New antiviral agents for Hepatitis C virus

Review Article Spatula DD. 2015; 5(4):0-0 New antiviral agents for Hepatitis C virus Hepatit C virüsüne yönelik yeni antiviraller Murat Afyon 1,*, Cumhur Artuk 2 GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Birinci Basamak Muayene, Aile Sağlığı Merkezi ve Deniz Harp Okulu Polikliniği Tuzla, İstanbul GATA Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Etlik, Keçiören, Ankara ABSTRACT With of the development of the direct acting antivirals, the treatment of hepatitis C virus showed significiant progress. There are still many ongoing studies with several molecules. Due to the increased sustained viral response rates and the descending duration of treatment obtained from this studies, guidelines and approved treatment regimens are constantly changing. However, access to medicines and treatment costs emerge as important problems that need to be resolved as soon as possible. Keywords: Hepatitis C virus; Antiviral drugs; Direct acting antivirals; Drug discovery. ÖZET Direk etkili antiviral ilaçların gelişimi ile hepatit C virüsü tedavisinde anlamlı bir yol alınmıştır. Halen birçok molekül ile ilgili devam eden çalışmalar mevcuttur. Artan kalıcı viral yanıt oranları ve azalan tedavi süreleri elde edilen bu çalışmalar ışığında rehberler ve onaylanmış tedavi rejimleri baş döndürücü bir şekilde sürekli değişim halindedir. Ancak ilaçlara erişim ve tedavi maliyetleri önemli problemler olarak karşımıza çıkmaktadır. Anahtar kelimler: Hepatit C virüsü; Antiviral ilaçlar; Direk etkili antiviraller; İlaç keşfi. Corresponding Author: *Murat Afyon, GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Birinci Basamak Muayene, Aile Sağlığı Merkezi ve Deniz Harp Okulu Polikliniği Tuzla/İstanbul muratafyon2002@yahoo.com HEPATİT C VİRÜSÜNE YÖNELİK YENİ ANTİVİRALLER Hepatit C virüsü (HCV) tek iplikli, pozitif polariteli bir ribonükleik asit (RNA) virüsüdür. HCV enfeksiyonu yüksek kronikleşme riski, siroz ve hepatoselüler karsinom (HCC) gibi ileri dönem komlikasyonları nedeniyle önemli bir toplum sağlığı sorunudur [1]. Yakın zamana kadar pegileinterferon (pegifn) ve ribavirin (RBV) kullanımı şeklinde olan standart HCV enfeksiyonu tedavisi ile genotip 1 hastalarda 48 haftaya kadar süren rejimlerde %40 civarında olan kalıcı viral yanıt (KVY; Tedavinin kesilmesi sonrası HCV RNA negatifliğinin devam etmesi) oranları, birinci kuşak proteaz inhibitörlerinin mevcut tedavi rejimine eklenmesi ile %75 civarına ulaşmış ve tedavi süreleri 24 haftaya kadar kısaltılmıştır. Ancak HCV hakkındaki bilgilerin artması, hızla HCV ye karşı yeni birçok direkt etkili antiviral ajan (DEA) ve interferonsuz oral tedavi rejimlerinin geliştirilmesine, daha kısa tedavi Received November 23, 2015 ; Accepted December 17, 2015 DOI 10.5455/spatula.20151217101951 Published online in ScopeMed (www.scopemed.org). Spatula DD.. sürelerinde %100 e varan KVY oranlarına olanak sağlamıştır [2, 3]. Bu gelişmeler doğrultusunda ve Human immunodeficiency virus (HIV) ve Hepatit B virüsünden (HBV) farklı olarak HCV replikasyonunun hücre çekirdeği dışında olması ile virüsün eredike edilebileceği yönünde bir ümit oluşmuştur. Ancak hızlı replikasyonu ve intrensek yüksek mutasyon oranları nedeniyle HCV enfeksiyonunda, farklı DEA kullanımı ile virüsün tamamen eredike edilemediği vakalarda viral varyantlar seçilebilir. Ayrıca tedavinin başlangıcından sonra günler içerisinde gelişen ilaç direnci bildirilen çalışmalar mevcuttur [4]. Bu yüzden 2014 yılı başından itibaren onaylanmış DEA, öncelikli olarak dirençli varyantları birlikte baskılayabildiği pegifn ve/veya RBV ile kombine olarak kullanılmıştır. Ancak gerek pegifn ve gerekse RBV kaynaklı tedaviyi kısıtlayıcı yan etkiler nedeniyle, farklı sınıflardan DEA ile kombine ederek, pegifn ve/veya RBV ihtiyacını ortadan kaldırıp, direnç gelişimini azaltıp daha etkin ve yüksek oranda KVY elde etmeyi Spatula DD 1

Hepatit C virüsüne yönelik yeni antiviraller amaçlayan ve pegifn nun kontraendike olduğu hastalar içinde bir umut olan birçok çalışma mevcuttur [5, 6]. Bu amaçla üçlü tedavi (DEA + pegifn + RBV), dörtlü tedavi (iki DEA kombinasyonu + pegifn + RBV) ve pegifn içeremeyen tedavi (RBV ile veya RBV olmadan DEA kombinasyonu) seçenekleri kullanılmaktadır. Bu çalışmalar ve gelişmeler ışığında rehberler sürekli değişim halindedir ve pegifn ve/veya RBV içeremeyen onaylanmış tedavi rejimleri mevcuttur [7]. Günümüz itibariyle DEA, proteaz (NS3/4A) inhibitörleri, NS5B nükleoz(t)id polimeraz inhibitörleri, NS5B non-nükleoz(t)id polimeraz inhibitörleri ve NS5A inhibitörleri şeklinde dört grup altında toplanmaktadır [2, 3]. Ancak HCV tedavisinde gelişme aşamasında olan farklı stratejiler de mevcuttur. Bunların arasında NS5A fosforilasyonu ve viral replikasyon için gerekli başka bir viral protein NS4B inhibisyonu [6-(indol-2-yl) pyridine-3- sulfonamid ve GSK8853 ile], HCV iyon kanalı p7 inhibisyonu (BIT225 ile faz IIa çalışmalar devam etmekte, mekanizması tam olarak anlaşılmamış olmamakla birlikte amantadin ve rimantadin ile) ve HCV replikasyonu ve viral protein sentezinin antisense oligonükleotidler (ASOs) ile inhibisyonu sayılabilir [3, 8]. PROTEAZ İNHIBITÖRLERI NS3 proteaz, HCV nin replikasyon ve posttranslasyon sürecinde yer alan bir enzimdir. NS4A ise kofaktör olarak görev yapan membran proteinidir [1]. Proteaz inhibitörleri, NS3 proteazın katalitik bölgesini ve NS3/4A nın birbirlerine etkileşimini bloke ederek etki ederler [9]. NS3/4A proteaz, immün sistemi etkisiz hale getirebilmesi ve HCV hücre siklusundaki önemli rolü ile HCV tedavisinde geliştirilen yeni ilaçlar için ideal bir hedef haline gelmiştir. Bu grupta yer alan birçok ilaç gelişim aşamasında olmakla birlikte, birinci kuşakta olan telaprevir ve boseprevir 2011 de The American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) ve European Association for the Study of Liver (EASL) rehberlerine girmiş olup bu alandaki hızlı gelişmeler nedeniyle 2014 yılı başlarında rehberlerin öneri listesinden çıkarılmıştır [10, 11]. İkinci kuşak proteaz inhibitörlerinin daha az ilaç etkileşimine girdiği, daha az sıklıkta ve daha az ciddi yan etkiye neden olduğu, doz şemasını iyileştirdiği gösterilmiştir [2, 12]. Ayrıca birinci kuşak proteaz inhibitörleri HCV genotip 1 tedavisi için planlanmış olup sonraki kuşak proteaz inhibitörleri diğer HCV genotipleri için (doğal olarak D168 polimorfizmine sahip olan genotip 3 hariç) daha geniş bir etki spekturumuna sahiptirler. Birinci kuşakta olan telaprevir ve boseprevir için günlük alınan ilaç miktarı da hasta uyumu açısından bir problem olarak değerlendirilmektedir. Ayrıca HCV proteaz inhibitörlerinin daha yüksek plazma seviyelerinde antiviral aktivitelerinin arttığı ve dirençli HCV varyantlarının daha az seçildiği belirtilmektedir [4]. Bu nedenle bazı proteaz inhibitörlerinin metabolize eden sitokrom P450 3A4 inhibitörü olan ritonavirin birlikte kullanımı ile proteaz inhibitörlerinin yarılanma ömründe ve plazma konsantrasyonlarında dramatik bir şekilde artış ve sonuçta günlük tek doz kullanım kolaylığı sağlanmıştır [4-6]. Birinci kuşak olan telaprevir ve boseprevir kovalent lineer, ikinci kuşak asunaprevir (BMS- 650032) ve faldaprevir (BI 201335) non-kovalent lineer, simeprevir (TMC-435), paritaprevir (ABT- 450), danoprevir (RG7227), vaniprevir (MK-7009) ve grazoprevir (MK-5172) ise non-kovalent makrosiklik bir yapıya sahiptir [12]. Ayrıca sovaprevir (ACH- 1625), deldeprevir (Neceprevir, ACH-2684), narlaprevir (SCH 900518), vedroprevir (GS-9451), GS-9256 ve IDX-320 gibi birçok proteaz inhibitörü ile ilgili çeşitli aşamalarda çalışmalar mevcuttur [3, 12]. Bütün bu proteaz inhibitörleri yapı olarak ve bağlanma yeri olarak farklılık gösterse de direnç konusunda anlamlı olarak benzerlikler mevcuttur. R155 pozisyonunda değişim ve A156 pozisyonunda bazı değişimler bütün proteaz inhibitörlerini etkileyebilir [12]. Non-kovalent inhibitörler ayrıca özellikle D168 pozisyonunda değişimlerden etkilenmektedir [12]. Ancak yeni nesil bir inhibitör olan grazoprevir (MK-5172), R155K ve D168A varyantalarına karşın etkin görünmekle birlikte, A156 varyantları tarafından etkilenmektedir [13]. HIV enfeksyonu olan hastaların yaklaşık %30 u HCV ile koenfekte olup antiretroviral ilaçlar ile HCV tedavisinde kullanılan ilaçlar arası etkileşim de önemlidir. Birinci kuşak HCV proteaz inhibitörleri telaprevir ve boseprevir ile antiretroviral ilaçlar arasında birçok etkileşim mevcut olup simeprevir içinde benzer kontraendikasyon (efavirenz veya ritonavir boosted proteaz inhibitörlerine eklenmeme) varlığı mevcuttur. Faldaprevir ve daklatasvir (NS5A inhibitörü) için ise doz ayarlaması gerekmektedir [2]. Asunaprevir (BMS-650032): Faz 3 çalışmaları süren NS3 proteaz inhibitörüdür. pegifn/rbv ile kombine edildiğinde sadece pegifn/rbv e göre hem hızlı virolojik yanıt (HVY; Tedavinin 4. haftasında HCV RNA negatifleşmesi) hem de KVY oranlarında belirgin bir üstünlüğü vardır. Fakat minimal dozlarda dahi yüksek hepatotoksisite riskine sahip olduğundan pegifn içermeyen tedavi rejimlerinde daha etkili olarak kullanılabileceği düşünülmektedir [14]. Genotip 1 hastalarda daklatasvir (NS5A inhibitörü) + 2 Spatula DD

Afyon ve Artuk beclabuvir (non-nükleoz(t)id NS5B inhibitörü) ile fikse edilmiş tek doz şeklinde uygulandığı çalışmalar ile tedavi naiv grupta %92 ve tedavi tecrübesi olan grupta ise %89.3 oranında 12. haftada KVY (KVY 12 ) bildirilmiştir [15]. Simeprevir (TMC-435): İlk ikinci kuşak NS3/4A inhibitörüdür. Simeprevirle yapılmış klinik çalışmalarda naiv hastalar olsun daha önce tedavi almış hastalar olsun ilacın pegifn/rbv ile kombine kullanımında KVY oranlarının plesabo ve tek başına pegifn/rbv e göre büyük ölçüde üstün olduğu tespit edilmiştir [16]. Yemekler ile birlikte günlük 150 mg kapsül (Olysio) şeklinde kullanılan simeprevir, birinci kuşak proteaz inhibitörlerine göre daha az yan etkiye ve yüksek KVY oranlarına sahiptir. Halsizlik, baş ağrısı, kaşıntı, grip benzeri bulgular ve indirekt bilirubinemi en sık görülen yan etkileri olup hafif-orta düzeyde döküntü pegifn/rbv e göre farklı olarak tespit edilen yan etkidir [17]. Genotip 1 hastalar için Kasım 2013 tarihinde PegIFN ve RBV ile kombine ve Kasım 2014 tarihinde ise sofosbuvir (nükleoz(t)id NS5B inhibitörü) ile kombine olacak şekilde Food and Drug Administration (FDA) tarafından onaylanmıştır. Ancak genotip 1a HCV enfeksiyonu olan hastalarda simeprevir tedavisi başlanmadan önce, bu hastalarda %30-%48 oranlarında görülen ve simeprevir direncini 11 kat arttırarak KVY oranlarını belirgin şekilde düşüren Q80K varyantlarının taranması FDA tarafından önerilmektedir [12]. Ayrıca çakışan direnç (overlapping resistance) nedeniyle birinci kuşak proteaz inhibitörleri ile başarısız tedavi öyküsü olan hastalarda kulanılımı önerilmemektedir [7, 12]. Faldaprevir (BI 201335): Faz 3 çalışmaları süren, günde tek kullanımlık selektif NS3/4A inhibitörüdür. Faz 1 çalışmalarında faldaprevir monoterapisinde virolojik kırılma (virologic breakthrough) gözlemlenirken, pegifn/rbv kombinasyonuyla bu oran büyük ölçüde azalmıştır [18]. Faldaprevir iyi tolere edilebilirken hafif döküntü ve fotosensivite ile doz bağımlı olarak hafif unkonjuge hiperbilirubinemi gözlemlenlenebilmektedir [19]. Paritaprevir (ABT-450): Faz 3 çalışmalar sonucunda ABT-450/r (paritaprevir + ritonavir) + ombitasvir (NS5A inhibitörü) + dasabuvir (nonnükleoz(t)id NS5B inhibitörü) ± RBV kombinasyonunun genotip 1, tedavi naiv veya önceden tedavi almış kompanse sirotik veya nonsirotik hastalarda etkin ve iyi tolere edilebilir olduğu bildirilmiştir [20-22]. Ayrıca 12 veya 24 hafta tedavi alan 992 genotip 1b hasta içinde ABT-450/r + ombitasvir + dasabuvir + RBV tedavisi alan sirotik veya non-sirotik tedavi naiv veya önceden tedavi almış grupta %98.3, ABT-450/r + ombitasvir + dasabuvir tedavisi alan non-sirotik tedavi naiv veya önceden tedavi almış grupta %99.3 oranında tedavi sonrası KVY 12 ve RBV içermeyen tedavi rejimi daha düşük oranda (%6.5 ve %0.2) anemi ile ilişkili olsada her iki tedavi rejiminin de iyi tolere edilebilir olduğu bildirilmiştir [5, 23, 24]. Ayrıca dasabuvirin genotip 4 etkinliği olmadığı için çıkarıldığı, genotip 4 hastalarda yapılan çok merkezli bir çalışmada, non-sirotik tedavi naiv grubun bir kısmında (n=44) RBV olmadan ve bir kısmında (n=42) RBV ile ve önceden tedavi almış grupta (n=49) RBV + ABT-450/r + ombitasvir kombine tedavisinin 12 haftalık uygulanması sonucu tedavi naiv grupta RBV kullanılan rejimde %100, tedavi naiv grupta RBV olmayan rejimde %90.9, önceden tedavi almış grupta ise %100 oranında tedavi sonrası KVY 12 bildirilmiştir [25]. Ayrıca RBV kaynaklı hemoliz sonucu oluşan bilirubin seviyelerinde artışa paritaprevirin bilirubin taşıyıcısı olan OATP1B1 inhibisyonu ile indirek olarak katkı sağlayabileceği bildirilmiştir [5]. Bu çalışmalar temelinde bu 3 DEA içeren tedavi rejimi (Viekira Pak) Aralık 2014 tarihinde erişkin kompanse sirozu olanlar dahil genotip 1 hastalar için, ABT-450/r +ombitasvir kombinasyonu (Technivie) ise Temmuz 2015 tarihinde genotip 4 hastaların tedavisinde kullanılmak üzere FDA onayı almıştır [7]. Danoprevir (RG7227): Tedavi naiv genotip 1 ve genotip 4 hastalarda 24 haftalık danoprevir + ritonavir + pegifn + RBV tedavisi sonrası yüksek oranda 24. haftada KVY (KVY 24 ) bildirilmiştir [26]. Önceki tedavilere çok kötü cevaplı (Null responder; 12 haftalık pegifn + RBV tedavisi sonrası viral yükte 2 log 10 veya daha düşük miktarda azalma olan hastalar) vakalar üzerinde yapılan bir çalışmada ise 12 hafta danoprevir + ritonavir + pegifn + RBV ve sonrasında 24 hafta pegifn + RBV tedavisi sonucu genotip 1b hastalarında %88, genotip 1a hastalarında ise %25 oranında KVY 24 ve genotip 1a hastalarında bu düşük oran nedeni olarak ise genotip 1a da ki düşük direnç bariyeri (NS3 proteinindeki sadece tek nükleotid değişiminin dirence neden olabileceği) bildirilmiş ve bu nedenle genotip 1a hastalarında bahsi geçen tedavi rejimine daha yüksek direnç bariyerine sahip ikinci bir DEA eklenmesi önerilmiştir [6]. Ayrıca genotip 1 hastalarda merisitabin (NS5B nükleoz(t)id polimeraz inhibitörü) + danoprevir + ribavirin kombinasyonu kullanımı ile, muhtemelen danoprevir cevap oranlarının daha düşük olması nedeniyle genotip 1a hastalarda KVY için anlamlı farklılık bildirilmiştir [27, 28]. Yüksek doz danoprevirin ritonavir ile kombine edilmeden kullanıldığı durumlarda danoprevirin reaktif metobolitlerine bağlı karaciğer hasarı ve alanin aminotransferaz (ALT) seviyelerinde belirgin Spatula DD 3

Hepatit C virüsüne yönelik yeni antiviraller yükselmeler bildirilsede ritonavir ile kombine kullanımda bu durum bildirilmemiştir [6, 26]. Grazoprevir (MK-5172): Faz 3 çalışmaları devam eden ikinci kuşak proteaz inhibitörü olup çoklu ilaç direncine neden olan R155K ve D168A varyantlarına karşın etkinliği, HCV genotipleri için geniş etki spekturumu, düşük yan etki profili, günlük tek doz kullanım kolaylığı mevcuttur. Grazoprevir + elbasvir (MK-8742, NS5A inhibitörü) kombinasyonu ile 12 haftalık tedavi sonucunda genotip 1 hastalarda tedavi naiv sirotik hastalarda %97, önceki tedavilere çok kötü cevaplı (null responder) sirotik veya nonsirotik hastalarda %91 oranında KVY 12 ve bu yüksek oranların siroz varlığı, önceki pegifn ve RBV tedavilerine çok kötü cevap (null response) varlığı, HCV subgenotipi, 30 kg/m2 ve daha yüksek vücut kitle indeksi ve yüksek viral yük gibi temel faktörlerden etkilenmediği bildirilmiştir [29]. Vaniprevir (MK-7009): Faz 3 çalışmaları devam eden diğer bir ikinci kuşak proteaz inhibitörüdür. Hayvan modellerinde viral yükte hızlı bir düşüş ve faz Ib çalışmalarda genotip 1 hastalarda monoterapi ile potent antiviral aktivite gösterildikten sonra yapılan faz 2 çalışmalarda pegifn ve RBV ile kombine kullanım sonucu tedavi naiv veya önceki pegifn + RBV tedavisine cevapsız non-sirotik genotip 1 hastalarda HVY (%69-83 ve %76-95) ve KVY (%61-84 ve %95-100) oranlarında anlamlı bir artış ve ayrıca vaniprevirin 600 mg/gün dozunda günlük 100mg veya 300mg doza göre gastrointestinal yan etkilerin (bulantı, kusma ve diyare gibi) daha sık görüldüğü bildirilmiştir [30, 31]. Vedroprevir (GS-9451): Genotip 1 HCV ne karşı pegifn ve RBV ile sinerjist etki gösterdiği bildirilmiştir [32]. Bir faz IIa çalışmasında ise sofosbuvir (NS5B nükleoz(t)id polimeraz inhibitörü), ledipasvir (NS5A inhibitörü) ile 6 haftalık kombine kullanımı sonucu %95 KVY 12 bildirilmiştir [33]. Tedavi naiv genotip 1 hastalarda ledipasvir, vedroprevir, tegobuvir ve ribavirin kombine tedavisini değerlendiren farklı bir faz II çalışmasında ise ledipasvir dozu ve tedavi süresi ile değişen %48 ile %63 arası KVY 12 oranları bildirilmiştir [34]. Sovaprevir (ACH-1625): Faz II çalışmaları devam eden ikinci kuşak proteaz inhibitörü olup aç veya tok karınla monoterapi şeklinde uygulanmasında HCV de hızlı ve keskin bir düşüş ve viral dirence karşı yüksek farmokolojik bariyer bildirilmiştir [2]. Deldeprevir (Neceprevir, ACH-2684): Sirotik veya non-sirotik genotip 1 hastalarda potent bir viral süpresyon gösterdiği bildirilen faz II çalışmaları süren ikinci kuşak bir proteaz inhibitörüdür [2, 35]. Narlaprevir (SCH 900518): PegIFN ve RBV ile kombine kullanımı sonucu, tedavi naiv veya tedavi tecrübesi olan genotip 1 hastalarda tedavi sonunda 32 aya kadar süren KVY elde edilmiş, faz II çalışmaları süren diğer bir proteaz inhibitörüdür [36]. GS-9256: Fosfonik asit derivesi olup genotip 1 HCV ne karşı potent aktif olarak bildirilmiştir. Tedavi naiv genotip 1 hastalar ile yapılan faz II çalışmasında pegifn, RBV, GS-9256 ve bir non-nükleoz(t)id NS5B inhibitörü olan tegobuvirin (GS-9190) kombinasyonları sonucu erken virolojik yanıt (EVY; Tedavinin 12. haftasında HCV RNA negatifleşmesi) değerlendirilmiş, GS-9256 + tegobuvir ile %7, GS- 9256 + tegobuvir + RBV ile %38, dörtlü kombinasyon tedavisi ile ise %100 oranında EVY bildirilmiştir [37]. IDX-320: Makrosiklik yapıya sahip bir HCV proteaz inhibitörü olup yapılan bir çalışmada 3 günlük monoterapi sonucu hastaların plazma HCV RNA düzeylerinde hızlı bir düşüş bildirilmiştir [38]. NS5B Nükleoz(t)id Polimeraz İnhibitörleri Bu grup ilaçlar sistemik maruziyeti azaltmak amacıyla tercihen karaciğer enzimleri ile parçalanacak şekilde öncül ilaç (prodrug) şeklinde geliştirilmişlerdir. Nükleoz(t)id analogları, hepatositte fosforilizasyon ile nükleozid trifosfata aktive olur ve viral genomun RNA replikasyonu sırasında zinciri sonlandırmak için nükleotidlerle yarışır. Genotip 1a ve 1b ye karşı eşit etkinlikte olup günde tek doz kullanılan ilaçlardır. Pangenotipik etkinliğe ve yüksek direnç bariyerine sahip olmaları ve primer direnç azlığı bu ilaçları pegifn içermeyen DEA kombinasyon tedavileri için anahtar bir komponenet haline getirmektedir [2, 3, 39]. Bu grupta yeralan Valopisitabin, BMS-986094 (INX-189), IDX-184, BCX-5191 ve ALS-2158 gibi moleküllerin çeşitli nedenler ile (yetersiz etkinlik, yan etki vb. ) geliştirilmesi durdurulmuştur. Ayrıca MK-3682, ACH-3422, GS-6620, ALS-335, ALS-516 ve TMC- 649128 gibi birçok NS5B nükleoz(t)id polimeraz inhibitörü ile ilgili ise çeşitli aşamalarda çalışmalar mevcuttur [2, 3, 39]. Sofosbuvir (GS-7977): NS5B polimerazın primidin (urasil) nükleotid analog inhibitörüdür. Birçok negatif prediktif faktöre sahip hastalarda, tüm genotiplerde sofosbuvirli tedavi rejimleri yüksek KVY oranlarına sahiptir [40]. Faz 3 çalışmalarda sofosbuvir ile pegifn/rbv kombinasyonun KVY oranları tüm genotiplerde tatmin edici bulunmuştur [41]. Rehberlerde hem pegifn içeren veya içermeyen rejimlerde yüksek etkinliği nedeniyle ilk seçilen moleküldür. Monoterapi önerilmemektedir. Genotip 1 ve genotip 4 hastalar için pegifn ve RBV ile kombine, genotip 2 ve genotip 3 hastalar için ise RBV ile kombine olacak şekilde Aralık 2013 tarihinden itibaren FDA ve Haziran 2014 tarihi itibariyle ise European Medikal Agency onayı bulunan, umut veren faz 3 çalışmalar sonucu Ekim 2014 tarihinde genotip 4 Spatula DD

Afyon ve Artuk 1 hastalar için ve 12 Kasım 2015 tarihinde genotip 4, 5 ve 6 hastalar için ve ayrıca HIV ile koenfekte olan hastalar için NS5A inhibitörü ledipasvir ile (ledipasvir 90 mg + sofosbuvir 400 mg: Harvoni), genotip 1 hastalar için Kasım 2014 tarihinde proteaz inhibitörü simeprevir ile, Temmuz 2015 tarihinde ise genotip 3 hastalar için NS5A inhibitörü daklatasvir ile kombine olacak şekilde pegifn içermeyen rejimler için onay almıştır [7]. Günlük 400 mg dozunda (Sovaldi) oral uygulanan ve biyoyararlanımlığı yüksek olan bir ilaçtır. Sofosbuvir iyi tolere edilebilen bir antiviral olup halsizlik, baş ağrısı, insomnia, bulantı, iştahsızlık, baş dönmesi, grip benzeri hastalık tablosu, döküntü, anemi ve lenfopeni gibi yan etkiler görülebilir [7, 40]. Son dönem böbrek yetmezliğinde önerilmemektedir. S282T mutasyonu ile sofosbuvir direncinin yaklaşık 10 kat arttığı belirtilmektedir [39]. Ayrıca L159F ve V321A mutasyonlarının da sofosbuvir tedavisine cevapta azalma görülen tedavi ilişkili mutasyonlar olduğu bildirilmiştir [39]. Merisitabin (RG7128, RO5024048): Potent, selektif ve sitotoksik olmayan nükleozid polimeraz inhibitörü olup, sitozin nükleozid anologunun ön ilacıdır. Standart pegifn/rbv tedavisinde KVY %36,5 iken, merisitabin pegifn/rbv ile kombine edildiğinde bu oranın %56,8 e yükseldiği tespit edilmiştir [42]. Genotip 1a ve 1b hastalar için pegifn/rbv ile kombinasyonu ile yapılan çalışmalarda etkinlik benzer olarak bildirilmesine rağmen, merisitabin + danoprevir + ribavirin kombinasyonu ile, muhtemelen genotip 1a danoprevir cevap oranlarının daha düşük olması nedeniyle KVY için anlamlı farklılık (genotip 1a %26, genotip1b %71) bildirilmiştir [27, 28]. Ancak son dönemlerde merisitabin ile ilgili ileri klinik çalışmalar durdurulmuştur [39]. GS-0938 (PSI-352938): NS5B polimerazın pürin (guanin) nükleotid analog inhibitörüdür. Farklı HCV genotiplerine karşı sofosbuvire eşit bir antiviral aktiviteye sahip olduğu ve S282T mutasyonu içeren replikonlara karşı da tam bir aktivite gösterdiği bildirilmiştir [43]. GS-0938 ve sofosbuvir kombinasyonu kullanılarak genotip 1 hastalarda pegifn içermeyen tedavi rejimleri için olumlu ilk bulgular elde edilmiştir [44]. VX-135 (ALS-2200): Üridin nükleotid analogu olup, günlük 200 mg tek doz kullanıma uygundur. Bu doz ile 7 gün süreli kullanım sonucu genotip 1 sirozlu hastalarda HCV RNA düzeylerinde ortalama 4.08 log 10 bir azalma bildirilmiştir [45]. Genotip 1 hastalarda daklatasvir ile kombinasyonu ile %90 KVY ve S282T mutasyonu ile ilişkili relaps bildirilmiştir [27]. NS5B Non-nükleoz(t)id Polimeraz İnhibitörleri NS5B non-nükleoz(t)id polimeraz inhibitörleri NS5B polimerazın aktif beş bölgesine (thumb1, thumb2, palm1, palm2 ve yakın zamanda tespit edilen palm-beta) bağlanarak etki etmektedirler [39]. NS5B non-nükleoz(t)id polimeraz inhibitörleri DEA ilaçlar içinde en düşük genetik direnç bariyerine sahip ilaçlardır ve özellikle ilk moleküller daha az potent olup genotipik etkinlik dağılımları da (genellikle sadece genotip 1) sınırlıdır [27]. Benzimidazol ve indol deriveleri [deleobuvir (BI- 207127), beclabuvir (BMS-791325) ve TMC-647055] thumb1 bölgesine bağlanarak etki göstermekte olup özellikle P495 mutasyonları sonucu bu gruba artmış direnç bildirilmektedir [39]. Tiyofen-2-karboksil asit deriveleri [lomibuvir (VX-222), GS-9669] ve dihidro piranonlar (filibuvir) thumb2 bölgesine bağlanarak etki göstermektedir. Bu grup için özellikle M423 ve I482 mutasyonları direnç gelişimini arttırırken ilginç olarak GS-9669 etkinliği in vitro olarak M423 mutasyonundan etkilenmemektedir [39]. Benzothiadiazin deriveleri dasabuvir (ABT-333), setrobuvir (RG7790, ANA-598) ve ABT-072 palm1 bölgesine, nesbuvirin içinde bulunduğu benzofuranlar palm2 bölgesine, tegobuvir (GS-9190) ise palm-beta bölgesine bağlanarak etki göstermektedir. NS5B non-nükleoz(t)id polimeraz inhibitörleri içinde deleobuvir (BI-207127), filibuvir (PF-868554), lomibuvir (VX-222), setrobuvir (RG7790, ANA-598), nesbuvir ve tegobuvir (GS-9190) çeşitli nedenlerden dolayı gelişimi durdurulan bileşiklerdendir [2, 3, 39]. MBX-700 ve MBX-701 ise thumb1 bölgesine bağlanan preklinik çalışmaları süren diğer indol derivesi non-nükleoz(t)id polimeraz inhibitörleridir [39]. Ayrıca VCH-916, VCH-759, PPI-383 ve RG7109 gibi birçok NS5B non-nükleoz(t)id polimeraz inhibitörü ile ilgili ise çeşitli aşamalarda çalışmalar mevcuttur [2, 39]. Deleobuvir (BI-207127): Oral biyoyararlanımlığı yüksek olan non-nükleoz(t)id polimeraz inhibitörüdür. PegIFN içermeyen tedavi rejimlerinde ve pegifn/rbv ile kombinasyonlarında genotip 1 hastalarda faz 3 çalışmalara kadar ilerlemiş ve 28 gün süreyle günde 3 kez 600 mg deleobuvir, pegifn/rbv ile kombine edildiğinde naiv hastalarda %58 oranında HVY elde edilmiştir [46]. PegIFN içermeyen rejimlerde deleobuvir uygulanan faz 3 çalışmalarında P495L/S/T, viral kırılma ve relaps ile ilişkili en sık mutasyon olarak bildirilmiş ve deleobuvir geliştirilmesi durdurulmuştur [39]. Beclabuvir (BMS-791325): Genotip 1a, 1b, 3a, 4a ve 5a ya karşı etkin, 6a ya karşı ise değişken aktivitede bildirilen faz III çalışmaları süren nonnükleoz(t)id polimeraz inhibitörüdür. Asunaprevir ve daklatasvir ile kombinasyonu sonucu tedavi naiv genotip 1 ve genotip 4 hastalarda %90 nın üzerinde Spatula DD 5

Hepatit C virüsüne yönelik yeni antiviraller KVY ile NS3 ve NS5A mutasyonlarına ek olarak hastaların %8 inde P495 mutasyonları ile ilişki virolojik başarısızlık bildirilmiştir [15, 47, 48]. TMC-647055: İndol derivesi olup faz 2 çalışmaları devam etmektedir. İn vitro replicon modellerinde genotip 1, 3a, 4a ve 6a ya karşı yüksek etkinlik bildirilmiştir [49]. Faz Ib çalışmalarında genotip 1 hastalarda güvenilir ve iyi tolere edilebilir olduğu, simeprevir ile kombinasyonu sonucu artan potent antiviral aktiviteye sahip olduğu bildirilmiştir [50]. Filibuvir (PF-868554): Genotip 1 virüslere karşı in vitro ve in vivo olarak potent etkinliği gösterilmiş olsa da ticari nedenlerden dolayı gelişimi durdurulmuştur [2, 39]. Lomibuvir (VX-222): İn vitro ve in vivo olarak potent antiviral aktivitesi gösterilmiş ve genotip 1 tedavisinde faz II çalışmalara kadar ilerlemiş olsa da gelişimi durdurulmuştur [2, 39]. GS-9669: Faz 2 çalışmaları devam eden bir NS5B non-nükleoz(t)id polimeraz inhibitörüdür. Tedavi naiv ve tedavi almış hastalarda PegIFN içermeyen rejimler içinde kullanımı ile umut veren sonuçlar alınmıştır. Tedavi naiv genotip 1 hastalarda sofosbuvir ve ledipasvir ile kombine olarak 6 hafta süresince kullanımı sonucu %95 KVY 12 bildirilmiştir [51]. Dasabuvir (ABT-333): ABT-450/r, ombitasvir, dasabuvir ve RBV kombinasyonuyla 12 haftalık tedavide yüksek KVY oranları, düşük tedaviyi terk etme oranları gözlenmiştir [52]. Faz 3 çalışmalar sonucunda 3 DEA tedavi rejiminin genotip 1, tedavi naiv veya önceden tedavi almış kompanse sirotik veya non-sirotik hastalarda etkin ve iyi tolere edilebilir olduğu bildirilmiştir [20-22]. 3 DEA tedavi rejimi içinde, Aralık 2014 tarihinde kompanse sirozu olanlar dahil genotip 1 erişkin hastalar için FDA onayı almıştır [7]. Setrobuvir (RG7790, ANA-598): Orta düzey etkili non-nükleoz(t)id polimeraz inhibitörüdür. HCV RNA düzeylerini ortalama 3 log azalttığı ve iyi tolere edildiği gösterilmiş olup pegifn/rbv ile kombine kullanımı ile ilgili faz 2 çalışmalara kadar ilerlese de gelişimi durdurulmuştur [2, 39]. ABT-072: Günlük tek doz kullanılan genotip 1 etkin non-nükleoz(t)id polimeraz inhibitörüdür. Faz IIa çalışmalarında, tedavi naiv non-sirotik genotip 1 hastalarda, ABT-450/r + RBV ile 12 haftalık kombine kullanım sonucu %91 KVY 24 ve iyi tolere edilebilir olduğu bildirilmiştir [53]. Nesbuvir: İn vitro olarak umut verici sonuçlar elde edilmiş ve faz II çalışmalara kadar ilerlemiş olsa da, nesbuvir uygulanması sonucu hastalarda karaciğer enzim yüksekliği görülmüş ve ileri klinik çalışmalar durdurulmuştur [2, 39]. Tegobuvir (GS-9190): HCV RNA düzeylerini ortalama 2 log azaltmaktadır. PegIFN/RBV ile kombine kullanımının sadece pegifn/rbv kullanılan tedaviye üstünlüğü görülmemiş, pegifn/rbv, GS- 9256 ve tegobuvirin dörtlü kombinasyon tedavisinde ise EVY %100 bulunmuştur [36]. PegIFN içermeyen rejimler içinde replikon modellerini inhibe ettiği ve direnç mutasyonlarının gelişimini anlamlı olarak engellediği gösterilmiştir. Tedavi naiv genotip 1 hastalarda ledipasvir, vedroprevir, tegobuvir ve ribavirin kombine tedavisi ile %63 e varan KVY 12 oranları bildirilmiştir [34]. Ancak pansitopeni ile ilişkili olduğu bildirilmiş ve gelişimi durdurulmuştur [27, 39]. NS5A İnhibitörleri NS5A enzimi, viral replikasyon ve enfeksiyöz virüs partikülleri üretiminde rol oynar. HCV süpresyonunda NS5A inhibitörlerinin mekanizması halen tam olarak bilinmese de NS5A inhibitörlerinin pegifn/rbv ile birlikte verildiklerinde önemli ölçüde HCV RNA düzeyini azalttığı, KVY oranılarını ise arttırdığı bildirilmiştir [54]. Bu grup ilaçlar tüm genotiplere karşı oldukça potent ve etkilidir. Direnç gelişimine karşı düşük bariyere ve değişken toksisite profiline sahiptir [2, 3]. Onay almış veya farklı aşamalarda olan NS5A inhibitörleri arasında daklatasvir, ledipasvir (GS- 5885), ombitasvir (ABT-267), elbasvir (MK-8742), ACH-3102, velpatasvir (GS-5816), samatasvir (IDX719), GSK2336805 (JNJ-56914845), PPI-668, PPI-461, BMS-824393 ve AZD-7295 sayılabilir [2, 3]. Bu grup içinde yer alan ACH-2928 ile ilgili geliştirme çalışmaları ise durdurulmuştur. Daklatasvir (BMS-790052): Klinik çalışmalarda test edilen ilk NS5A inhibitörü olup, tüm HCV genotiplerine karşı in vitro yüksek antiviral etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Monoterapi çalışmalarında özellikle genotip 1a ve 1b de yüksek direnç oranları tespit edilmiştir. Daklatasvir özelikle tek mutasyonun duyarlılık kaybı için yeterli olduğu genotip 1a için düşük genetik direnç bariyerine sahiptir. Genotip 1 için Q30, L31 ve Y93 mutasyonları daklatasvir direnci ile ilişkilidir [27]. Diğer DEA ile çapraz direncinin olmayışı, pegifn içermeyen DEA tedavi rejimlerinde daklatasvir kullanımını cazip hale getirmektedir [55]. Birinci kuşak proteaz inhibitörleri (telaprevir, boseprevir) ile tedavi başarısızlığı yaşamış hastalarda sofosbuvir ile kombinasyonlarında KVY ın %95-100 oranında gözlendiği gösterilmiştir [56]. Ayrıca daklatasvirin non-sirotik genotip 1 hastalarda asunprevir ve beclabuvir ile kombine kullanımı ile tedavi naiv grupta %92 ve tedavi tecrübesi olan grupta ise %89.3 oranında KVY 12 bildirilmiştir [15]. PegIFN ve RBV ile kombine uygulandığı faz IIb 6 Spatula DD

Afyon ve Artuk çalışmalarında, tedavi naiv genotip 1 hastalarda %87, tedavi naiv genotip 4 hastalarda 20 mg günlük doz ile %66.7 ve 60 mg günlük doz ile %100 KVY 24 bildirilmiştir [57]. Daclatasvir 30 veya 60 mg tabletler (Daklinza) şeklinde mevcut olup, önerilen 60 mg günlük tek doz halindedir. Temmuz 2015 tarihinde FDA tarafından genotip 3 hastalar için sofosbuvir ile kombine olacak şekilde onaylanmıştır [7]. Ledipasvir (GS-5885): Yapılan çalışmalar sonucu sofosbuvir ile kombine kullanıldığında non-sirotik genotip 1 hastalarda, tedavi naiv grupta RBV ile birlikte kullanımda %100, RBV olmadan 8 haftalık veya 12 haftalık tedavide %95, proteaz inhibitörü içeren bir rejim ile başarısız tedavi öyküsü olan hastalarda ise 12 haftalık RBV ile birlikte kullanımda %100, RBV olmadan ise %95 oranlarında KVY 12 bildirilmiştir ve ciddi yan etki rapor edilmemiştir [58]. Ledipasvir 90 mg + sofosbuvir 400 mg (Harvoni) günlük tek tablet şeklinde, Ekim 2014 tarihinde genotip 1 hastalar için, 12 Kasım 2015 tarihi itibari ile genotip 4, 5 ve 6 hastalar ve ayrıca HIV ile koenfekte olan hastalar için FDA onayı almıştır [7]. Ombitasvir (ABT-267): NS5A inhibitörü olup, interefronsuz tedavi rejimlerinden olan ABT-450/r, dasabuvir ve RBV kombinasyonuyla yüksek etkinlik sağlanmıştır [20]. Üç DEA tedavi rejiminin tedavi naiv veya önceden tedavi almış kompanse sirotik veya non-sirotik genotip 1 hastalarda etkin ve iyi tolere edilebilir olduğu bildirilmiştir [20-22]. Ayrıca genotip 4 hastalarda RBV + ABT-450/r + ombitasvir kombine tedavisinin 12 haftalık uygulanması sonucu tedavi naiv grupta RBV kullanılan rejimde %100, tedavi naiv grupta RBV olmayan rejimde %90.9, önceden tedavi almış grupta ise %100 oranında tedavi sonrası KVY 12 bildirilmiştir [25]. Üç DEA tedavi rejimi içinde Aralık 2014 tarihinde erişkin kompanse sirozu olanlar dahil genotip 1 hastalar için, ABT-450/r ile kombine olarak ise Temmuz 2015 tarihinde genotip 4 hastaların tedavisinde kullanılmak üzere FDA onayı almıştır [7]. Elbasvir (MK-8742): Tetrasiklik indol temelli bir NS5A inhibitörü olup genotip 1-4 ve Q30 veya Y93 gibi mutantlara etkinliği mevcuttur [2]. Grazoprevir ile 12 haftalık kombine kullanımı sonucunda genotip 1 tedavi naiv sirotik hastalarda %97, önceki tedavilere çok kötü cevaplı (null responder) sirotik veya nonsirotik hastalarda siroz varlığı, önceki pegifn ve RBV tedavilerine çok kötü cevap (null response) varlığı, HCV subgenotipi, 30 kg/m2 ve daha yüksek vücut kitle indeksi ve yüksek viral yük gibi temel faktörlerden etkilenmeyen %91 oranında KVY 12 bildirilmiştir [29]. Faz III çalışmaları devam etmektedir. ACH-3102: İkinci kuşak NS5A inhibitörü olup, pangenotipik bir aktiviteye sahiptir [2]. Faz II çalışmaları devam etmektedir [3]. Birinci kuşak NS5A inhibitörleri tarafından seçilen HCV genotip 1a Q30E ve L31V gibi direnç varyantlarına karşı gelişmiş potent etkinlik ancak Y93 varyantlarında ise yüksek seviyede direnç bildirilmiştir [59]. Velpatasvir (GS-5816): Pangenotipik aktiviteye ve yüksek direnç bariyerine sahip NS5A inhibitörüdür. ACH-3102 benzer şekilde Q30E ve L31V gibi direnç varyantlarına karşı gelişmiş potent etkinlik göstermiştir [59]. Faz I çalışmalar sonucu genotip 1-4 hastalarda 3 gün süreyle 150 mg günlük tek doz kullanım sonucu HCV RNA seviyelerinde genotipler arası değişen oranlarda (3.3-4.4 log 10 ) belirgin düşüşler ve iyi tolere edilebilir olduğu bildirilmiştir [60]. Faz III çalışmasında sofosbuvir ile kombine günlük tek doz 12 hafta süreyle kullanım ile genotip 2 hastalarda %99 ve genotip 3 hastalarda %95 oranında KVY 12, en sık yan etki olarak ise halsizlik, baş ağrısı, bulantı ve uykusuzluk bildirilmiştir [61]. Samatasvir (IDX-719): Geniş genotipik aktiviteye sahip, günlük tek doz kullanılan ve iyi tolere edilebilir NS5A inhibitörüdür. Genotip 1a replikonlarında samatasvir ile en sık Y93 varyantlarının seçildiği ve genotip 1-4 hastalarda 3 günlük 25-100 mg günlük tek doz samatasvir kullanımı ile viral yükte 4 log 10 a kadar azalmalar olduğu bildirilmiştir [62]. Genotip 1 veya 4 hastalarda simeprevir ile kombine kullanımı ile devam eden faz II çalışmalar mevcuttur [3, 7]. GSK2336805 (JNJ-56914845): Faz II çalışmaları devam eden replikon sistemlerinde L31 ile Y93 mutantları dahil genotip 1a ve 1b etkinliği gösterilmiş bir NS5A inhibitörüdür [63]. Genotip 1 tedavi naiv hastalarda pegifn ve RBV ile kombine olarak 4 hafta süreyle 60 mg günlük tek doz şeklinde kullanımı ile %73 oranında HVY bildirilmiştir [64]. SONUÇ Klasik standart pegifn/rbv tedavisi dışında HCV tedavi amacıyla halen onaylanmış ilaçlar, 1. kuşak proteaz inhibitörleri olan boceprevir (Victrelis) ve telaprevir (Incivek), 2. kuşak proteaz inhibitörü olan simeprevir (Olysio), NS5B inhibitörü sofosbuvir tek başına (Sovaldi) veya NS5A inhibitörü ledipasvir ile kombine olacak şekilde (Harvoni), NS5A inhibitörü Daclatasvir (Daklinza), 3 DEA (ABT-450/r + ombitasvir + dasabuvir) içeren tedavi rejimi (Viekira Pak) ve ABT-450/r+ombitasvir kombinasyonu (Technivie) şeklinde sıralanabilir. DEA ilaçların gelişimi ile HCV tedavisinde anlamlı bir yol katedilmiş olup halen birçok molekül ile ilgili devam eden çalışmalar mevcuttur. Bu Spatula DD 7

Hepatit C virüsüne yönelik yeni antiviraller çalışmalar ve gelişmeler ışığında rehberler ve onaylanmış tedavi rejimleri baş döndürücü bir şekilde sürekli değişim halindedir. Bu da pegifn nun kontraendike olduğu veya daha önceden standart pegifn/rbv tedavisi ile sonuç alamamış hastalar başta olmak üzere HCV enfeksiyonu olan bütün hastalara ve virüsün eredikasyonu için biz hekimlere umut olmaktadır. Ancak ilaçlara erişim ve tedavi maliyetleri biran önce çözülmesi gereken önemli problemler olarak karşımıza çıkmaktadır. KAYNAKLAR 1. Öktem MA. Hepatit C Virüs Biyolojisi. Eds.: Altındiş M, Tabak F. In: Hepatit Mikrobiyolojisi. Viral Hepatitle Savaşım Derneği; İstanbul Tıp Kitapevi; 2015. p. 159-164. 2. De Clercq E. Current race in the development of DAAs (directacting antivirals) against HCV. Biochem Pharmacol. 2014; 89(4): 441-52. (doi: 10.1016/j.bcp.2014.04.005). 3. Ermis F, Senocak Tasci E. New treatment strategies for hepatitis C infection. World J Hepatol. 2015; 7(17): 2100-9. (doi: 10.4254/wjh.v7.i17.2100). 4. Pilot-Matias T, Tripathi R, Cohen D, Gaultier I, Dekhtyar T, Lu L, et al. In vitro and in vivo antiviral activity and resistance profile of the hepatitis C virus NS3/4A protease inhibitor ABT- 450. Antimicrob Agents Chemother. 2015; 59(2): 988-97. (doi: 10.1128/AAC.04227-14). 5. Lawitz E, Makara M, Akarca US, Thuluvath PJ, Preotescu LL, Varunok P, et al. Efficacy and safety of ombitasvir, paritaprevir, and ritonavir in an open-label study of patients with genotype 1b chronic hepatitis c virus infection with and without cirrhosis. Gastroenterology. 2015; 149(4): 971-80.e1. (doi:10.1053/j.gastro.2015.07.001). 6. Gane EJ, Rouzier R, Wiercinska-Drapalo A, Larrey DG, Morcos PN, Brennan BJ, et al. Efficacy and safety of danoprevir-ritonavir plus peginterferon alfa-2a-ribavirin in hepatitis C virus genotype 1 prior null responders. Antimicrob Agents Chemother. 2014; 58(2): 1136-45. (doi: 10.1128/AAC.01515-13). 7. http://www.hepatitisc.uw.edu/page/treatment/drugs. Erişim: 22 Kasım 2015. 8. Pouliot JJ, Thomson M, Xie M, Horton J, Johnson J, Krull D, et al. Preclinical Characterization and In Vivo Efficacy of GSK8853, a Small-Molecule Inhibitor of the Hepatitis C Virus NS4B Protein. Antimicrob Agents Chemother. 2015; 59(10): 6539-50. (doi: 10.1128/AAC.00813-15). 9. Pockros PJ. New direct-acting antivirals in the development for hepatitis C virus infection. Therap Adv Gastroenterol 2010; 3(3): 191-202. 10. AASLD, IDSA, IAS USA. HCV testing and linkage to care. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. http://www.hcvguidelines.org/full-report/hcv-testing-andlinkage-care. Erişim: 21 Kasım 2015. 11. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C. Journal of Hepatology. 2015; 63: 199 236. 12. Kieffer TL, George S. Resistance to hepatitis C virus protease inhibitors. Curr Opin Virol. 2014; 8: 16-21. (doi: 10.1016/j.coviro). 13. Summa V, Ludmerer SW, McCauley JA, Fandozzi C, Burlein C, Claudio G, et al. MK-5172, a selective inhibitor of hepatitis C virus NS3/4a protease with broad activity across genotypes and resistant variants. Antimicrob Agents Chemother. 2012; 56(8): 4161-7. (doi: 10.1128/AAC.00324-12). 14. Bronowicki JP, Pol S, Thuluvath PJ, Larrey D, Martorell CT, Rustgi VK, et al. Randomized study of asunaprevir plus peginterferon alfa and ribavirin for previously unterated genotype 1 chronic hepatitis C. Antivir Ther 2013; 18(7): 885-93. (doi: 10.3851/IMP2660). 15. Poordad F, Sievert W, Mollison L, Bennett M, Tse E, Bräu N, et al. Fixed-dose combination therapy with daclatasvir, asunaprevir, and beclabuvir for noncirrhotic patients with HCV genotype 1 infection. JAMA. 2015; 313(17): 1728-35. (doi: 10.1001/jama.2015.3860). 16. Manns M, Marcellin P, Poordad F, de Araujo ES, Buti M, Horsmans Y, et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2014; 384(9941): 414-26. (doi:10.1016/s0140-6736(14)60538-9). 17. Forns X, Lawitz E, Zeuzem S, Gane E, Bronowicki JP, Andreone P, et al. Simeprevir with peginterferon and ribavirin leads to high rates of SVR in patients with HCV genotype 1 who relapsed after previous therapy: a phase 3 trial. Gastroenterology. 2014; 146(7): 1669-79.e3. (doi: 10.1053/j.gastro.2014.02.051). 18. Berger KL, Lagacé L, Triki I, Cartier M, Marquis M, Lawetz C, et al. Viral resistance in hepatitis C virus genotype 1- infected patients receiving the NS3 protease inhibitor Faldaprevir (BI 201335) in a phase 1b multiple-rising-dose study. Antimicrob Agents Chemother. 2013; 57(10): 4928-36. (doi: 10.1128/AAC.00822-13). 19. Manns MP, Bourlière M, Benhamou Y, Pol S, Bonacini M, Trepo C, et al. Potency, safety, and pharmacokinetics of the NS3/4A protease inhibitor BI201335 in patients with chronic HCV genotype-1 infection. J Hepatol. 2011; 54(6): 1114-22. (doi: 10.1016/j.jhep.2010.08.040). 20. Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, Sigal S, Nelson DR, Crawford D, et al. Treatment of HCV with ABT-450/rombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014; 370(17): 1594-603. (doi: 10.1056/EJMoa1315722). 21. Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, Cohen D, Luo Y, Cooper C, et al. PEARL-III Study; PEARL-IV Study. ABT-450/rombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med. 2014; 370(21): 1983-92. (doi: 10.1056/NEJMoa1402338). 22. Poordad F, Hezode C, Trinh R, Kowdley KV, Zeuzem S, Agarwal K, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med. 2014; 370(21): 1973-82. (doi: 10.1056/NEJMoa1402869). 23. Colombo M, Weiland O, Cohen DE, du Four JF, Reynaert H, Diago M, et al. SVR12 rate of 98.6% in 992 HCV genotype 1b-infected patients treated with ABT-450/r/ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin. Hepatology. 2014; 60: 1131A. 24. Fried MW, Di Bisceglie AM, Vierling JM, Gane EJ, Nevens F, Strasser SI, et al. Safety of ABT-450/r/ombitasvir + dasabuvir with or without ribavirin in HCV genotype 1-infected patients: results from phase 2 and phase 3 trials. Hepatology 2014; 60: 1145A. 25. Hézode C, Asselah T, Reddy KR, Hassanein T, Berenguer M, Fleischer-Stepniewska K, et al. Ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir with or without ribavirin in treatment-naive and treatment-experienced patients with genotype 4 chronic hepatitis C virus infection (PEARL-I): a randomised, openlabel trial. Lancet. 2015; 385(9986): 2502-9. (doi: 10.1016/S0140-6736(15)60159-3). 26. Everson GT, Cooper C, Hézode C, Shiffman ML, Yoshida EM, Beltran-Jaramillo T, et al. High SVR24 rates with 12 to 24 weeks of ritonavirboosted danoprevir plus Peg-IFNalfa-2a (40KD)/RBV inhcv genotype 1 or 4 patients in the DAUPHINE study. Hepatology. 2012; 56(1): 552A. (http://dx.doi.org/10.1002/hep.26040). 27. Poveda E, Wyles DL, Mena A, Pedreira JD, Castro-Iglesias A, Cachay E. Update on hepatitis C virus resistance to direct- 8 Spatula DD

Afyon ve Artuk acting antiviral agents. Antiviral Res. 2014; 108: 181-91. (doi: 10.1016/j.antiviral.2014.05.015). 28. Gane EJ, Pockros PJ, Zeuzem S, Marcellin P, Shikhman A, Bernaards C, et al. Mericitabine and ritonavir-boosted danoprevir with or without ribavirin in treatment-naive HCV genotype 1 patients: INFORM-SVR study. Liver Int. 2015; 35(1): 79-89. (doi :10.1111/liv.12588). 29. Lawitz E, Gane E, Pearlman B, Tam E, Ghesquiere W, Guyader D, et al. Efficacy and safety of 12 weeks versus 18 weeks of treatment with grazoprevir (MK-5172) and elbasvir (MK-8742) with or without ribavirin for hepatitis C virus genotype 1 infection in previously untreated patients with cirrhosis and patients with previous null response with or without cirrhosis (C-WORTHY): a randomised, open-label phase 2 trial. Lancet. 2015; 385(9973): 1075-86. (doi: 10.1016/S0140-6736(14)61795-5). 30. Hayashi N, Mobashery N, Izumi N. Vaniprevir plus peginterferon alfa-2a and ribavirin in treatment-experienced Japanese patients with hepatitis C virus genotype 1 infection: a randomized phase II study. J Gastroenterol. 2015; 50(2): 238-48. (doi: 10.1007/s00535-014-0979-2). 31. Manns MP, Gane E, Rodriguez-Torres M, Stoehr A, Yeh CT, Marcellin P, et al. Vaniprevir with pegylated interferon alpha- 2a and ribavirin in treatment-naïve patients with chronic hepatitis C: a randomized phase II study. Hepatology. 2012; 56(3): 884-93. (doi: 10.1002/hep.25743). 32. Yang H, Robinson M, Corsa AC, Peng B, Cheng G, Tian Y, et al. Preclinical characterization of the novel hepatitis C virus NS3 protease inhibitor GS-9451. Antimicrob Agents Chemother. 2014; 58(2): 647-53. (doi: 10.1128/AAC.00487-13). 33. Kohli A, Osinusi A, Sims Z, Nelson A, Meissner EG, Barrett LL, et al. Virological response after 6 week triple-drug regimens for hepatitis C: a proof-of-concept phase 2A cohort study. Lancet. 2015; 385(9973): 1107-13. (doi: 10.1016/S0140-6736(14)61228-9). 34. Wyles DL, Rodriguez-Torres M, Lawitz E, Shiffman ML, Pol S, Herring RW, et al. All-oral combination of ledipasvir, vedroprevir, tegobuvir, and ribavirin in treatment-naïve patients with genotype 1 HCV infection. Hepatology. 2014; 60(1): 56-64. (doi: 10.1002/hep.27053). 35. Lawitz E, Hill J, Vince B, Murillo A, Gruener D, Marbury T, et al. ACH-2684 demonstrates potent viral suppression in genotype 1 hepatitis C patients with and without cirrhosis: safety, pharmacokinetic, and viral kinetic analysis. In: Abstracts of the 48th Annual Meeting of the European Association fort the Study of the Liver (EASL 2013). J Hepatol. 2013; 58(1): 347. 36. Hotho DM, de Bruijne J, Spaan M, Treitel MA, Boonstra A, de Knegt RJ, et al. Sustained virologic response after therapy with the HCV protease inhibitor narlaprevir in combination with peginterferon and ribavirin is durable through long-term follow-up. J Viral Hepat. 2013; 20(4): e78-81. (doi: 10.1111/jvh.12012). 37. Zeuzem S, Buggisch P, Agarwal K, Marcellin P, Sereni D, Klinker H, et al. The protease inhibitor, GS-9256, and nonnucleoside polymerase inhibitor tegobuvir alone, with ribavirin, or pegylated interferon plus ribavirin in hepatitis C. Hepatology. 2012; 55(3): 749-58. (doi: 10.1002/hep.24744). 38. de Bruijne J, van Vliet A, Weegink CJ, Mazur W, Wiercinska- Drapało A, Simon K, et al. Rapid decline of viral RNA in chronic hepatitis C patients treated once daily with IDX320: a novel macrocyclic HCV protease inhibitor. Antivir Ther. 2012; 17(4): 633-42. (doi: 10.3851/IMP2078). 39. Eltahla AA, Luciani F, White PA, Lloyd AR, Bull RA. Inhibitors of the hepatitis C virus polymerase; Mode of action and resistance. Viruses. 2015; 7(10): 5206-24. (doi: 10.3390/v7102868). 40. A special meeting review edition: Advances in the treatment of hepatitis C virus infection from EASL 2015: The 50th annual meeting of the European Association for the Study of the Liver April 22-26, 2015 Vienna, AustriaSpecial Reporting on: Daclatasvir, Sofosbuvir, and Ribavirin Combination for HCV Patients With Advanced Cirrhosis or Posttransplant Recurrence: Phase 3 ALLY-1 Study. Efficacy and Safety of Grazoprevir and Elbasvir in Hepatitis C Genotype 1-Infected Patients With Child-Pugh Class B Cirrhosis (C-SALT Part A). Ledipasvir/Sofosbuvir With Ribavirin Is Safe and Efficacious in Decompensated and Post Liver Transplantation Patients With HCV Infection: Preliminary Results of the Prospective SOLAR 2 Trial. Retreatment of Patients Who Failed 8 or 12 Weeks of Ledipasvir/Sofosbuvir-Based Regimens With Ledipasvir/Sofosbuvir for 24 Weeks Sofosbuvir + Peginterferon/Ribavirin for 12 Weeks Vs Sofosbuvir + Ribavirin for 16 or 24 Weeks in Genotype 3 HCV Infected Patients and Treatment-Experienced Cirrhotic Patients With Genotype 2 HCV: The BOSON Study. Safety and Efficacy of the Combination Daclatasvir-Sofosbuvir in HCV Genotype 1- Mono-Infected Patients From the French Observational Cohort ANRS CO22 HEPATHER. C-SWIFT: Grazoprevir/Elbasvir + Sofosbuvir in Cirrhotic and Noncirrhotic, Treatment-Naive Patients With Hepatitis C Virus Genotype 1 Infection for Durations of 4, 6 or 8 Weeks and Genotype 3 Infection for Durations of 8 or 12 Weeks PLUS Meeting Abstract Summaries With Expert Commentary by: Steven L. Flamm, MD Chief, Liver Transplantation ProgramProfessor of Medicine and SurgeryNorthwestern University Feinberg School of MedicineChicago, Illinois. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2015; 11 (6 Suppl 3): 1-23. 41. Lawitz E, Lalezari JP, Hassanein T, Kowdley KV, Poordad FF, Sheikh AM,et al. Sofosbuvir in combination with peginterferon alfa-2a and ribavirin for non-cirrhotic, treatment-naive patients with genotypes 1, 2, and 3 hepatitis C infection: a randomised, double-blind, phase 2 trial. Lancet Infect Dis. 2013; 13(5): 401-8. (doi: 10.1016/S1473-3099(13)70033-1). 42. Pockros PJ, Jensen D, Tsai N, Taylor R, Ramji A, Cooper C, et al. JUMP-C: a randomized trial of mericitabine plus pegylated interferon alpha-2a/ribavirin for 24 weeks in treatment-naïve HCV genotype ¼ patients. Hepatology. 2013; 58(2): 514-23. (doi: 10.1002/hep.26275). 43. Lam AM, Espiritu C, Murakami E, Zennou V, Bansal S, Micolochick Steuer HM, et al. Inhibition of hepatitis C virus replicon RNA synthesis by PSI-352938, a cyclic phosphate prodrug of β-d-2'-deoxy-2'-α-fluoro-2'-β-c-methylguanosine. Antimicrob Agents Chemother. 2011; 55(6): 2566-75. (doi: 10.1128/AAC.00032-11). 44. Lawitz EJ, Rodriguez-Torres M, Denning J, Mathias A, Mo H, Gao B, et al. All-oral therapy with nucleotide inhibitors sofosbuvir and GS-0938 for 14 days in treatment-naive genotype 1 hepatitis C (nuclear). J Viral Hepat. 2013; 20(10): 699-707. (doi: 10.1111/jvh.12091). 45. Marcellin P, Popa S, Streinu-Cercel A, Boyer N, Dospinoiu D, Patat A, et al. ALS-2200, A novel once-a-daily nucleotide hcv polymeraese inhibitor, demonstrated potent antiviral activity in treatmen-naive patients with compensated cirrhosis or genotype 2-4 chronic hepatitis C. In: Abstracts of the 48th Annual Meeting of the European Association fort the Study of the Liver (EASL 2013). J Hepatol. 2013; 58(1): 355. 46. Larrey D, Lohse AW, de Ledinghen V, Trepo C, Gerlach T, Zarski JP, et al. Rapid and strong antiviral activity of the nonnucleosidic NS5B polymerase inhibitor BI 207127 in combination with peginterferon alfa 2a and ribavirin. J Hepatol. 2012; 57(1): 39-46. (doi: 10.1016/j.jhep.2012.02.015). 47. Everson GT, Sims KD, Rodriguez-Torres M, Hézode C, Lawitz E, Bourlière M, et al. Efficacy of an interferon- and ribavirin-free regimen of daclatasvir, asunaprevir, and BMS- 791325 in treatment-naive patients with HCV genotype 1 Spatula DD 9