı halen tartışmalıdır. RCT n=320 n=160 (metformin) Obez: 2x1000 mg/gün Non-obez: 500 mg + 1000 mg/gün n=160 (plasebo) Tedavi süresi 3 ay sonrasında gerekiyorsa infertilite tedavisi Gebelik oluşursa Metformin / Plasebo 12. gebelik haftasına kadar devam ediliyor. Morin-Papunen, J Clin Endocrinol Metab 2012
Metformin: PCOS lu kadınlarda Prekonsepsiyonel Kullanımı Sonuçlar (ovulasyon indüksiyonu sonrası) Metformin Plasebo p Abortus oranları benzer %15.2 %17.9 0.8 Gebelik oranı %53.6 %40.4 0.006 Obez %49 %31.4 0.04 Non-obez %58.6 %47.6 0.09 Canlı doğum oranı Obez %35.7 %21.9 0.07 Obez kadınlar 3 aylık metforminle tedaviden sonra rutin ovulasyon indüksiyonu tedavisinden yarar görüyorlar. Morin-Papunen, J Clin Endocrinol Metab 2012
PCOS ta Metformin Kullanımı: Meta-analiz 17 çalışma (n: 1639), BMI >30, bazıları CC-rezistan Metf vs Plasebo Ovulasyon (OR: 2.94, %95 CI 1.43-6.02) Gebelik oranı: fark Ø (OR: 1.56, %95 CI 0.74-3.3) Metf + CC vs CC + Plasebo Ovulasyon (OR: 4.39, %95 CI 1.94-9.96) Gebelik (OR: 2.67, %95 CI 1.45-4.94) Canlı doğum oranı : fark yok (OR: 1.74, %95 CI 0.79-3.86) Creanga, Obstet Gynecol 2008
PCOS ta Metformin Kullanımı: Meta-analiz Subgrup analizi Tek başına metformin: CC-rezistan olmayanlarda daha etkili Metformin + CC: CC-rezistan ve obez olanlarda daha etkili Metformin ovulasyon oranlarını Metformin + CC kombinasyonu ile özellikle obez ve CC-rezistan vakalarda ovulasyon Ancak canlı doğum oranları iyileşmemektedir. Metformin + CC tedavisi PCOS lu CC-rezistan infertil hastalar için tedavi seçeneği olabilir. Creanga, Obstet Gynecol 2008
RCT, n=257 PCOS lu Hastalarda İlk Trimestrden Doğuma Kadar Metformin vs Plasebo Metformin Plasebo Preeklampsi %7.4 %3.7 NS Preterm doğum %3.7 %8.2 NS Gestasyonel diyabet %17.6 %16.9 NS Fetal doğum ağırlığı Farklılık yok Metformin tedavisi PCOS lu hastalarda gebelik komplikasyonlarını azaltmamıştır. Vanky et al. JCEM 2010
Metformin PCOS (ESHRE / ASRM 2008) CC, PCOS taki anovulasyonda first-line tedavi Metformin ovulasyon indüksiyonu için CC ye göre az etkili Metforminin PCOS ta OI için rutin kullanımı önerilmemektedir. Metforminin tek başına ya da CC ile kombine edildiğinde canlı doğum oranlarını daha iyileştirdiğine dair kanıt yoktur. Abortusun önlenmesinde endikasyonu yok Metformin Glikoz intoleransı olan hastalarda kullanılabilir. ve/veya insülin rezistansı olan kadınlarda yararlı olabilir. The Thessaloniki ESHRE / ASRM PCOS Consensus Workshop Group Hum Reprod 2008
PCOS Metformin (Cochrane Database) 38 RCT, n=3495 Çalışma katılımcı sayısı: 16-626 Çalışma süresi: 4-48 hafta Ortalama Metf dozu: 1500 mg/gün Klinik gebelik oranı: Metf vs Plasebo (RR: 1.85, %95 CI 1.05-3.26) 8 çalışma, n=707 Met + CC vs CC (RR: 1.46, %95 CI 1.03-2.08) 11 çalışma, n=1208 Canlı doğum oranı: iyileştirmiyor Metf vs Plasebo (RR: 1.65, %95 CI 0.50-5.40) 3 çalışma, n=115 Met + CC vs CC (RR: 1.13, %95 CI 0.82-1.55) 7 çalışma, n=907 Tang T, Balen A. Cochrane Database Syst Rev 2012 Human Reproduction Update 2013
PCOS Metformin (Cochrane Database) Obez hastalarda Metf vs CC Canlı doğum oranı (RR: 0.36, %95 CI 0.22-0.58) 2 çalışma, n=500 Klinik gebelik oranı (RR: 0.42, %95 CI 0.28-0.63) 2 çalışma, n=500 Obez hastalarda metformin alanlarda canlı doğum oranı ve klinik gebelik oranı azalmış Non-obez kadınlarda veriler heterojen Tang T, Balen A. Cochrane Database Syst Rev 2012 Human Reproduction Update 2013
PCOS Metformin (Cochrane Database) Met vs Plasebo Met + CC vs CC+ Plasebo Klinik gebelik oranlarını artırıyor. Ancak, canlı doğum oranlarını iyileştirmiyor. Sonuç, PCOS lu kadınlarda reproduktif sonuçların iyileştirilmesinde metforminin yararları sınırlı Tang T, Balen A. Cochrane Database Syst Rev 2012 Human Reproduction Update 2013
IVF te Metformin (Cochrane Database) PCOS tanımı Rotterdam kriterlerine göre yapılmış Çalışmalar metformini plasebo veya hiç tedavi verilmeyenlerle karşılaştırıyor. Metformin dozu 2x 500 mg 3x 850 mg Metformin kullanımına başlangıç En erken: IVF ten 16 hafta önce En geç: GnRH agonistinin ilk günü Metformin kullanımını sonlandırma En erken: HCG günü En son: Gebelik testi (+) Diğer değişkenler GnRH agonist veya antagonist ICSI Assisted hatching Tso et al. Cochrane Database Syst Rev 2010
IVF te Metformin (Cochrane Database) Metformin kullanılan ve kullanılmayanlarda sonuçlar Canlı doğum oranı (3 çalışma) farklılık yok %28.7 vs %24.3 (OR: 0.77, %95 CI 0.27-2.18) Klinik gebelik oranı (5 çalışma) farklılık yok %32.9 vs %26.7 (OR: 0.71, %95 CI 0.39-1.28) Klinik gebelik oranı (Assisted hatching hariç) %33.7 vs %21.9 (OR: 0.53, %95 CI 0.32-0.89) Abortus oranı (4 çalışma) farklılık yok %11 vs %12.5 (OR: 0.84, %95 CI 0.40-1.75) OHSS insidansı (5 çalışma) azaltıyor %5.7 vs %21.2 (OR: 0.27, %95 CI 0.16-0.47) Tso et al. Cochrane Database Syst Rev 2010
Metformin İlavesi IVF Uygulanan PCOS Hastalarında OHSS Riskini Azaltmaktadır. (Meta-analiz) 10 RCT n=845, PCOS Gebelik oranı: Etkisi Ø (OR: 1.20, %95 CI 0.90-1.61) Canlı doğum oranı: Etkisi Ø (OR: 1.69, %95 CI 0.85-3.34) OHSS: Risk (OR: 0.27, %95 CI 0.16-0.46) Abortus: (OR: 0.50, %95 CI 0.30-0.83) İmplantasyon: (OR: 1.42, %95 CI 1.24-2.75) Palomba, BJOG 2013 Şubat
PCOS Semptomlarında İnsülin Duyarlaştırıcı Ajanlar vs OKS (Cochrane Database) 6 çalışma Metformin vs OKS (4 çalışma, n=104) Metf + OKS vs OKS (2 çalışma, n=70) 12 aylık takip süreci OKS > İnsülin duyarlaştırıcı ajanlar Menstrüel pattern Serum androjen İnsülin duyarlaştırıcı ajanlar > OKS İnsülin seviyeleri Trigliserid seviyeleri Costello, Cochrane Database Syst Rev 2010
13 RCT, n=543 Metformin PCOS Metabolik Etkiler (Cochrane Database) Metformin vs Plasebo Kan basıncı (2 çalışma, n=47) Sistolik ve diyastolik TA da anlamlı İnsülin (9 çalışma, n=302) İnsülin seviyelerinde anlamlı Lipidler (3 çalışma, n=98) T kolesterol HDL Etki yok TG LDL anlamlı Tang, Cochrane Database Syst Rev 2003
Metformin PCOS Metabolik Etkiler (Cochrane Database) 13 RCT, n=543 Metformin vs Plasebo AKŞ: küçük fakat anlamlı Androjenler: seviyeleri düzeliyor (veriler sınırlı) Obezite: kilo, BMI ve bel/kalça oranı, etkisi yok Hirsutizm: etkisi yok Yan etkiler: bulantı ve kusma OR: 3.84, %95 CI 1.07-13.81 Uzun süre kullanım güvenliği: en uzun çalışma 6 ay süreli Metformin genel yaşam tarzındaki değişikliklere yardımcı olarak kullanılmalı, egzersiz ve diyette iyileştirme yerine kullanılmamalıdır. Tang, Cochrane Database Syst Rev 2003
RCT, n=143 Obez PCOS (BMI >30 kg/m 2 ) Oligomenore veya amenore Metformin Obez PCOS Diyet + Plasebo (n=74) Diyet + Metformin (n=69) Her iki grupta da tedavi öncesine göre menstrüel düzensizlikler iyileşmiş, ancak iki grup arasında farklılık yok İnsülin duyarlılığı ve lipid profilinde anlamlı değişiklik yok, metformin alanlarda bel çevresi azalmış Mestrüel düzensizliklerin iyileşmesinde en önemli değişken kilo verme oranı Metformin obez PCOS lularda kilo verme ya da mestrüel düzensizliklerin iyileşmesinde çok etkili değil Tang, 2006
Metformin PCOS NICE Önerileri Anovulatuar PCOS yönetiminde metforminin rutin olarak kullanılması önerilmemektedir. İnsülin duyarlılığını artıran ilaçların ancak spesiyalist tarafından kullanımı önerilebilir. Kimler insülin duyarlaştırıcı ajan kullanımı için refere edilebilir? (fikir birliği yok) Ciddi oligomenore veya amenore Bozulmuş glikoz toleransı veya insülin rezistansı olanlar Düşük SHBG seviyeleri (insülin rezistansı için öncü marker) National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE Guidance) 2012
Metformin PCOS SOGC Önerileri Metformin + CC ovulasyon oranlarını ve gebelik oranlarını artırabilir, ancak canlı doğum oranlarını tek başına CC kullanılmasına kıyasla anlamlı olarak artırmamaktadır. (I-A) Metformin + CC, CC ye rezistan, yaşlı ve visseral obezitesi olan kadınların tedavisine eklenebilir. (I-A) SOGC, Clinical Guidelines 2010
PCOS Metformin Sonuç Ovulasyon ve menstrüel pattern İnfertilite Gebelik sonucu Hirsutizm, akne, alopesi Bozulmuş glikoz toleransı Endokrin ve metabolik problemleri olan adölesanlar Az bir iyileşme yapıyor, ancak bu etki kilo kaybından bağımsız değil Tek başına fertilite ajanı olarak kullanımı uygun değil Ovulasyon ve gebelik oranını CC ile birlikte verildiğinde artırıyor, ancak canlı doğum oranına etkisi yok IVF / ICSI KOH sikluslarında OHSS riskini azaltıyor Yararı yok Yararı yok En iyi endikasyon alanı (diyet ve yaşam tarzı değişikliklerine yardımcı olarak) Yararı olabilir, ancak çok az veri mevcut Franks, Clin Endocrinol 2011