Þizofrenide Nörofizyolojik ve Nörokognitif Genetik Belirleyicilerin (Endofenotip) Yeri

Þizofrenide Nörofizyolojik ve Nörokognitif Genetik Belirleyicilerin (Endofenotip) Yeri Halis Ulaþ 1, Serhat Taþlýca 2, Köksal Alptekin 3 1 Uz.Dr., 3 Prof.Dr., Dokuz Eylül Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, 2 Dr., Biyofizik Anabilim Dalý, Ýzmir GÝRÝÞ Þizofreni, sanrýlar, varsanýlar, dezorganize davranýþ, negatif belirtiler ve sosyal/mesleki iþlevsellikte bozulma ile karakterize bir beyin hastalýðýdýr. Farklý ülkelerde yapýlan epidemiolojik çalýþmalar þizofreninin yýllýk yaygýnlýðýnýn (prevelans) 1.4-4.6/1000 ve sýklýðýnýn da (insidans) 16-42/100000 arasýnda olduðunu göstermektedir. Ancak hem yaygýnlýðý hem de klinik seyri, toplumsal özellikler, coðrafi yerleþim ve zaman dilimi açýdan farklýlýklar göstermektedir (Jablensky 2000). Dünya Saðlýk Örgütü (DSÖ) ve Harvard Halk Saðlýðý Okulu tarafýndan yapýlan 'Hastalýklarýn Küresel Bedeli' çalýþmasýnda en fazla hastalýk yüküne yol açan nedenler arasýnda þizofreni dokuzuncu sýrada yer almaktadýr (Murray ve Lopez 1996). Hastalýðýn bedeli sadece hasta ile sýnýrlý kalmamakta ayný zamanda saðlýk hizmetlerine, kamu sektörünün diðer bölümlerine, ailelere ve dolaylý olarak tüm topluma da uzanmaktadýr. Þizofreninin genel olarak, ulusal saðlýk hizmetleri harcamasýnýn toplamýnýn %1.4 ile %2.8'ine mal olduðu hesaplanmaktadýr ve þizofreninin klinik seyri diðer herhangi bir saðlýk sorunundan çok daha fazla hastane yataðý kullanýmý gerektirmektedir (Knapp 2000). Hastalar, hasta yakýnlarý ve toplum için ciddi yük oluþturan þizofreninin etiyolojik temeli ile ilgili olarak çeþitli genetik, nörogeliþimsel ve çevresel etkenlerin olduðu öne sürülmesine karþýn hastalýðýn etiyolojik temeli tam olarak aydýnlatýlamamýþtýr. Þizofreni genetiði ile ilgili yapýlan çalýþmalarda þizofreninin kalýtýmsal bir bileþeni olduðu gösterilmiþtir. Genel nüfusta yaþam boyu yaygýnlýðý %1 iken, þizofreni hastalarýnýn akrabalarýnda þizofreni riski daha yüksektir ve aile üyelerinin þizofreni geliþtirme riski hastayla olan biyolojik iliþkilenme derecesi ile artýþ gösterir: daha yüksek risk, daha çok genin paylaþýlmasýyla iliþkilidir (Kendler ve Diehl 1993). Üçüncü derece akrabalar (örn. kuzenler) genlerinin %12.5'ini paylaþýrlar ve þizofreni için %2'lik risk taþýrlar. Ýkinci derece akrabalar (örn. üvey kardeþler) genlerinin %25'ini paylaþýrlar ve %6'lýk bir risk gösterirler. Birçok birinci derece akrabalar (örn. kardeþler, çift yumurta ikizleri-çyý) genlerinin %50'sini paylaþýrlar ve %9'luk bir risk gösterirler. Tek yumurta ikizlerinde (TYÝ) ise genetik yapý %100 aynýdýr ve %48'lik bir risk gösterirler (Norton ve ark. 2006). Akrabalýk iliþkisi sadece hastalýk için deðil hastalýkla ilgili olabilecek bazý beyin morfolojisi deðiþikliklerinin kalýtýmý için de geçerli görünmektedir. Birden çok etkilenen bireylerin bulunduðu ailelerde yapýlan bir beyin görüntülemesi çalýþmasýnda hastalarýn ve etkilenmemiþ akrabalarýn beyin yapýlarý, þizofreni hastasý akrabalarýna benzer sapmalar (artmýþ ventrikül geniþliði ve azalmýþ beyin korteks hacmi) göstermiþtir ve akrabalýk derecesi arttýkça, yani genetik benzerlik arttýkça bu sapmanýn derecesinin daha benzer olduðu bulunmuþtur (McDonald ve ark. 2002). Aile, evlat edinme ve ikiz çalýþmalarý ile þizofreninin yüksek derecede kalýtýlabilir olduðu 12

Þizofrenide Nörofizyolojik ve Nörokognitif Genetik Belirleyicilerin (Endofenotip) Yeri gösterildikten sonra araþtýrmacýlar þizofreniye neden olan gen veya genleri bulmaya yönelmiþtir. Þizofreniye yatkýnlýktan sorumlu genlerin bulunmasýnda moleküler düzeyde baðlantý (linkage) ve iliþkilendirme (association) çalýþmalarý kullanýlýr. Baðlantý çalýþmalarýnda, en az iki þizofeni hastasý bulunan ailelerde bir genetik iþaretleyicinin (marker) hastalýkla birlikte aktarýlýp aktarýlmadýðý incelenir. Eþey hücrelerinin oluþtuðu mayoz bölünme esnasýnda ayný kromozom üzerindeki iki noktanýn birbirine uzaklýðýnýn, krossing-over ile ayrýlma olasýlýðýyla ters orantýlý olduðu bilgisinden yola çýkýlarak, hastalýkla birlikte aktarýlan genetik iþaretleyicinin bulunduðu kromozom bölgeleri, þizofreniye yatkýnlýk genlerini taþýma olasýlýðý olan risk bölgeleri olarak belirtilir. Daha sonra bu bölgeler biyoinformatik ve/veya moleküler yöntemlerle taranarak aday genler bulunur. Ýliþkilendirme çalýþmalarýnda, gerek baðlantý analizleri ile belirlenen risk bölgelerindeki, gerekse þizofreni biyolojisi üzerinden yola çýkýlarak öngörülen aday genlerin taþýdýklarý polimorfik noktalar incelenir. Bu polimorfik noktalar ile hastalýðýn popülasyondaki daðýlýmýnýn incelenmesi yoluyla o genin hastalýkla iliþkisi incelenmiþ olur. Bugüne kadar yapýlan çalýþmalarda bulunan bazý kromozom bölgeleri ve o bölgelerde bulunan þizofreniye yatkýnlýk aday genleri þunlardýr; 22q11-q12 (COMT, poline dehdrogenase (oxidase) 1-PRODH, zinc finger DHHC domain containing 8-ZDHHC8), 8p22-p21 (Neuregulin 1-NRG1, protein phosphatase 3, catalytic subunit, gamma isoform-ppp3cc), 6p22 (Dystrobrevin-binding protein 1-DTNBP1), 13q14- q32 (D-amino acid oxidase activator-daoa), 1q42 (disrupted in schizophrenia 1-DISC1), 1q22- q23 (C-terminal PDZ ligand of neuronal nitric oxide synthase-capon, regulator of G-protein signalling 4-RGS4), 5q33'dür (Epsin 4-EPN4) (Gogos ve Gerber 2006, Karayiorgou ve Gogos 2006, Norton ve ark. 2006, Riley ve Kendler 2006). Þizofreni yüksek derecede kalýtýlabilirlik gösterse de, çeyrek asrý bulan çalýþmalarda, hastalýktan sorumlu tek bir gen bulunamamýþtýr. Bu nedenle þizofreninin büyük etkiye sahip ve mendelyen kalýtýma uygun geçiþ gösteren tek bir genin etkileri sonucunda ortaya çýkmasý yerine, orta etkili bazý genlerin (oligogenetik) ya da küçük etkili çok sayýda genin (poligenetik), kendi aralarýnda (epigenesis) ve çevresel etkenlerle etkileþimine dayalý bir mekanizma sonucu ortaya çýkmasý daha olasý görünmektedir. Bu nedenle gen-gen ve gen-çevre etkileþimlerinin derecesine göre de belirti ve hastalýk yelpazesinin fenotipik farklýlýklar gösterdiði düþünülmektedir (Harrison ve Owen 2003, Kendler 2005, Gümüþ ve Herken 2007, Özer ve Yazýcý 2007). Bu zamana kadar biriken bilgilerin tümüne bakýlacak olursa, þizofreninin ailesel olduðu ve hastalýk riskinde en önemli katkýyý genlerin yaptýðý bilinmektedir. Baðlantý çalýþmalarýnýn iþaret ettiði farklý kromozomal bölgeler vardýr, pozitif bulgularýn tümü baðýmsýz örneklemlerde yinelenememiþtir. Ýstatistiksel anlamlýlýk düzeyleri yetersiz ve hesaplanan etki büyüklükleri orta düzeydedir. Ayrýca çalýþmalarýn önemli bir bölümünde saptanan kromozomal bölgeler çok geniþtir (Özer ve Yazýcý 2007). Þimdiye kadar yapýlan çalýþmalarda þizofreninin genetik temellerinin tam olarak açýklýða kavuþturulamamasýnýn önemli bir nedeni, moleküler biyoloji ve genetik epidemiyolojide olan ilerlemelerin, fenotip tanýmlamalarýnda benzer biçimde gerçekleþmemesi ile ilgilidir. Bu noktada endofenotip yaklaþýmý gündeme gelmektedir (Özer ve ark. 2004). Þizofrenide Endofenotip Yaklaþýmý Moleküler araþtýrmalar, þizofreni tanýsýnýn varlýðý ve yokluðunu temel alýr. Bu nedenle ancak taný konulmasý için gerekli olan belirtiler varlýðýnda þizofreni hastalarý moleküler çalýþmalara dâhil edilebilmektedir. Ancak ruhsal hastalýklarýn doðasý, çok kesin olarak taný koymaya ve hastalýðýn ileride de geliþmeyeceðini söylemeye uygun deðildir. Bu nedenlerle, klinik tanýya göre yapýlan fenotip belirlemelerinin geçerliliði düþüktür ve bu þekilde tanýmlanan fenotipler altta yatan genetik temeli tam olarak yansýtmayabilir (Özer ve ark. 2004). Endofenotip yaklaþýmýnýn gerekçesi moleküler biyolojiden köken almaktadýr. Bu yaklaþýma göre eðer þizofreni ile iliþkili farklý genetik anormallikler bulunuyorsa, her bir genetik anormallik özgül bir protein deðiþikliðine neden olacaktýr ve bu durumda farklý iþlevsel bozukluklara neden olacaktýr. 13

Ulaþ H, Taþlýca S, Alptekin K. Dolayýsýyla bir endofenotip hücresel düzeyde oluþan özgül bir fizyolojik iþlev bozukluðuna iþaret etmektedir ve þizofreninin moleküler temelinin araþtýrýlmasýnda büyük avantajlar saðlayacaktýr (Thaker 2007, Braff ve ark. 2007). Genetik bir hastalýðýn yýðýlým gösterdiði bir ailenin hem hastalýðý olan, hem de yatkýnlýk genlerini taþýdýðý halde hastalanmamýþ üyelerinde ortak bazý özellikleri araþtýran daha geniþ yaklaþýmlarýn kullanýlmasý gerektiði vurgulanmaktadýr. Hastalýk genleri ile iliþkili olan ancak, açýk klinik görünüme yol açmayan bu özelliklere endofenotip denmektedir (Leboyer ve ark. 1998). Endofenotip kavramýný ilk kez Gottesman ve Shields (1973) bir biyokimyasal test ya da mikroskobik inceleme ile saptanabilecek iç fenotipler (internal phenotypes) olarak tanýmlamýþlardýr. Endofenotiplerin genlerden kliniðe giden yolda ara özellikler (intermediate traits) olabileceðini öne sürmüþlerdir. Bu yaklaþým psikiyatride sadece þizofrenide deðil; duygudurum bozukluklarý, Alzheimer hastalýðý, dikkat eksikliði hiperaktivite bozukluðu, obsesif kompulsif bozukluk otizm gibi farklý hastalýklarda da kullanýlmaktadýr. Ancak biyolojik belirleyicilerin hepsi her bir hastalýk sýnýfý için, ayný hastada ya da hastalar arasýnda tekrarlanamamaktadýr. Bazý pozitif sonuçlar sadece hastalýk aktifken yapýlan deðerlendirmelerde saptanabilmektedir. Bu durum endofenotiplerin herhangi bir biyolojik belirleyiciden farklý olarak bazý ölçütlere dayanarak belirlenmesi gereksinimini doðurmuþtur (Özer ve Yazýcý 2007). Bir biyolojik belirleyicinin endofenotip adayý olabilmesi için; yapýlan çalýþmalarda endofenotip adayýnýn hastalýkla iliþkili olmasý, genetik olarak kalýtýlabilir olmasý, hastalýk durumundan baðýmsýz olmasý, aile içinde hastalýkla birlikte ayrýlabiliyor (co-segregate) olmasý ve etkilenmemiþ hasta yakýnlarýnda da bulunuyor olmasý gibi kriterleri karþýlamasý gerekmektedir (Braff ve ark. 2007). Durumdan baðýmsýz olma kriteri yapýlan çalýþmalarla endofenotip adayýnýn yeterli test tekrar test güvenilirliðine sahip olmasý, farklý çalýþma gruplarý arasýnda yeterli güvenilirliðe sahip olmasý, hastalardaki bozukluðun tedavi ile iliþkili olmamasý ve gözlenen bozukluðun hastalýk dönemleriyle iliþkisiz olmasý gibi özellikleri saðlamalýdýr (Gur ve ark. 2007). Genetik çalýþmalarda hangi endofenotipin kullanýlacaðýna karar vermek için, öncelikle þizofrenide yapýlmýþ patofizyoloji çalýþmalarýndan yararlanýlarak süreklilik gösteren, ölçülebilir biyolojik göstergelerin belirlenmesi gerekmektedir. Bir sonraki adým ise bu göstergelerin, genetik risk taþýyan ancak hasta olmayan aile bireylerinde yýðýlým gösterdiðini kanýtlamaktýr. Ancak bu durumda araþtýrýlan özelliðin aday endofenotip olduðu öne sürülebilir ve hastalýða neden olabilecek bir mutasyonla iliþkisi kurulabilir (Özer ve ark. 2004). Þizofrenide endofenotip adayý saptamak için yapýlan çalýþmalar sonucunda nörokognitif, nörofizyolojik, geliþimsel ve metabolik alanlarda uygun endofenotip adaylarý belirlenmiþtir. Bu derlemede elektrofizyolojik ve nörokognitif endofenotip adaylarý güncel literatür bilgileri ýþýðýnda incelenecektir. ELEKTROFÝZYOLOJÝK ENDOFENOTÝP ADAY- LARI Önuyaran Ýnhibisyonu (Prepulse Inhibition-ÖUÝ) Ýrkilmeye sebep olan güçlü bir görsel, dokunsal ya da iþitsel uyarandan 30-500 ms önce zayýf bir ön uyaran verilirse uyarana verilen irkilme refleksinde azalma olur (Turetsky ve ark. 2007). Sensorimotor kapý denetimi ile iliþkili olan önuyaran inhibisyonunun koþullanma (conditioning) ile iliþkili olmadýðý, ilk ön uyaran-uyaran ikilisinde dahi irkilme refleksinde azalma olduðu gösterilmiþtir. Kortiko-striato-pallido-pontin ve kortiko-striatopallido-talamik devreler tarafýndan düzenlenen ÖUÝ, indirek ve direk dopamin agonistleri (sýrasýyla D-amfetamin ve bromokriptin) ile azalýr. Bromokriptin ile D 2 antagonisti haloperidolun verilmesi bu etkiyi ortadan kaldýrmaktadýr. Atipik antipsikotiklerin de bu etkiyi kaldýrabileceði, düzelteceði düþünülmektedir. Obsesif kompulsif bozukluk (OKB), Huntington hastalýðý, dikkat eksikliði ve hiperaktivite bozukluðu (attention deficit hyperactivity disorder-adhd), Tourette sendromu, post travmatik stress bozukluðu ve psikozun eþlik etmediði temporal lob epilepsilerinin yaný sýra; þizofrenide, tedavi edilmemiþ þizotipal kiþilik bozukluðunda ve þizofreni hastalarýnýn klinik olarak etkilenmemiþ yakýnlarýnda da ÖUÝ'de bozul- 14

Þizofrenide Nörofizyolojik ve Nörokognitif Genetik Belirleyicilerin (Endofenotip) Yeri malar görülmüþtür. Þizofreni hastalarýnda ÖUÝ'deki bozulmanýn dikkatte daðýnýklýk ve düþünce bozukluðu ile korelasyon gösterdiði bulunmuþtur. Anokhin ve ark.'nýn (2003) yaptýðý ikiz çalýþmasýnda kalýtsallýðý %50'nin üzerinde gösterilen ÖUÝ'nin 22q11 delesyonlu bireylerde azalmasý, ayný zamanda bu bireylerde þizofreni görülme riskinin artmýþ olmasý, bu delesyonda etkilenen genlerin þizofrenideki azalmýþ ÖUÝ'den sorumlu olabileceði ihtimalini kuvvetlendirir. P50 Baskýlanmasý Ýþitsel bir uyarandan (test sesi) kýsa bir süre önce ayný iþitsel uyaranýn (koþullandýran ses) verilmesi ile, test sesinde oluþan P50 dalgasýnýn genliði koþullandýran seste oluþandan %65-85 daha azdýr (Hall ve ark. 2006, Martin ve ark. 2007). Duyusal kapý denetimi ile iliþkili olan P50 baskýlanmasý, hippokampal yapýlarý da içeren sinir aðlarý tarafýndan düzenlenir. Þizofreni hastalarýnda ve yakýnlarýnda P50 baskýlanmasýnda bozukluk görülmektedir (Turetsky ve ark. 2007). Bu bozulma hem akut hastalarda hem de stabil hastalarda görülmektedir. Antipsikotikler P50 genliðini arttýrýr ancak, hem koþullandýran uyaran hem de test uyaranýnda ayný etkiyi gösterdiði için baskýlanma oraný düzeltilmemiþ olur. Klozapin ise bu oraný normal seviyeye çeker. Þizofreni hastalarýnda ve yakýnlarýndaki eksik P50 baskýlanmasý nikotin ile düzelmektedir. Bu yüzden þizofrenideki P50 baskýlanmasý eksikliðinin kolinerjik sistemle iliþkili olduðu düþünülmüþtür. Hall ve ark. (2006) yaptýklarý ikiz çalýþmasýnda test uyaraný ve koþullandýran uyarana verilen P50 yanýtlarýnýn oranýnýn kalýtsallýðýný %68 olarak bulmuþtur (Hall ve ark. 2006). Nikotin reseptörünün α-7 alt ünitesini kodlayan ve þizofreni hastalarýnda ifadesinin azaldýðý gösterilen CHRNA7 genine ait polimorfizmler ile P50 baskýlanmasý arasýnda iliþki bulan çalýþmalar vardýr (Leonard ve ark. 2002, Houy ve ark. 2004). Uyumsuzluk Negatifliði (Mismatch Negativity- MMN) Tekrarlayan standart ses dizisinden sonra þiddet, süre, frekans, yön gibi bir özelliði deðiþmiþ bir ses duyulduðunda oluþan olaya iliþkin potansiyel olan MMN otomatik bir yanýttýr, oluþmasý için kiþinin seslere dikkatini vermesi gerekmez. Primer ve sekonder iþitme korteksleri ile dorsolateral prefrontal korteks tarafýndan oluþturulan MMN'nin genliði anestezik olmayan seviyelerde ketamin (NMDA reseptörü antagonisti) verilen bireylerde küçülür. Þizofreni hastalarýnda (Umbricht ve Krljes 2005) MMN'de küçülme gözlenirken bipolar, major depresif ve obsesif kompulsif bozukluklarda bir deðiþme bulunmamaktadýr (Turetsky ve ark. 2007). Birinci kuþak antipsikotikler, risperidon, olanzapin ve klozapin þizofreni hastalarýndaki MMN bozukluklarýný düzeltmemektedir. Michie ve ark. (2002) þizofreni hastalarýnýn etkilenmemiþ yakýnlarýnda MMN'nin küçüldüðünü gösterirken Ahveninen ve ark. (2006) þizofreni hastalarýnýn etkilenmemiþ ikizlerinde MMN'nin deðiþmediðini göstermiþtir. Bu iki çalýþma arasýndaki tutarsýzlýðýn nedeni ilk çalýþmada sesin süresi, ikinci çalýþmada ise frekansý deðiþtirilerek seyrek uyaranlar oluþturulmuþ olmasý ve bu iki farklý ses özelliðini ayýrt etmede etkili biyolojik mekanizmalarýn farklý olmasý olabilir. Hall ve ark. (2006) yaptýklarý ikiz çalýþmasýnda MMN ortalama genliðinin kalýtsallýk deðerini %68 olarak bulmuþlardýr. 22q11 delesyonlu ergenlerde ve genç yetiþkinlerde yapýlan çalýþmada delesyon bulunmayan kromozomda kalan katekol-o-metil-transferaz (COMT) geninde 158Met alleli bulunan bireylerin, 158Val alleli bulunan bireylere göre MMN genliðindeki azalmalarýnýn daha fazla olduðu gösterilmiþtir (Baker ve ark. 2005). P300 Þaþýrtmalý uyaran (oddball) paradigmasýnda seyrek ve/veya görevle (örneðin uyaranlarý sayma) iliþkilendirilmiþ uyaranda ortaya çýkan elektrofizyolojik olaya iliþkin potansiyel olan P300, dikkatin yöneltilmesi ve iþlem belleðindeki güncellemelerle ilgilidir. P300'ün dikkatle iliþkili komponenti frontal, görevle iliþkili komponenti parietal daðýlým göstermektedir. Ýkiz çalýþmalarýnda %50-70 kalýtsallýk deðeri bulunan P300 genlik deðerinin þizofreni hastalarýnýn yaný sýra hastalarýn kardeþ ve çocuklarýnda da azaldýðý görülmektedir, ancak bu azalma þizofreniye özgü deðildir. Alzheimer Hastalýðý, alkol baðýmlýlýðý, bipolar bozukluk ve unipolar depresyonda da P300 genliðinde azalma görülmektedir (Turetsky ve ark. 2007, van der Stelt ve ark. 2007). Bazý çalýþmalar þizofreni hastalarýnda P300 yanýtýnda gecikme olduðunu da göstermekte- 15

Ulaþ H, Taþlýca S, Alptekin K. dir. Baðlantý çalýþmalarýnda pozitif sonuç veren kromozom bölgelerinden biri, þizofreniye yatkýnlýk aday genlerinden DTNBP1'i içermektedir (Porjesz ve ark. 2002). Dopamin reseptörlerinden DRD2 ve DRD3'ü kodlayan genlerdeki belli allellerin düþük P300 yanýtýyla iliþkisi, þizofreninin dopamin hipoteziyle uyumlu bir bilgidir. Yine þizofreniye yatkýnlýk aday genlerinden DISC1'in bozulmasýna neden olan ve þizofreni yelpazesindeki rahatsýzlýklarla baðlantý gösteren 1-11 dengeli kromozom translokasyonu olan bireylerde P300 genliði azalmýþtýr. COMT geninde bulunan Val158Met polimorfizmi ile prefrontal P300 yanýtý arasýndaki iliþkiyi inceleyen çalýþmada, Gallinat ve ark. (2003) homozigot Met158 bireylerin Val158 homozigot bireylerden daha düþük P300 genliðine sahip olduðunu göstermiþlerdir. Bu fark özellikle þizofreni hastalarýnda belirgindir. Ancak bu sonuç, Val158 allelinin þizofreni risk alleli olduðuna iþaret eden çalýþmalarla birlikte düþünülünce akýlda soru iþaretleri býrakmaktadýr. Farklý bir yaklaþým sergilenen daha yeni bir çalýþmada Val158 geninin sinyal gürültü oranýnda azalmayla iliþkili olduðu, þizofreni hastalarýnda da sinyal gürültü oranýnýn azaldýðý gösterilerek daha tutarlý sonuçlar elde edilmiþtir (Winterer ve ark. 2006). Göz Hareketi Bozukluklarý Gözün sabitlenmesi (fiksasyon), düzgün takip eden göz hareketleri ve antisakkadik (AS) göz hareketi þizofrenide bozulma görülen nörofizyolojik fenotiplerdir. AS göz hareketi testinde kiþinin bir ekranýn merkezinde bulunan noktaya bakmasý, noktanýn saðýnda ya da solunda bir görsel uyaran verildiðinde uyaranýn olduðu yöne deðil diðer yöne doðru bakýþlarýný çevirmesi (baþ ve boynunu hareket etirmeden) istenir. Kiþi refleksif hareketini baskýlayamayarak gözlerini ters yöne deðil uyaranýn geldiði yöne çevirirse hata yapmýþ olur. Fronto-parieto-subkortikal devrelerce kontrol edilen antisakkadik göz hareketi, frontal lezyonlarla birlikte bozulur ve hata oraný artar. AS göz hareketi düzeneðindeki baþarý oraný iþlem belleði kapasitesiyle ve o andaki iþlem belleði yüküyle iliþkilidir (Calkins ve ark. 2000, Hutton ve ark. 2006). Dopamin geri alýmýný engelleyen metilfenidatýn ve nikotinin (kolinerjik agonist) AS hata oranýný azalttýðý, kolinerjik nöron dejenerasyonu gerçekleþen Tablo 1. Þizofrenide nörofizyolojik ve nörokognitif endofenotip adaylarýnýn kromozom bölgeleri ile iliþkileri Endofenotip Adaylarý Nörofizyolojik ÖÝU P50 baskýlanmasý MMN P300 AS Kromozom Bölgeleri 22q11 15q13 22q11 1q42 22q11 Düzgün takip eden göz hareketleri 22q11, 3q13 Nörokognitif Dikkat Sözel Bellek Ýþlem Belleði 22q11, 6p24 4q21 1q41 (Kent 2000 ve Brunello ve ark. 2002'den uyarlanmýþtýr) Alzheimer hastalarýnda ve antikolinerjik bir madde olan procyclidine verilen bireylerde AS hata oranýnýn arttýðý göz önüne alýnarak dopamin ve asetilkolinin AS göz hareketi kontrolünde rol aldýðý söylenebilir (Hutton ve ark. 2006). Yapýlan tüm çalýþmalarda þizofreni hastalarýnda AS hata oranýnýn arttýðý gösterilmiþtir ve yaklaþýk %50 kalýtsallýk deðeri bulunan AS test performansý, þizofreni hastalarýnýn etkilenmemiþ birinci derece akrabalarýnda da düþmektedir (Turetsky ve ark. 2007). Yapýlan tek baðlantý çalýþmasýnda P50 baskýlanmasýndaki ve AS göz hareketi testindeki verilerin birlikte incelendiði birleþtirilmiþ bir "baskýlama" endofenotipinin, yakýnýnda COMT geninin de bulunduðu 22q11 kromozom bölgesiyle baðlantý gösterdiði bulunmuþtur. Þizofrenide gözle takip etmede de bozulmalar vardýr. Þizofrenide, hareket eden cismi gözlerle takip ederken düzgün göz hareketleri normal bireylere göre azalýrken, ani sakkadik göz hareketleri artar (Özer ve ark. 2004). Nikotin ile bozukluðu düzeltilen gözle düzgün takip etmenin hippokampal ve prefrontal bölgelerce kontrol edildiði düþünülmektedir. %40-60 kalýtsallýk deðeri olan bu fenotip, hastalarýn yakýnlarýnda da bozulma göstermektedir. 6. kromozomun kýsa koluyla baðlantý gösteren gözle takip etme, COMT ve DRD3 genlerindeki polimorfizmlerle de iliþkili bulunmuþtur. 16

Þizofrenide Nörofizyolojik ve Nörokognitif Genetik Belirleyicilerin (Endofenotip) Yeri NÖROKOGNÝTÝF ENDOFENOTÝP ADAYLARI Þizofrenide biliþsel iþlev bozukluklarýný inceleyen araþtýrmalar son yýllarda giderek artmýþtýr. Bunun temel nedenlerinden birisi biliþsel bozukluklarýn þizofreninin pozitif ve negatif belirtileri gibi temel belirtilerinden birisi olarak kabul edilmesidir. Biliþsel bozukluklar hastalýðýn diðer belirtilerinin ya da ilaç yan etkilerinin sonucu olarak ortaya çýkmamaktadýr. Biliþsel iþlev bozukluklarý sadece kronik þizofreni hastalarý ile sýnýrlý olmayýp ilk atak hastalarýnda da gösterilmiþtir. Biliþsel iþlevlerdeki bozulma ile hastalýðýn diðer belirtileri arasýndaki iliþki ise zayýf ya da daha çok negatif belirtilerle iliþkili gibi görünmektedir. Bu nedenlerle biliþsel iþlevlerde görülen bozukluðun birincil bir bozukluk olup, kronik hastalýk sürecinden ve diðer psikopatolojik belirtilerden baðýmsýz olduðu düþünülmektedir (Akdede ve Atbaþoðlu 2007). Þizofrenide en sýk etkilendiði düþünülen biliþsel iþlevler; yürütücü iþlevler, dikkat, algýsal/motor iþlemleme, vijilans (dikkati sürdürme), sözel bellek, iþlem belleði ve sözel akýcýlýk þeklindedir. Dikkat, yürütücü iþlevler ya da bellek bozukluklarýný þizofreniye daha özgül bozukluklar olarak yorumlayan çalýþmalar vardýr (Saykin ve ark. 1991). Þizofrenide görülen farklý biliþsel iþlev bozukluklarýný endofenotip adayý olarak deðerlendiren birçok çalýþma yapýlmýþtýr. Ancak çalýþmalarýn hiçbirinde yukarýda tanýmlanmýþ olan endofenotip adayý ölçütlerinin tamamýný kapsayan deðerlendirilme yapýlmamýþtýr. Þizofreni Genetiði Konsorsiyumu tarafýndan yakýn zamanda yayýnlanan kapsamlý bir gözden geçirme çalýþmasýnda seçilmiþ bazý biliþsel iþlevlerin endofenotip adayý ölçütlerini karþýlayýp karþýlamadýklarý deðerlendirilmiþtir. Bu çalýþmada þizofreniye daha özgül olduðu düþünülen dikkat, sözel bellek ve iþlem belleðinin endofenotip aday ölçütlerini karþýladýðý gösterilmiþtir (Gur ve ark. 2007). Dikkat Þizofrenide dikkat; odaklanmýþ dikkatin uzun süre korunmasý (sustained focused attention), seçici dikkat (selective attention) ve dikkatin biliþsel kontrolü gibi farklý biçimlerde bozulabilir. Seçici dikkat ve dikkatin biliþsel kontrolünün iþlem belleði ile güçlü iliþkileri gösterilmiþtir; ancak þizofrenideki biliþsel iþlevlerle ilgili yapýlan faktör analizi çalýþmalarý odaklanmýþ dikkatin uzun süre korunmasýnýn diðer iþlevlerden ayrý olduðuna iþaret etmektedir (Cornblatt ve Keilp1994, Nuechterlein 2004). Þizofrenide odaklanmýþ dikkatin uzun süre korunmasý yaygýn olarak Sürekli Performans Testleri (Continuous Performance Tests-CPT) ile deðerlendirilmektedir. Yapýlan farklý çalýþmalarda CPT'nin þizofrenide hastalýðýn farklý dönemlerinde bozulma gösterdiði ve antipsikotik tedaviyle iliþkili olmadýðý, ancak antipsikotik tedavinin bozukluðu azaltabildiði gösterilmiþtir (Gur ve ark. 2007). Ayrýca þizofreni hastalarýnýn yakýnlarýyla yapýlan çalýþmalarda da CPT bozukluðu saptanmýþtýr. CPT bozukluðunun özgül bir genle iliþkisinin araþtýrýldýðý çalýþmalar oldukça yenidir. Yapýlan çalýþmalarda 22q11 delesyonu olan þizofreni hastalarýnda CPT bozukluðu bulunmuþtur. Ayrýca 6p24 kromozom bölgesi ile CPT bozukluðu arasýnda da bir iliþki olduðu görülmüþtür (van Amelsvoort ve ark. 2004, Hallmayer ve ark. 2000). Sözel Bellek Sözel bellek þizofreni hastalarýnda bozukluðu gösterilmiþ diðer bir biliþsel iþlevdir. Sözel bellek bozukluðunu tespit etmek için yaygýn olarak kullanýlan testler, Wechsler Bellek Ölçeði (Wechsler Memory Scale) ve California Sözel Öðrenme Testi'dir (California Verbal Learning Test) (Gur ve ark. 2007). Sözel bellek bozukluðunun þizofreni hastalarýnda test, tekrar-test güvenilirliði gösterilmiþtir (Harvey ve ark. 2005). Ayrýca þizofreni hastalarýndaki sözel bellek bozukluðunun farklý araþtýrmacý gruplarý arasýnda da tutarlý olduðu belirlenmiþtir (Heinrichs ve Zakzanis 1998). Þizofreni hastalarý gibi, þizofreni hastalarýnýn psikotik olmayan yakýnlarýnda da sözel bellek bozukluðu gösterilmiþtir (Seidman ve ark. 2006). Sözel belleðin þizofreni hastalarýnda 4q21 kromozom bölgesi ile iliþkili olduðu bildirilmiþtir (Paunino ve ark. 2004). Ýþlem Belleði Ýþlem belleði þizofreni için oldukça güçlü bir endofenotip adayýdýr. Þizofreni hastalarýnda iþlem belleðindeki bozukluðun dorsolateral prefrontal korteksten köken aldýðý düþünülmektedir. Ýþlem belleði bozukluklarý þizofreninin farklý dönem- 17

Ulaþ H, Taþlýca S, Alptekin K. lerinde gözlenebilmektedir ve akut psikotik belirtilerden etkilenmemektedir. Þizofreni hastalarýnda ve þizofreni hastalarýnýn etkilenmemiþ yakýnlarýnda iþlem belleði bozukluðu görülmektedir (Gur ve ark. 2007). Ýþlem belleði ile ilgili genetik çalýþmalarda da kromozom bölgeleri belirlenmiþtir. Gasperoni ve ark. iþlem belleði için 1q41 kromozom bölgesine baðlantý göstermiþlerdir. Þizofrenideki nörofizyolojik ve nörokognitif endofenotip adaylarýnýn iliþkili bulunduðu kromozom bölgeleri Tablo 1'de sunulmuþtur. SONUÇ Yapýlan baðlantý ve iliþkilendirme çalýþmalarý ile þizofreni ile iliþkili olduðu gösterilmiþ birçok aday gen ve kromozom bölgesi saptanmýþtýr. Ancak saptanan aday gen ve kromozom bölgeleri çok genli ve çok etkenli bir hastalýk olan þizofrenide rol oynayan mutasyonlarýn belirlenmesinden uzaktýr. Bunun nedeni günümüzdeki taný sýnýflandýrma sistemleri ile yapýlan fenotip tanýmlamalarýnýn, þizofreninin genetik mekanizmalarýný ya da biyolojik etiyolojilerini deðerlendirebilecek ölçümlere dayanmamasýdýr (Gottesman ve Gould 2003). Bu yazýda þizofreninin etiyolojisinin ve genetiðinin anlaþýlmasýna katký sunabilecek nörofizyolojik ve nörokognitif endofenotip adaylarý ile ilgili yapýlmýþ çalýþmalar gözden geçirilmiþtir. Nörofizyolojik endofenotip adaylarý olarak ÖUÝ, P50 baskýlanmasý, uyumsuzluk negatifliði, P300 ve göz hareket bozukluklarý; nörokognitif endofenotip adaylarý olarak da dikkat, sözel bellek ve iþlem belleði umut vaat etmektedir. Þizofrenide þu ana kadar araþtýrýlmýþ ve henüz yeterince araþtýrýlmamýþ endofenotip adaylarý ile ilgili yapýlacak çalýþmalar, þizofreninin etiyolojik ve genetik temellerinin aydýnlatýlmasýna önemli katký saðlayacaktýr. Sonuçta genetik çalýþmalarda endofenotip yaklaþýmýnýn kullanýlmasý þu ana kadar baðlantý gösterilen bölgelerin daraltýlabilmesini, her bir baðlantý bölgesi ile hastalýðýn hangi öðesinin kalýtýldýðýnýn anlaþýlmasýný ve hastalýkla ilgili genlerin belirlenmesini saðlayabilir. Özgül olmayan ve daha geniþ bir hastalýk yelpazesi ile iliþkili gibi görünen bu endofenotip adaylarýnýn bir araya getirilmesi ile biyolojik olarak tutarlý yeni fenotiplerin oluþturulmasý mümkün olabilir. Böylece psikotik hastalýklarda klinik sýnýflandýrmalar için geçerlik ölçütleri yeniden þekillendirilebilecek ve sonuçta da yeni tedavi yaklaþýmlarý geliþtirilebilecektir. Yazýþma adresi: Dr. Halis Ulaþ, Dokuz Eylül Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, Ýzmir, halisulas@yahoo.com Ahveninen J, Jääskeläinen IP, Osipova D ve ark. (2006) Inherited auditory-cortical dysfunction in twin pairs discordant for schizophrenia. Biol Psychiatry, 60(6):612-620. Akdede BB, Atbaþoðlu EC (2007) Þizofreni ve biliþsel iþlevler. Soygür H, Alptekin K, Atbaþoðlu EC, Herken H (Ed), Ankara, Türkiye Psikiyatri Derneði Yayýnlarý, s. 236-249. Anokhin AP, Heath AC, Myers E ve ark. (2003) Genetic influences on prepulse inhibition of startle reflex in humans. Neurosci Lett, 353:45-48. Baker K, Baldeweg T, Sivagnanasundaram S ve ark. (2005) COMT Val108/158 Met modifies mismatch negativity and cognitive function in 22q11 deletion syndrome. Biol Psychiatry, 58(1):23-31. Braff DL, Freedman R, Schork NJ ve ark. (2007) Deconstructing schizophrenia: An overview of the use of endophenotypes in order to understand a complex disorder. Schizophr Bull, 33:21-32. Calkins ME, Iacono WG (2000) Eye movement dysfunction in schizophrenia: a heritable characteristic for enhancing phenotype definition. Am J Med Genet, 97(1):72-76. KAYNAKLAR Chen WJ, Liu SK, Chang CJ ve ark. (1998) Sustained attention deficitand schizotypal personality features in nonpsychotic relatives of schizophrenic patients. Am J Psychiatry, 155:1214-1220. Cornblatt BA, Keilp JG (1994) Impaired attention, genetics, and the pathophysiology of schizophrenia. Schizophr Bull, 20:31-46. Gallinat J, Bajbouj M, Sander T ve ark. (2003) Association of the G1947A COMT (Val(108/158)Met) gene polymorphism with prefrontal P300 during information processing. Biol Psychiatry, 54(1):40-48. Gasperoni TL, Ekelund J, Huttunen M ve ark. (2003) Genetic linkage and association between chromosome 1q and working memory function in schizophrenia. Am J Med Genet, 116(Suppl 1):8-16. Gogos JA, Gerber DJ (2006) Schizophrenia susceptibility genes: emergence of positional candidates and future directions. Trends Pharmacol Sci, 27(4):226-233. Gottesman II, Shields J (1973) Genetic theorizing and schizophrenia. Br J Psychiatry, 122: 15-30. Gottesman II, Gould TD (2003) The endophenotype concept in 18

Þizofrenide Nörofizyolojik ve Nörokognitif Genetik Belirleyicilerin (Endofenotip) Yeri psychiatry: Etymology and strategic intentions. Am J Psychiatry, 160: 636-645. Gur RE, Calkins ME, Gur RC ve ark. (2007) The consortium on the genetics of schizophrenia: Neurocognitive endophenotypes. Schizophr Bull, 33: 49-68. Gümüþ D, Herken H (2007) Þizofreni genetiði. Þizofreni ve diðer psikotik bozukluklar, H Soygür, K Alptekin, EC Atbaþoðlu, H Herken (Ed), Ankara, Türkiye Psikiyatri Derneði Yayýnlarý, s. 53-71. Hall MH, Schulze K, Rijsdijk F ve ark. (2006) Heritability and reliability of P300, P50 and duration mismatch negativity. Behav Genet, 36(6):845-857. Hallmayer JF, Kalaydjieva L, Badcock J ve ark. (2005) Genetic evidence for a distinct subtype of schizophrenia characterized by pervasive cognitive deficit. Am J Hum Genet, 77:468-476. Harrison PJ, Owen MJ (2003) Genes for schizophrenia? Recent findings and their pathophysiological implications. Lancet, 361: 417-419. Harvey PD, Palmer BW, Heaton RK ve ark. (2005) Stability of cognitive performance in older patients with schizophrenia: an 8-week test-retest study. Am J Psychiatry, 162:110-117. Heinrichs RW, Zakzanis KK (1998) Neurocognitive deficits in schizophrenia: a quantitative review of the evidence. Neuropsychology, 12:426-445. Houy E, Raux G, Thibaut F ve ark. (2004) The promoter -194C polymorphism of the nicotinic alpha 7 receptor gene has a protective effect against the P50 sensory gating deficit. Mol Psychiatry, 9:320-322. Hutton SB, Ettinger U (2005) The antisaccade task as a research tool in psychopathology: a critical review. Psychophysiology, 43(3):302-313. Jablensky A (2000) Epidemiology of schizophrenia: the global burden of disease and disability. Eur Arch Psychiatr Clin Neurosc, 250: 274-285. Kendler KS, Diehl SR (1993). The genetics of schizophrenia: a current, genetic-epidemiologic perspective. Schizophr Bull, 19: 261-285. Karayiorgou M, Gogos JA (2006) Schizophrenia genetics: uncovering positional candidate genes. Eur J Hum Genet, 14:512-9. Kendler KS (2005) "A Gene for ": The Nature of Gene Action in Psychiatric Disorders. Am J Psychiatry, 162:1243-1252. Knapp M (2000) Schizophrenia costs and treatment cost-effectiveness. Acta Psychiatr Scand, 102(Suppl 407): 15-18. Leboyer M, Bellivier F, Nosten-Bertrand M ve ark. (1998) Psychiatric genetics: search for phenotypes. Trends Neurosci, 21:102-105. Leonard S, Gault J, Hopkins J ve ark.(2002) Association of promoter variants in the alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor subunit gene with an inhibitory deficit found in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry, 59:1085-1096. Martin LF, Hall MH, Ross RG ve ark. (2007) Physiology of schizophrenia, bipolar disorder, and schizoaffective disorder. Am J Psychiatry, 164:1900-1906. McDonald C, Grech A, Toulopoulou T ve ark. (2002) Brain volumes in familial and nonfamilial schizophrenic probands and their unaffected relatives. Am J Med Genet, 114:616-625. Michie PT, Innes-Brown H, Todd J ve ark. (2002) Duration mismatch negativity in biological relatives of patients with schizophrenia spectrum disorders. Biol Psychiatry, 52(7):749-58. Murray JLC, Lopez AD (1996) Global Burden of Disease: A comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries, and risk factors in 1990 and projected to 2020. Harvard University Press. Norton N, Williams HJ, Owen MJ (2006) An update on the genetics of schizophrenia. Curr Opin Psychiatry, 19: 158-164. Nuechterlein KH, Barch DM, Gold JM ve ark. (2004) Identification of separable cognitive factors in schizophrenia. Schizophr Res, 72:29-39. Özer S, Ayhan Y, Uluþahin A (2004) Bipolar bozukluk ve þizofreni genetiðinde sorunlarýn giderilmesinde endofenotip yaklaþýmýnýn yeri. Türk Psikiyatri Derg, 15: 125-137. Özer S, Yazýcý K (2007) Þizofreni genetiðinde yöntemsel sorunlar ve genetik belirleyiciler (Endofenotip) yaklaþýmý, H Soygür, K Alptekin, EC Atbaþoðlu, H Herken (Ed), Ankara, Türkiye Psikiyatri Derneði Yayýnlarý, s. 72-105. Paunio T, Tuulio-Henriksson A, Hiekkalinna T ve ark. (2004) Search for cognitive trait components of schizophrenia reveals a locus for verbal learning and memory on 4q and for visual working memory on 2q. Hum Mol Genet, 13:1693-1702. Porjesz B, Begleiter H, Wang K ve ark. (2002) Linkage and linkage disequilibrium mapping of ERP and EEG phenotypes. Biol Psychol, 61(1-2):229-248. Riley B, Kendler KS (2006) Molecular genetic studies of schizophrenia. Eur J Hum Genet, 14:669-680. Saykin AJ, Gur RC, Gur RE ve ark. (1991) Neuropsychological function in schizophrenia: selective impairment in memory and learning. Arch Gen Psychiatry, 48: 618-624. Seidman LJ, Giuliano AJ, Smith CW (2006) Neuropsychological functioning in adolescents and young adults at genetic risk for schizophrenia and affective psychoses: results from the Harvard and Hillside adolescent high risk studies. Schizophr Bull, 20:507-524. Thaker GK (2007) Endophenotypic studies in schizophrenia: Promise and challenges. Schizophr Bull, 33:1-2. Turetsky BI, Calkins ME, Light GA ve ark. (2007) Neurophysiological endophenotypes of schizophrenia: the viability of selected candidate measures. Schizophr Bull, 33(1):69-94. Umbricht D, Krljes S (2005) Mismatch negativity in schizophrenia: a meta-analysis. Schizophr Res, 76(1):1-23. van Amelsvoort T, Henry J, Morris R ve ark. (2004) Cognitive deficits associated with schizophrenia in velo-cardio-facial syndrome. Schizophr Res, 70:223-232. van der Stelt O, Belger A (2007) Application of electroencephalography to the study of cognitive and brain functions in schizophrenia. Schizophr Bull, 33:955-970. Winterer G, Egan MF, Kolachana BS ve ark. (2006) Prefrontal electrophysiologic "noise" and catechol-o-methyltransferase genotype in schizophrenia. Biol Psychiatry, 60:578-584. 19