ÇOCUKLUK ÇAĞI HEPATİT A PREVALANSI

T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği Şef: Prof.Dr. Murat Elevli ÇOCUKLUK ÇAĞI HEPATİT A PREVALANSI (Uzmanlık Tezi) Dr. Kenan ARSLAN İstanbul 2006

Uzmanlık eğitimim süresince başta hekimliğe bakışımızı değiştiren Klinik Şefim Sayın Prof. Dr. Murat ELEVLİ ye, Şef muavinimiz Dr Nilgün Selçuk Duru ya çalışmalarımda bana yol gösteren tez uzmanım Sayın Uzm. Dr Ayşe AYAZ a, tüm asistanlığım süresince desteğini esirgemeyen, eğitimime katkıda bulunan hocama ve uzmanlarıma, Çocuk Kliniği nin yükünü birlikte omuzladığımız asistan arkadaşlarıma saygı ve teşekkürlerimi sunarım. Dr. Kenan ARSLAN

İÇİNDEKİLER Sayfa I-GİRİŞ 1 II-TARİHÇE..3 III-GENEL BİLGİLER 5 IV-MATERYAL VE METOD..22 V-BULGULAR 24 VI-TARTIŞMA.31 VII-SONUÇ...37 VIII-ÖZET. 38 IX-KAYNAKLAR 39

GİRİŞ Akut viral hepatitler pediatri alanında çalışan hekimlerin oldukça sık olarak karşılaştıkları bir hastalık grubunu oluşturmaktadır. Sık görülmesinin yanında morbidite ve mortalite açısından da sorunlara neden olabilmesi hastalığa ayrı bir önem kazandırmaktadır. Ülkemiz gibi gelişmekte olan ülkelerde bu hastalığın önemi bir kat daha artmaktadır. Türkiye de resmi rakamlara göre her yıl 25000 dolayında yeni viral hepatit olgusu ihbarı yapılmaktadır (1). Gelişmiş ülkelerde hijyen koşullarının iyi olması nedeniyle fekal-oral yolla bulaşan A tipi hepatit büyük ölçüde kontrol altına alınmasına karşın, artan tıbbi girişimler, parenteral tedaviler, transfüzyonlar, drog alışkanlığı gibi nedenler parenteral yolla bulaşan hepatit tiplerinde relatif bir artışa neden olmaktadır. Hijyen koşulları yeterli olmayan ülkemizde A tipi viral hepatit sık olarak görülmekte, bunun yanında parenteral yolla bulaşan hepatit etkenlerinin oranı da gittikçe artmaktadır. Hepatit A virüs (HAV) enfeksiyonu özellikle gelişmekte olan ülkelerde yaygın olarak görülür. Genellikle onbeş yaş altı sık olup küçük yaşlarda daha çok anikterik olarak geçirilmektedir. Yaş ilerledikçe ikterik olgular artmaktadır. Çocuklarda görülen asemptomatik hepatit A enfeksiyonları toplumda HAV ın kaynağını teşkil etmektedir (2). 1

Gelişmiş ülkelerde ileri sanitasyon koşullarına bağlı olarak çocuklarda ve genç erişkinlerde anti-hav prevalansı düşüktür ( 3 ). Enfeksiyonların % 70-80 i genç yetişkinlerde ikterik hastalık olarak ortaya çıkmaktadır. Gelişmiş bölgelerdeki risk gruplarını az gelişmiş ülkelere seyahat edenler, yuva personeli, tıbbi laboratuar işlerinde çalışanlar oluşturmaktadır (4). HAV enfeksiyonlarının çocuklarda asemptomatik seyretmesi hepatit A sıklığının kesin olarak belirlenmesini güçleştirmektedir. Çalışmamızda İstanbul Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Polikliniği ne çeşitli nedenlerle başvuran 1-16 yaş arası 467 çocuğun HAV serolojilerini değerlendirdik. Böylece asemptomatik seyreden HAV enfeksiyonu sıklığını, sosyo-ekonomik düzey ve yaş gruplarına göre dağılımını belirlemeyi amaçladık. Ayrıca 16 yaş üstü erişkinlerde HAV sıklığının tayini amacıyla 154 erişkin olguyu çalışmamıza ekledik. 2

TARİHÇE Tıp tarihine bakıldığında ilk kez Hippocrates in viral hepatite bağlı olduğu sanılan bulaşıcı sarılığı tarif ettiği görülür. XIII. yüzyılda İtalya da Papa Zacharias yazdığı bir mektupta sarılık salgınından söz etmektedir (5). Hastalığın bilimsel ilk tanımlaması 1865 te Virchow tarafından yapılmış ve koledokta mukuslu bir birikim gördüğünden kataral ikter ismi verilmiştir. XX. yüzyıla gelindiğinde, özellikle 2. Dünya Savaşı nda edinilen deneyimler viral hepatit üzerine dikkatleri çekmiş, ilk kez Mac Callum serum hepatiti ve infeksiyöz hepatit olarak iki tip tanımlamıştır (6). Ancak bu yıllarda hastalık deney hayvanlarına bulaştırılamadığından, bu çalışmalar gönüllüler üzerinde yapılmıştır. 1960 ların başında Krugman ve arkadaşları referans HAV suşu MS-1 i izole etmişlerdir (7). 1965 te Blumberg tarafından rastlantısal olarak Avustralya Antijeni nin bulunması HBV nin tanımlanmasında ilk basamak olmuştur. 1970 yılında Dane tarafından virüsün esas partikülü bulunmuştur. 1973 te Feinstone infekte gönüllülerin dışkılarında hepatit A viryonlarını saptamıştır. 1979 yılında Provast ve Hillerman hücre kültüründe HAV üretmeyi başarmış, bu da aşı geliştirilmesi için önemli bir aşama olmuştur (8). Daha 1970 li yıllarda A ve B hepatit virüsleri dışında başka ajanlarında benzer klinik tablolara yol açtığı düşünülmüş ve non A non B hepatiti terimi kullanılmaya başlanmıştır. Son on yılda birden çok olduğu düşünülen bu virüslerle 3

ilgili pek çok klonlama çalışması yapılmış ve bugün A,B,C,D,E, ve G virüsü olmak üzere altı virüs tanımlanmıştır. 4

GENEL BİLGİLER Viral hepatitler: Son yıllarda viral hepatitler konusunda çeşitli alanlarda yapılan çalışmalar, hastalığın kontrol altına alınması açısından birçok yenilikleri beraberinde getirmiştir. Bu yenilikler: 1- Klasik viral hepatit etkenlerinin (A ve B tipi viral hepatit ) moleküler yapılarının belirlenmesi ve tanıda yardımcı serolojik markerların ortaya çıkarılması. 2- Yeni viral hepatit formlarının bulunması. (delta, epidemik NonA NonB ). 3- Çeşitli hepatit tiplerine karşı duyarlı kişilerin epidemiyolojik olarak belirlenmesi ve değerlendirilmesi. 4- İmmün proflaksi yoluyla hepatotrofik virüs yayılmasının önlenmesi. 5- Rekombinant DNA tekniğiyle yeni hepatit aşılarının geliştirilmesi. 6- Hepatit A aşısının geliştirilmesi. 7- Non A non B virüsünün izolasyonudur. 5

Başlıca 6 spesifik virüs tipiyle akut viral hepatit oluşmakla birlikte nadiren başka virüslerle de akut viral hepatitler oluşmaktadır. Herpes simplex virüs, sitomegalovirus, rubella virüsü, Ebstein-Barr virüsü gibi birçok virüsler karaciğer patolojilerine neden olabilir. Ancak bu virüslerle oluşan hepatit primer özellikte değildir, klinik tablonun yalnızca bir öğesini oluşturur. Akut Hepatit A (AHA): A Hepatit A Virüsünün Yapısı ve Biyolojisi A tipi hepatit enfeksiyoz hepatit olarak tanımlanır ve ilk kez Hipokrat tarafından tarif edilmiştir. En sık görülen akut viral hepatittir. Hepatit A virüsü (HAV) küresel, zarfsız, 27-28 nm çapında, RNA içeren bir virüstür. Viryon ikosahedral simetrili bir yüzey yapısına sahiptir. 32 kapsomerden oluşur. Sezyum kloritte (CsCI) 156-160 S sedimantasyon katsayısı ve 1,33-1,34 gr/ml yoğunluk gösterir. Matür viryonun yanında yoğun partiküller (1,38-1,44 gr/ml) ve immatür partiküller (1,32-1,33 gr/ml) infekte insan ve şempanze dışkısından ve hücre kültüründen elde edilmiştir (9). Matür viryon her biri 2500-33200 dalton ağırlığında ve 4 polipeptitten (VP1-4) oluşan 60 kopya içerir. İmmatür partiküller bunun yanında öncül bir protein (VPO, matürasyon sırasında VP2 ve VP4 e yıkılır) içerir. VP1 VP3 kısmen yüzeyde bulunurlar, VP2 ve VP4 ise partikülün iç kısmında yer alırlar (6). HAV genomu lineer tek sarmallı RNA dan oluşur ve 7478 nükleotid uzunluğundadır. Diğer picornavirusların genomu gibi fonksiyonel olarak 5 terminal uçta 734 nükleotid, 6681 nükleotid içeren tek bir open reading frame (ORF) ve 3 uçta 63 nükleotid içeren bir segmente ayrılabilir. Genomun molekül ağırlığı nondenatüre olarak 2,25x105, denatüre olarak 2,8x106 hesaplanmıştır. Diğer picornaviruslarla karşılaştırıldığında HAV genomunun G-C (guanozin sitozin) 6

oranı düşüktür (%38). Nükleotid sekansı diğer picornavirusların kendi aralarında gösterdiklerinden daha az homoloji gösterir (10). HAV genomu Escherichia colide klonlanmıştır (11). HAV picornaviridae ailesi içinde enterovirüs, cardiovirüs ve aphtovirüs ile birlikte beşinci bir cins olarak hepatovirüs adı ile sınıflandırılmıştır ( 12 ). Enterovirüsler gibi ph 3 te stabildir. Isıya karşı diğer picornavirüslerden daha dayanıklıdır. 60 ºC de 1 saat süreyle canlılığını korur. Kaynatma ile 5 dakikada tahrip olur. 25 ºC de, %42 nemde inaktive edilebilmesi için en az 1 ay gereklidir. -20 ºC de yıllarca infektivitesini korur. Sularda klorlama ile (0,2-0,3 mg/lt konsantrasyonda) kolayca öldürülebilir. Formalinle (37ºC, 72 saat süre ile, 1/4000 oranında; 25 ºC de 5 dakikada, %3 oranında ya da 25 ºC 1 dakikada % 8 oranında) inaktive edilebilir. Preasetik asit hastanede dezenfektan olarak kullanılmaya uygundur. Kan ve kan ürünleri UV-beta propiolakton kombinasyonu ile sterilize edilebilir (12 ). Dünyanın farklı bölgelerinden izole edilen insan HAV kökenlerinin sadece tek bir serotip olduğu belirlenmiştir. Ancak bazı nükleotid sekanslarında farklılıklar vardır. HAV hücre kültüründe üretilebilen ilk insan hepatit virüsü olmuştur. Provost ve Hillerman önce marmoset karaciğer hücreleri ve fetal rhesus kidney cells (FRh K6) kullanmış, Fösner ve arkadaşları ise insan hepatoma (PLL / PRF cells) hücre dizilerini kullanmışlardır (8). Ayrıca Afrika yeşil maymunu böbrek hücreleri (AGMK ) Vero hücreleri ve diğer bir çok hücre dizisi kullanılmıştır. HAV hücre kültüründe sitopatik etki göstermemektedir. Yavaş replike olması nedeniyle virüsü hücre kültüründe çoğaltmak ve izole etmek oldukça güçtür (13 ). 7

b Epidemiyolojisi : HAV ile infeksiyon dünyanın her yerinde yaygın olarak görülür. Ölüm olgularının nadir görülmesi hastalığın insidansını belirlemede mortaliteden çok morbidite ile ilgili verilerin dikkate alınmasını gerektirmektedir. Ancak bir çok faktör bunu güçleştirir. Subklinik olgular kaydedilmemektedir, dünyanın birçok yerinde laboratuvar şartları yetersiz olduğundan etyolojik ayırım yapılamamaktadır. Sonuç olarak HAV infeksiyonları olduğundan az bildirilmektedir. İnsidans hakkında bilgi edinmek için en geçerli yol farklı coğrafik bölgelerde anti HAV prevalansının saptanmasıdır. HAV, infekte tüm hastaların dışkılarında bulunur ve fekal-oral yolla bulaşır. Genellikle dışkıyla kontamine su ve yiyeceklerle veya kişisel yakın temas ile bulaşır. Özellikle çocuklarda anikterik olgu oranının yüksek olması, bu yaş grubunun endemik ülkelerde hastalığın yaygınlaşmasında önemli rol oynamasına neden olur. Viremi döneminin kısa olması, transfüzyon ile bulaşmanın nadir görülmesine yol açar. Homoseksüeller ve iv uyuşturucu bağımlılarında diğer hepatit etkenleri daha sık görülür (14). Vertikal geçişle ilgili yapılmış çalışmalar azdır. Yüksek sosyo ekonomik düzeyde anti-hav prevalansı düşük iken, gecekondu bölgelerinde prevalans yüksektir (15). Ilıman ülkelerde bulaşma sonbahar sonları ile kış başlangıcında olur. Ülkemiz açısından da bu dönemin, insidansın doruk noktalara ulaştığı dönem olduğu gösterilmiştir (16). Eğitim birliklerinde yaşayan askeri personel, özel bakım gereksinmesi olan kişilerin barındığı kurumlar, yuva ve kreşler, hastalık insidansının düşük olduğu ülkelerden yüksek olduğu ülkelere seyahat edenler infeksiyon açısından başlıca risk gruplarını oluşturur. 8

c Patogenez : Hastalık genellikle insandan insana bulaşır ve kaynak insan dışkısıdır. İnkübasyon periyodu ve hastalığın erken döneminde dışkıda virüs görülür. Transaminazların yükselişinden en az 6 gün önce dışkıda saptanır. Transaminazlar zirve yapmadan en az 13 gün öncesine dek sürer. (17) Transanimazlar zirve yaptıktan, sarılık ortaya çıktıktan sonra nadiren dışkıda saptanır. Dışkıda uzun süre virüs çıkartılması bugüne dek saptanmamıştır. Transaminaz değerleri 14 haftadan uzun süre yüksek kalan hastalarda bile ilk günden sonra dışkıdan kaybolmuştur(15) (Şekil 1). Virüs geçişi kan yoluyla da olabilir ancak bu nadir bir olaydır. Birkaç post transfüzyon hepatit A olgusu bildirilmiştir. (18 ) Hastalığın inkübasyon periyodu infeksiyon ile semptomların ortaya çıkması arasındaki dönemdir. İkterik olgularda ilk olarak idrar rengi koyulaşır. Genellikle inkübasyon periyodu 14 ila 40 gün arasındadır. Paranteral ve oral infeksiyonun inkübasyon periyodu aynıdır. İnfeksiyonun ilk belirtisi dışkıda HAV Ag nin saptanmasıdır. Hastalıktan yaklaşık 10 gün önce ortaya çıkar (19). Deneysel çalışmalarda infeksiyondan 1 2 hafta sonra HAV ilk olarak hepatositlerde gösterilmiştir. Şempanzelerin safrasında elektron mikroskopisi ile saptanabilir. Ancak karaciğerde yerleştikten sonra dışkıda görülebilir, bu da enkübasyon döneminin ardından olur. Viremi ise enkübasyon döneminin sonunda ve hastalığın başlangıç döneminde gözlenebilir (20) (Şekil 2). Virüs bağırsak epitel hücrelerinde gösterilememiştir. Bu bulgular enterovirüslerin aksine HAV ın bağırsakta çoğalamadığı, tek çoğalma yerinin hepatositler olduğu tezinin ortaya atılmasına yol açmıştır. Virüsün dışkıda görülmesi safra yoluyla bağırsağa atılması sonucudur. Bugün HAV infeksiyonunda virüsün gittiği ve çoğaldığı yer hususu tam olarak açıklık kazanamamıştır (21). 9

10

11

HAV hücre kültürlerinde sitopatik değildir (8). Yapılan çalışmalarda fibroblast kültürleri HAV ile enfekte edildiğinde virüsün çoğalmaya devam ettiği ancak hücre hasarı oluşmadığı görülmüş, daha sonra HAV enfeksiyonu geçirmekte olan bir kişinin periferik kan lenfositleri ortama ilave edildiğinde sitotoksik etki saptanmıştır (22). Bu durum kontrol grubu olarak alınan sağlıklı kişilerin periferik kanlarından elde edilen lenfositlerin ortama ilave edilmesiyle gözlemlenmemiştir. Klinik, histolojik manifestasyonların ve anti- HAV ın ortaya çıkışıyla viral ekspresyon azalır. Bu nedenle hepatoselüler hasarın virüsün direkt öldürücü etkisi ile değil gelişen immün reaksiyonlar sonucu oluştuğu kabul edilir. Doku kültürlerinde üretilen HAV virüsünün öldürücü etkisi görülmemiştir (23). Virüsün karaciğer hücresi içine inokülasyonu ile karaciğer hücre harabiyetinin başlangıcı arasında belirgin bir sürenin olması da virüsün direkt olarak sitopatik olmadığını gösterir (24). Hepatositler üzerine etkisi T hücre kontrolünde immünolojik mekanizmalar sonucu ortaya çıkmaktadır. Doğal öldürücü (NK) hücreler, lenfokinle aktive olmuş öldürücü hücreler ( LAK ) ve CD8+ T lenfositlerin patogenezde rolü olduğu ileri sürülmektedir. Akut viral hepatitlerde karaciğerin patolojik özellikleri benzerlik göstermektedir. Mikroskobik olarak nekroze hepatositler, parankimal hücre dejenerasyonu, diffüz lobüler inflamatuar reaksiyon ve karaciğer hücre kortlarının harabiyeti görülür. Bu parankimal değişikliklere, retiküloendotelyal hücre hiperplazisi, mononükleer hücrelerin periportal infiltrasyonu ve hücre dejenerasyonu eşlik eder. Nekroz alanlarında balonlaşma ve asidofilik cisimcikler görülür. Hastalığın geç dönemlerinde dejenere hepatositlerin olduğu bölgede makrofaj birikimi görülür. Hepatositlerin şişmesini takiben safra salgılanması engellenebilir ya da safra kanalları tıkanabilir. 8 12 hafta içinde hepatositler rejenere olurlar. Böyle fulminan olgular AHA lılarda %0.1 den az görülür ve prognozu görece daha iyidir (yaşama oranı % 40) (25). 12

d Klinik özellikler : Subklinik klinik HAV infeksiyonu oranı bazı çalışmalarda 10 / 1 kadar yüksek düzeylerde bildirilmiştir. Ancak prospektif çalışmalarda büyük çocuklar ve erişkinlerde 2 / 1 ve daha az oranda bildirilmektedir. İkterik hastalık ABD de 6 yaşın altında % 10 dan az, 6 14 yaş arası % 40-50, 14 yaşın üzerinde % 70-80 olarak saptanmıştır (26). Hastalığın ilk bulguları genellikle nonspesifiktir. Tipik olarak 38 derece üzerinde ateş, yorgunluk, baş ağrısı, kusma, bulantı ve abdominal bulgularla ortaya çıkar. Daha seyrek olarak ishal, miyalji, nezle ve boğaz ağrısı ortaya çıkar. Nadiren döküntü görülebilir. 1988 Şangay epidemisinde 8647 hastanede yatırılmış hastada kilo kaybı % 82, halsizlik % 80, ateş % 76, bulantı % 69, kusma % 47, karın ağrısı % 37, artralji % 6 oranında bildirilmiştir. Tong ve arkadaşları ise kendi serilerinde iştahsızlık, bulantı, kusma ve karın ağrısını % 51-75, miyalji % 32, üşüme duygusu % 27, ishal % 24, başağrısı % 22, artraji % 19, boğaz ağrısı % 7 ve döküntü % 7 olarak bildirmişlerdir (27). 2-15 gün kadar süren non-spesifik dönem prodrom dönemi olarak da adlandırılabilir. Hastalarda ateş 37.8-40 derece kadar olabilir, sıklıkla erişkinlerde izlenir ve 5 güne kadar uzayabilir. Halsizlik hemen tüm hastalarda vardır ve akşamları artar. Kilo kaybı da hemen hemen tüm hastalarda görülür ve yaklaşık 3-4 kilo kadar kayıp olur. Diğer semptomlar baş ağrısı, karın ağrısı, iştahsızlık, sigara, kahve ve yiyeceklerden tiksinme, bulantı ve kusmadır. Hastalarda artralji görülebilir ve çoğunlukla büyük eklemlerin tutulumu ile karakterizedir. Bu dönemde hastaların görülmesi halinde hastalar üst solunum yolu 13

enfeksiyonu tanısı alabilirler. Fizik muayenede hepatomegali, splenomegali, lenfadenopati, relatif bradikardi ve letarji saptanabilir. Artrit ve döküntü görülebilir. Prodrom dönemin ardından spesifik semptomlar ortaya çıkar. İdrar rengi koyulaşır, dışkı rengi açılır ve göz akları, deri rengi sararmaya başlar. Sarılığın nedeni, karaciğerin bilirubin metabolizması ile ilgili bütün fonksiyonlarının bozulmasıdır. Karaciğer hücresi kendisine gelen bilirubini kandan yeterince temizleyemez. Hücre içine alamaz, suda erir duruma getirdiği bilirubini de yeterince safraya atamaz. Bunların sonucu kanda bilirubin toplanır ve kan bilirubin düzeyi 2 mg/dl yi geçince dokular sarıya boyanmaya başlar. İdrara bol bilirubin geçtiği için idrar rengi koyulaşır. Sarılığın ortaya çıkışıyla hasta kendini iyi hisseder. Sarılıkla beraber kaşıntı ortaya çıkabilir. Genellikle çocuklarda kaşıntı görülmez. Çocuklarda ikterik dönem ortalama 8-11 gün sürer. Sarılık kaybolduktan sonra hastalar kendilerini tam olarak iyi hisseder. Bazılarında ise halsizlik, yorgunluk daha bir süre devam eder. Bu şekilde seyreden klinik tablo tipik ikterli A hepatiti tablosudur. İyileşme dönemi önce klinik iyileşme olarak gözlenir. Daha sonra 3-16 haftada biyokimyasal iyileşme olur. Histolojik iyileşme ise 6-18 haftada iyileşir. Akut iktersiz hepatit (anikterik hepatit) hastalığın abortif ve subklinik şeklidir. Özellikle 5 yaştan küçük çocuklarda bu tip hastalık, ikterik hepatitten daha sık görülmektedir. Mortalite hepatit A da % 0.1 dir. Hepatit A enfeksiyonlarında kronikleşme görülmez, taşıyıcılık durumu yoktur. 14

Atipik seyirli AHA lar: 1 / Kolestatik Hepatit A: Kolestaz tüm hepatit tiplerinde görülebilse de en sık hepatit A olgularında rastlanır ve özellikle erişkin olgularda belirgindir. İntrahepatik bir kolestaz söz konusudur. Koyu bir sarılık, kaşıntı, koyu renkli idrar ve renksiz dışkı ile karakterizedir. Billirübin düzeyleri 12-29 mg/dl ye çıkar. Klinik tablo 12-18 hafta kadar sürer. Kolestatik formun prognozu iyidir ve hastalar tamamen düzelir. Kronik karaciğer hastalığına dönüşüm bildirilmemiştir. Tedavide kortikosteroidler kullanılmaktadır (28). 2 / Fulminan Hepatit A: Sarılığın başlangıcından itibaren iki hafta içinde hepatik koma gelişmesi fulminan, 2-8 hafta içerisinde hepatik koma gelişmesi subfulminan olarak isimlendirilir. AHA olgularının % 0,1 den azında fulminan hepatit gelişir ve diğer etkenlere bağlı hepatitlerle karşılaştırıldığında yaşama şansı daha yüksektir (% 40) (25). Fatalite hızı % 0.14 olarak hesaplanmıştır (29).Yunanistan da fatalite hızı 5-14 yaş çocuklarda % 0.04, 49 yaş üzerinde % 2.7 olarak bulunmuştur (26). İngiltere de yapılan bir çalışmada 23 fulminan hepatit A olgusunun % 57 si ölümle sonuçlanmıştır (30). Şangay epidemisinde 310746 klinik olgudan 25 inde fulmanın hepatit gözlenmiştir. Yoğun nüfus içinde yaşama ve kötü sağlık koşulları HAV a bağlı fulminan hepatit oranını artırmakta ve gelişmiş ülkelerde insidans daha düşük bulunmaktadır. Hepatitin en ağır ve korkulan şekli fulminan hepatitdir. Başlangıçta akut ikterli hepatit gibidir. Birden ateş yükselir, inatçı kusmalar başlar. Sarılık koyulaşır, hastada hepatit ensefalopatisi tablosu ortaya çıkar. Bu tablonun başlıca bulgularından 15

birisi ağız kokusudur (fötor hepaticus). Şuur bulanık, uykuya eğilim vardır. Ajitasyonda olabilir, sonunda hasta komaya girer. Bu ağır tablonun nedeni yaygın karaciğer nekrozudur. Pıhtılaşma faktörlerinin yapılamamasına bağlı burun kanaması, gastrointestinal kanamalar, peteşi ve ekimozlar ortaya çıkar. Flapping tremor hastalığın fötor hepatikusla beraber geç tablosudur. Derin koma gelişen hasta ortalama bir haftada kaybedilir, eğer hasta iki hafta yaşayabilirse karaciğer kendini toparlar ve hasta iyileşir. A hepatitinde fulminan hepatit tablosu gelişmesi nadir görülür (31). 3 / Alevlenen (relapsing) Hepatit: Tipik akut hepatitin klinik olarak tamamen iyileşmesini takiben bir ya da daha fazla nüks görülebilir (32). AHA olgularının % 3-20 sinin 6-18 ay sonra tekrarladığı bildirilmiştir. Ancak bunun başka bir etkenle ortaya çıkmış olabileceğini öne süren araştırmacılar da vardır(33). Viral hepatite ait bulgular genellikle ilk semptomlara göre daha hafiftir. Tekrarlayan hepatit A enfeksiyonlarında tamamen iyileşme görülür. e İmmünolojik Yanıt: Anti-HAV pozitifliği genellikle transanimazlar yükselmeye başladığında saptanabilir. Hastalığın başlangıcında ölçülebilir düzeylere ulaşır, klinik bulguların belirginleşmesiyle yüksek titrelere ulaşır. Ancak nadiren antikor yanıtı oluşmadan klinik bulgular ortaya çıkabilir. Hastalığın ilk gününde anti-hav antikorlarının hemen tümü IgM dir. Genellikle Anti- HAV IgM 8-16 günde pik yapar ve hastalığın başlangıcından itibaren üç ve altı ayda ölçülemeyecek düzeylere düşer. Hastaların % 20 sinde bir yıla kadar pozitif kalabilir Anti-HAV IgM nin saptanması son zamanlarda geçirilmiş enfeksiyonu gösterir. IgG karakterindeki antikorlar ise IgM den yedi, on gün kadar sonra ortaya çıkar. Anti-HAV IgG nin serumda saptanması daha önce geçirilmiş enfeksiyonu gösterir (34). Anti-HAV IgG 16

hastalığın ikinci haftasında yavaş olarak yükselir ve 6-12 ayda maksimum düzeylere ulaşır (6). Gelişmiş ülkelerde infeksiyon daha ileri yaşta geçirildiğinden ömür boyu bağışıklık oluşur. Endemik bölgelerde erken çocuklukta infeksiyon geçirildiğinden Anti-HAV ileri yaşlarda ölçülemeyecek düzeylere düşebilir. A hepatitinde taşıyıcılık söz konusu değildir. Kronikleşme göstermez, fulminan gidiş % 0,1 oranındadır. Hipergammaglobulinemi akut hepatit A enfeksiyonlarında gözlenen bir durumdur ( 35 ). Hastalığın akut döneminde IgG, IgM, IgA değerleri normalin üst sınırında veya artmış olarak bulunur. Bunlar arasında en fazla yükselen IgM dir. Hastalığın ilk beş haftasında bu durum söz konusudur. Spesifik IgM cevabı bulunmadan önce bu IgM paterninin tanıda değeri vardı. Transaminaz değerlerinin yavaş düştüğü ağır seyirli hepatit A infeksiyonunda IgA nın daha fazla yükseldiği saptanmıştır. HAV enfeksiyonuna karşı spesifik IgM cevabı ilk kez 1977 yılında Lakornini ve ark. tarafından immun elektron mikroskobu kullanılarak gerçekleştirildi. Şu anda kullanılmakta olan Elisa ve Solid Phase RIA testleri ilk olarak 1978 de Flehming ve 1979 da Duermeyer tarafından tarif edilmiştir. f-laboratuvar Tanısı : Akut Hepatit A tanısı en kolay ve güvenilir olarak Anti-HAV IgM gösterilmesiyle konulur. Bu antikor genellikle hastalığın ilk günlerinde ortaya çıkar. % 3 hastada ilk 3 gün negatif olabilir. Hastalığın ikinci haftasında pozitifleşir. 3-6 ay boyunca pozitif kalır. Radio immun assay veya enzym immun assay yöntemleri kullanılabilir. Anti HAV IgM pozitifliği asemptomatik olgularda semptomatik olgulara göre daha kısa sürer. Koruyucu nötralizan özelliğe sahip olan, semptomların başlangıcından itibaren titreleri yavaş yavaş yükselen ve uzun süre (genellikle ömür boyu) varlıklarını sürdüren anti HAV IgG antikorları ise bağışıklığın göstergesidir ve seroepidemiyolojik tarama çalışmalarında, bir bölgede 17

HAV enfeksiyonu yaygınlığını belirlemede kullanılır. HAV ın hücre kültüründe üretilmesi veya moleküler hibridizasyon teknikleri ile HAV-RNA nın araştırılması gibi testlerin ise rutin tanıda kullanılmadığını, bu tür incelemelerden araştırma amacıyla yararlanıldığını biliyoruz. Özgül olmayan laboratvar incelemeleri: Alanin aminotransferaz ( ALT ) ve aspartat aminotransferaz ( AST ) düzeyleri prodromal dönemde yükselir. Genellikle ALT düzeyleri AST düzeylerinden daha yüksek bulunur (de Ritis oranı < 1). Hastalığın başlangıcından 3-10 gün sonra doruk düzeye ulaşırlar. AHA da diğer hepatitlere göre daha yüksek düzeylere ulaşırlar (400-2000 ıu/l). Akut hastalık geriledikçe enzim düzeyleride normale döner, ancak bazı olgularda haftalar yada aylarca yüksek kalabilir. Alkalen fosfataz ( AF ) ve gamaglutamil transpeptidaz ( GT ) düzeyleri genellikle normalin iki katını aşmazlar. Total serum bilirubin düzeyi genellikle 10 mg/dl nin altındadır, bazen 20mg/dl yi aşabilir. Doruk düzeylere ikinci haftada ulaşır, normal düzeylere düşüşü ise altı haftayı bulabilir (19). Preikterik fazda lökopeni görülür ve lökopeniyi relatif bir lenfositoz izler. Bazen atipik lenfositler (%10 aşmaz) görülebilir. Serum albumin, prealbumin düzeyinin azalması, globulin düzeyinde artış karaciğer disfonksiyonunun diğer göstergeleridir. Timidin kinaz aktivitesinde artış saptanır. Herhangi bir kanama komplikasyonu olmaksızın minör pıhtılaşma bozuklukları ve fibrinojen düzeyinde azalmalar ortaya çıkabilir. Pıhtılaşma faktörlerinde ileri derecede azalmalar fulminan hepatitin göstergesi olabilir. 18

g Korunma: AHA enfeksiyonuna karşı en etkili yaklaşım korunmadır. HAV genellikle fekal-oral yolla bulaştığından, koruyucu önlemler başlıca su ve besinlerin dışkı ile kirlenmesinin önlenmesi ve kişisel temizlik kurallarına uyma olarak özetlenebilir. Özellikle yuvalar, okullar gibi çocukların toplu olarak bulundukları yerlerde fekaloral yollu bulaşmanın engellenmesi için uygun koşullar sağlanmalıdır. Ancak genellikle HAV infeksiyonunun yaygın olarak görüldüğü çocuklarda hijyenik kontrolü sağlamak güç olduğundan infeksiyon engellenememektedir. Hastalığın endemik olmadığı bir bölgeden endemik bir bölgeye seyahat gibi A hepatiti ile temas beklediğimiz durumlarda günümüzde immünglobülin yerine aşı uygulaması yeğlenmektedir (31). Yılda bir buçuk milyon kişinin infeksiyonu aldığı tahmin edilmektedir. Pasif bağışıklama: İmmün serum globulinin (ISG) 1940 larda ilk uygulamasından bu yana hepatit A proflaksisinde ve bulaşmadan sonra ilk on gün içinde infeksiyonu önleme ve epidemik yayılmayı durdurma açısından etkili olduğu bilinmektedir. Krugman ISG ile HAV (MS-1 suşu) karşılaştırdığında nötralize ettiğini görtermiştir. Koruyuculuk oranı %80-90 koruyuculuk süresi 4-6 aydır (36). Aktif bağışıklama: Hepatit A gelişmekte olan ülkelerde endemik bir enfeksiyondur. Afrika veya Güneydoğu Asya ya seyahat eden bağışıklığı olmayan kişilerde 1/150 sıklığında HAV hepatiti ortaya çıkar. Özellikle gelişmekte olan ülkelerin, sağlık koşulları ve alt yapısı iyi olmayan bölgelerine seyahat edenlerde risk yüksektir. Ülkemizde erişkin çağa gelinceye kadar hepatit A enfeksiyonu geçirme olasılığı çok yüksek 19

olduğundan, Türkiye dışına çıkacak ülkemiz erişkinleri için risk çok önemli olmayabilir. Ancak bağışıklığı olmayan kişilere riskli bölgelere seyahat öncesi mutlaka aktif bağışıklama önerilir. İki yaşından küçük çocuklarda immünglobulin verilir. İntramuskuler olarak yapılacak 2 ml immünglobulin 3 aya kadar, 5 ml immünglobulin ise 5 aya kadar koruyuculuk sağlar (37). İnfeksiyon çocukluk çağında genellikle asemptomatik geçer, erişkinde ise sarılıkla beraberdir. Bütün olgularda hepatit A ya karşı ölüm hızı yaklaşık % 0.3 tür ama 50 yaş ve üstü % 1.8 e çıkar. Tek bir serotipinin bulunması ve ömür boyu bağışıklık oluşması rutin aşılamayla infeksiyonun kontrol altına alınabileceğini düşündürmüştür. 1970 li yılların sonunda ölü aşılar denenmiş daha sonra 1980 li yılların ikinci yarısında inaktive ve attenüe aşılar geliştirilmiştir ( 36 ). İnaktive hepatit A aşısının tek doz uygulamadan bir ay sonrasında % 98 serokonversiyon sağlamaktadır. 6-12 ay arasında yapılan rapel ile bu oran % 100 e çıkmakta ve uzun süre koruyuculuk sağlaması beklenmektedir. Bugün rutin aşı takvimine dahil edilmesi tartışılmaktadır. Aşı yapılması gereken kişiler: 1- Hepatit A virüsü bulaşması açısından yüksek risk taşıyacak bölgelere seyahat edenler, özellikle sık sık bu bölgelere giden veya uzun süre kalacak olanlara yapılmalıdır. İki yaşından küçük olanlara immünglobulin önerilir. 2- Hepatit A enfeksiyonunun yüksek olduğu topluluklarda yaşayan 2 yaş ve üzeri çocuklar. 3- Homoseksüel erkekler. 4- Kronik karaciğer hastalığı olanlar. 20

5- Meslek açısından risk taşıyanlar. 6- Pıhtılaşma faktör eksikliği olanlar (38). h- Tedavi: Spesifik tedavi yoktur. Ancak ağır veya fulminan hepatit A olguları hospitalize edilir. Diyet en iyi şekilde hastanın iştahı ile ayarlanır. İştah açıcı olması açısından karbonhidratlar tercih edilir. Hasta yağa karşı isteksizlik göstermiyorsa yağ vermenin hiçbir sakıncası yoktur. Bulantı, kusma nedeniyle ağızdan besin alamayanlara gerekli sıvı glukozlu serum şeklinde parenteral yoldan ağızdan verilir. Komplikasyonsuz akut hepatit A infeksiyonunda kortikosteroidlerin yeri yoktur. A hepatitlerinde kortikosteroid kullanan vakalarda nüksetme ve kronikleşme oranının yüksek olduğu bildirilmektedir. İlaç yalnızca kolestatik hepatitlerde tanı ve tedaviye yardımcı olarak kullanılabilir. 21

MATERYAL METOD Çalışma 2006 yılının ilk üç ayında Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Polikliniğine başvuran 1-16 yaşları arası 467 vakada gerçekleştirildi. Çalışmaya çeşitli sebeplerle başvuran hepatit A aşısı yapılmamış, klinik olarak belirgin sarılık geçirme öyküsü olmayan vakalar dahil edildi. Çalışma hususunda aileler bilgilendirildi ve kabul edenler çalışmaya alındı. Ayrıca olguların yakınlarından 154 vaka erişkinlerde HAV seroprevalansının tayini amacıyla çalışmamıza katıldı. Çalışma için etik kurula müracaat yapıldı ve gerekli olan onay hastanemiz etik kurulundan alındı. Çalışma sırasında hastaların isimleri, yaşları, cinsiyetleri, evde kullanılan suyun mahiyeti (hazır su şebeke suyu), evde yaşayan birey sayısı, ev sahibi olup olmadıkları, evlerindeki oda sayısı, araba sahibi olup olmadıkları ve aylık gelirleri standart bir forma kaydedildi. Olgular 1-4 yaş, 5-8 yaş, 9-12 yaş ve 13-16 yaş olarak dört gruba ayrılarak değerlendirildi. Erişkin hastalar ise 17-40 yaş ve 40 yaş üstü olacak şekilde iki gruba ayrıldı. Ayrıca olgular aylık gelirleri, sahip oldukları ev, evlerindeki oda sayısı, sahip oldukları araç gibi kriterler göz önünde bulundurularak Devlet İstatistik Enstitüsünün verilerine göre yoksulluk sınırının altında geliri olanlar sosyo-ekonomik durumu düşük; yoksulluk sınırının üstünde geliri olanlar sosyoekonomik durumu orta düzey şeklinde iki gruba ayrıldı. Evde yaşayan birey sayısı 4 yaş ve altı,5 yaş ve üstü olacak şekilde iki grup halinde incelendi. Erişkin hastalar yalnızca seroprevalans açısından değerlendirmeye tabi tutuldu. Alınan kan örnekleri 24 saat içinde çalışılacak olanlar 2-8 derecede, daha fazla süre bekleyecek olanlar serum örnekleri ayrıldıktan sonra çalışma gününe kadar -20 derecede saklandı. Alınan kan örneklerinde anti-hav IgM ve anti- HAV IgG 22

serolojileri Triturus Grifols cihazında GBC kiti kullanılarak çalışıldı. Anti-HAV IgM pozitif cut off değeri 0.765 ve üzeri anti-hav IgG pozitif cut off değeri 0.650 ve üzeri kabul edildi. Serum örneklerinde anti HAV IgM ve anti HAV IgG antikorlarının varlığı ile seropozitiflik mikro-elisa yöntemiyle saptanmıştır. Çalışmamızda ki-kare ve fisher exact test kullanıldı. P<0.05 anlamlı kabul edildi. 23

BULGULAR Çalışmaya 1-16 yaşları arasında 467 çocuk vaka ve 16 yaş üstü 154 erişkin vaka alındı. 467 çocuk olgunun 214 ü kız ( % 45,8), 253 ü erkek ( %54,2) olarak saptandı. Olguların 283 ünün (% 60) sosyo-ekonomik düzeyi düşük, 184 ünün (%40) sosyo-ekonomik düzeyi orta olarak belirlendi. Bu olgularda evinde yaşayan birey sayısı 4 ve altı olanlar 147 ( % 31,5), 5 ve üstü olanlar 310 ( %68,5), şebeke suyu kullananlar 266 ( % 57), arıtma su veya ruhsatlı ambalajlı su kullananlar 201 (%43 ) olarak saptandı (Tablo 1). Tablo 1. Vakaların Demografik Duruma Göre Dağılımı Cinsiyet Arıtma Suyu Birey Sayısı Ekonomik Durum Erkek Kız Evet Hayır 2 4 5 ve üzeri Orta Düşük 253 214 201 266 147 310 184 283 Yaş gruplarına göre olguların sayısı 1-4 yaş arası 75 (%16,1), 5-8 yaş arası 171 ( %36,6), 9-12 yaş arası 178 ( %38,1), 13-16 yaş arası 43 ( %9,2) olarak saptandı. Olguların yaş ortalaması 8,11 idi. 467 olgunun 180 inde ( % 38) anti-hav IgG pozitif, 287 sinde ( %62) anti-hav IgG negatif bulundu. ( Tablo 2) Tablo 2. 467 Olgunun Yaşlara Göre Demografik Özellikleri 467 OLGUNUN DEMOGRAFİK ÖZELLİKLERİ Cinsiyet Arıtma Suyu Birey Sayısı Ekonomik Durum 1-4 Yaş 5-8 Yaş 9-12 Yaş 13-16 Yaş Toplam Erkek Kız Evet Hayır 2-4 5 ve üzeri Orta Düşük 42 33 40 35 28 47 43 32 91 80 78 93 55 106 64 107 96 82 66 112 54 124 60 118 24 19 17 26 10 33 17 26 253 214 201 266 147 310 184 283 24

Anti HAV IgG seropozitifliği 214 kız olgunun % 36.9 (79 olgu) unda, 253 erkek olgunun % 39.9 (101 olgu) unda bulundu. Seropozitiflik açısından cinsiyetler arasında anlamlı bir fark bulunmadı (p>0.05) ( Şekil 1 ). Şekil 1. Olgularımızın Anti-HAV IgG pozitifliğinin cinsiyetlere göre dağılımı Anti-HAV IgG Pozitifliğinin Cinslere Göre Dağılımı 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 39,9 Erkek 36,9 Kız Vakalar yaş gruplarına göre ayrıldı. Yaş gruplarına göre anti HAV IgG baktığımızda 1-4 yaş grubunda pozitif hasta sayısı 10 (%13,3) iken, 5-8 yaş grubunda 64 (%37,4), 9-12 yaş grubunda 85 (%47,8), 13-16 yaş grubunda 21 (%48,8) olarak tespit edildi. Ayrıca 17-40 yaş grubunda 77 ( % 81 ) ve kırk yaş üstü 56 ( %95 ) olarak bulundu. Olgularda yaş ilerledikçe pozitiflik oranının artması anlamlı idi (p<0,05) (Şekil 2-3-4-5-6-7-8) (Tablo 3). Tablo 3. Olgularımızın yaş gruplarına göre seropozitiflik oranının dağılımı Yaş Olgu Sayısı n Anti-HAV IgG (+) % 1-4 75 10 13,3 5-8 171 64 37,4 9-12 178 85 47,8 13-16 43 21 48,8 17-40 95 77 81,1 41 ve üstü 59 56 94,9 25

Şekil 2. Olgularımızın yaş gruplarına göre anti-hav IgG değerlerinin dağılımı 100 90 80 70 Yaş Gruplarında Anti-HAV IgG Değerleri 81,1 94,9 60 50 40 30 37,4 47,8 48,8 20 10 13,3 0 1-4 yaş 5-8 yaş 9-12 yaş 13-16 yaş 17-40 yaş 40 - + Şekil 3. 1-4 Yaş arasındaki çocukların anti-hav IgG değerleri 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1-4 Yaş Anti-HAV IgG Değerleri 86,7 13,3 Negatif Pozitif Şekil 4. 5-8 Yaş arasındaki çocukların anti-hav IgG değerleri 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 5-8 Yaş Anti-HAV IgG Değerleri 62,6 37,4 Negatif Pozitif 26

Şekil 5. 9-12 Yaş arasındaki çocukların anti-hav IgG değerleri 9-12 yaş HAV IgG Değerleri 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 52,2 Negatif Pozitif 47,8 Şekil 6. 13-16 Yaş arasındaki çocukların anti-hav IgG değerleri 13-16 Yaş Anti-HAV IgG Değerleri 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 51,2 Negatif Pozitif 48,8 Şekil 7. 17-40 Yaş arasındaki erişkinlerin anti-hav IgG değerleri 17-40 Yaş Anti-HAV IgG Değerleri 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 18,9 Negatif Pozitif 81,1 27

Şekil 8. 40 yaş ve üstü erişkinlerin anti-hav IgG değerleri 40 ve Üstü Anti-HAV IgG Değerleri 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 5,1 Negatif Pozitif 94,9 1-16 yaş arası anti HAV IgG pozitifliği aradığımız hastaları sosyo-ekonomik durumlarına göre 3 gruba ayırmak istedik. Ancak çalışmamızda sosyo-ekonomik durumu iyi olan az sayıda kişi olduğu için ayrıca sosyo-ekonomik durumu iyi hasta grubu oluşturamadık. Pozitifliği olan 180 olgunun 52 sinin sosyo- ekonomik durumunun orta, 125 olgunun sosyo-ekonomik durumunun kötü olduğu saptandı. Anti HAV seropozitifliği 9-12, ve 13-16 yaş gruplarında sosyo-ekonomik durumun kötüleşmesi ile istatistiksel olarak anlamlı şekilde artmaktaydı (p<0.05). 1-4 ve 5-8 yaş gruplarında ise istatistiksel anlam saptanmadı (p=0.174 ve p=0.756). Anti HAV IgG pozitifliği olan sosyo-ekonomik durumu orta olguların daha çok 5-8 yaş grubunda toplandığını belirledik ( Şekil 9-10-11-12 ). Şekil 9. 1-4 yaş arasındaki vakaların SED e göre anti-hav IgG pozitifliği 1-4 Yaş Arası SED'e Göre Anti-HAV IgG Pozitifliği 1 SED Orta 6,3 SED Kötü 18,6 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 SED Orta SED Kötü 28

Şekil 10. 5-8 yaş arasındaki vakaların SED e göre anti-hav IgG pozitifliği 5-8 Yaş Arası SED'e Göre Anti-HAV IgG Pozitifliği 1 SED Orta 35,9 SED Kötü 38,3 SED Orta SED Kötü 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Şekil 11. 9-12 yaş arasındaki vakaların SED e göre anti-hav IgG pozitifliği 9-12 Yaş Arası SED'e Göre Anti-HAV IgG Pozitifliği SED Orta 35 1 SED Kötü 54,2 SED Orta SED Kötü 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Şekil 12. 13-16 yaş arasındaki vakaların SED e göre anti-hav IgG pozitifliği 13-16 Yaş Arası SED'e Göre Anti-HAV IgG Pozitifliği SED Orta 35,3 1 SED Kötü 57,7 SED Orta SED Kötü 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 29

Anti HAV IgG seropozitifliği olan bireylerin 38 (% 25) nin evinde yaşayan birey sayısı 4 ve altında idi. Geriye kalan 142 (% 45) seropozitif hastanın evinde yaşayan birey sayısı ise 5 ve üstünde olarak bulundu. Anti HAV IgG seropozitifliği evde yaşayan birey sayısı arttıkça anlamlı olarak artmaktadır ( p< 0.05 ) (Şekil 13). Şekil 13. Evde yaşayan birey sayısına göre anti HAV IgG pozitifliği Evde Yaşayan Birey Sayısına Göre Anti-HAV IgG Pozitifliği 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 25,9 44,4 1-4 yaş 5 ve üstü Anti-HAV IgG pozitifliği olan bireylerin 112 (% 42,1) sinin evinde şebeke suyu kullanıldığı, 68 (%33,8) nin evinde arıtılmış su veya ambalajlı hazır su kullanıldığı saptandı. Seropozitiflik açısından içme amaçlı kullanılan suyun mahiyeti arasında anlamlı fark bulunamadı (Şekil 14) (p=0.069). Şekil 14. Evde kullanılan içme suyuna göre anti-hav IgG pozitifliği Evde Kullanılan İçme Suyuna Göre Anti-HAV IgG Pozitifliği 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 42,1 Şebeke Suyu 33,9 Hazır Su 30

TARTIŞMA Viral hepatitlerin insidansı sosyo-ekonomik duruma göre ve coğrafi bölgelere göre farklılık göstermekle birlikte tüm dünyada yaygın olarak görülmektedir. Türkiye de resmi rakamlara göre yılda yaklaşık yirmibeş bin civarında viral hepatit olgusu ihbarı yapılmaktadır (1). Ancak ABD gibi ihbar mekanizmasının iyi işlediği ülkelerde bile olguların ancak onda birinin bildirildiği dikkate alınırsa, ülkemizde gerçek olgu sayısının 200.000 nin üzerinde olduğu kabul edilebilir (39). Hepatit A, viral hepatit infeksiyonlarının en sık rastlanılan tipidir ve özellikle alt yapısı bozuk gelişmekte olan ülkelerde sıklıkla görülmektedir. Hijyenik durumun düzeltilmesi ve hayat standartlarının yükseltilmesi ile gelişmiş ülkelerde insidansı oldukça azaltılmıştır. Bu nedenle gelişmiş, hayat standartı yüksek olan ülkelerde virüsle temas çocukluk çağında nadir olarak görülmektedir. Buna karşılık gelişmemiş ve gelişmekte olan ülkelerde infeksiyon çoğunlukla çocukluk çağında olmakta ve hastalık anikterik ve subklinik seyrettiği için hastaların büyük bir kısmına tanı konmadan iyileşme göstermektedir (25). Gelişmekte olan ülkelerde hepatit A ile karşılaşma on yaşın altında olmaktadır (25). Hepatit A konusunda problemli, en çok tartışılan konuların başında aşılama uygulaması gelmektedir. Aşının uygulama yaşı ve risk gruplarının tayini önemlidir. Bu sebeple öncelikli durum tespiti yapılmalıdır. Hepatit A prevalansının yaş gruplarına göre ve sosyo-ekonomik seviye ile alakalı tespitinin yapılması gerekmektedir ( 40 ). 31

Biz çalışmamızda sarılık geçirme hikayesi bulunmayan, Hepatit A aşısı yapılmamış, kliniğimize çeşitli sebeplerle müracaat eden olguları yaşlarına, cinsiyetlerine ve sosyo-ekonomik durumlarına göre gruplara ayırdık ve elde edilen verilerin ışığında yaş, cinsiyet, sosyo-ekonomik durum, evde yaşayan birey sayısı ve içmek için kullanılan suyun içeriğine göre anti HAV IgG seropozitifliğinde istatistiksel olarak anlamlı fark olup olmadığını araştırdık. Yurdumuzdaki seroprevalans şekli gelişmekte olan ülkelerdekine benzemektedir. Yurdumuzda yapılan değişik çalışmalarda 0-10 yaş arasında anti HAV seroprevalansı % 40 ın altında iken 15 yaşından sonra bu oran % 90 nı geçmektedir (41-42). Adana da Şahin ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada çocukluk yaş grubunda anti HAV IgG seroprevalansı % 62,9 (43), Ankara da Uzunalimoğlu ve arkadaşlarının çalışmasında % 42 (42), Eskişehir de Akgün ve arkadaşlarının çalışmasında % 88 (44), İstanbul da Babacan ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada % 67 (16), bizim çalışmamızda ise HAV seroprevalansı 1-16 yaş grubunda % 38 olup ülkemiz ortalamasının altındadır. Brezilya da Gomes ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada % 38 (45), İspanya da Salleras ın yaptığı çalışmada % 13 saptanmıştır (46). Çalışmamızda seropozitiflik oranını kızlarda % 36.9 erkeklerde % 39.9 olarak saptadık. Taşyaran ve arkadaşlarının Erzurum da yaptıkları çalışmada anti HAV seroprevalansını erkeklerde % 67,7, kızlarda ise % 69 (47), Papatya ve arkadaşlarının İstanbul da yaptıkları çalışmada erkeklerde % 55, kızlarda % 49 olarak bulmuşlardır (48). Cinsiyetlere göre dağılıma baktığımızda kızlar ve erkekler arasında anlamlı bir fark bulunmamaktadır. Portekiz de 1999-2003 yılları arasında 450 olgu ile yapılan çalışmada 4 yaş grubunda seropozitiflik oranı % 1.6, 8 yaş grubunda % 3.9 ve 14 yaş grubunda % 32.5 olarak tespit edilmiştir (49). Kanada da 1990 lı yıllarda ve 2000 li yılların başlarında değişik bölgelerde yapılan çalışmalarda derleme olarak 1-15 yaş arası % 1 ile 3, 15-30 yaşları arası yaklaşık % 10, 30-40 yaşları arası yaklaşık % 20, 40-50 yaşları arası yaklaşık % 50, 50 ve üstü yaşlarında % 70 lere varan 32

oranlar görülmüştür (50). Amerika da 1990 yılında 3970 kişi üzerinde yapılan çalışmada anti HAV IgG seropozitifliği 0-9 yaş grubunda %7, 10-19 yaş grubunda % 13, 20-29 yaş grubunda %20 olup yaş aralıklarıyla artmakla birlikte ileri yaşlarda % 80 leri bulan değerler elde edilmiştir (51). Bu çalışmalar gelişmiş ülkelerdeki sonuçları yansıtmakla birlikte ülkemizle kıyaslandığında düşük pozitiflik değerlerine rağmen, yaşla beraber seropozitifliğin oldukça anlamlı şekilde yükseldiğini gösteren çalışmalardır. Öztürk ve arkadaşları tarafından İstanbul da 1996 yılında yapılan çalışmada 1-3 yaş grubunda %17.6, 4-6 yaşları arasında % 40, 7-10 yaşları arasında %48.7 oranında seropozitiflik değerleri bildirmiştir (52). Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesinde 2002 yılında 606 olguda elde edilen veriler 2-3 yaş grubu %34, 4-5 yaş grubu % 45, 6-7 yaş grubu % 49, 8-9 yaş grubu % 54, 10-11 yaş grubu %59, 12-13 yaş grubu % 62, 14-15 yaş grubu % 88 şeklindedir (48). Bizim çalışmamızda elde ettiğimiz değerler 1-4 yaşları arasında % 13, 5-8 yaşları arasında % 37, 9-12 yaşları arasında % 48, 13-16 yaşları arasında % 49, 17 ve üstünde % 87 şeklindedir. Çıkan sonuçlarda yaş arttıkça anti HAV IgG seropozitifliğinin anlamlı şekilde arttığı saptandı ( p<0.05 ). Bu hususta ülkemizde yapılan çalışmalar ile yabancı yayınlar arasında fark bulunmamaktadır. Gomes ve arkadaşlarının Brezilya nın gelişmiş güney bölgelerinden aynı vilayetin sosyo-ekonomik durumu farklı üç ayrı mahallesinde 7-11 yaşları arasında yaptıkları çalışmada Hepatit A seroprevalansı, sosyo-ekonomik durumu iyi olan 200 kişilik grupta % 9, sosyo-ekonomik durumu orta olan 273 kişilik grupta % 49, sosyoekonomik durumu kötü olan 133 kişilik grupta % 61 olarak bildirilmiştir (45). Duval-Ba Pham ve arkadaşları Kanada dan derledikleri yayınlarda değişik yaş gruplarında, değişik tarihlerde, ülkenin gelişmişlik düzeyi farklı değişik bölgelerinden çalışmalarda; 0-20 yaş grubu sosyo-ekonomik duruma göre anti HAV IgG seropozitifliğinde anlamlı fark bulunmaz iken ( seropozitiflik değeri % 1-2 civarlarında ), 20-30 yaş grubunda Vancouver bölgesinde % 5, Montreal de % 10, 30-40 yaş grubunda Vancouver bölgesinde %7 iken, Toronto (göçmenlerin yoğun olduğu bölge ) da % 17, Montreal de % 28, 50 yaş üstü grupta Montreal de % 80 ler civarındadır (50). Shapiro ve arkadaşları Amerika da 1990 yılında yaptıkları çalışmada değişik yaş gruplarında İspanyol kökenlilerde % 70, zencilerde % 45, 33

beyazlarda ise çok daha düşük değerler elde etmişlerdir (51). Taşyaran ve arkadaşları Erzurum da 1974 yılında seropozitifliği 3-6 yaş grubunda % 33, 7-14 yaş grubunda % 75 olarak bulmuşlardır (47). Turfan ve arkadaşları 1987 yılında Diyarbakır da 1-10 yaş grubunda seropozitifliği % 93 olarak tespit etmişlerdir (53). Baki ve arkadaşları Trabzon da 0-5 yaş grubunda % 13, 4-7 yaş grubunda % 32, 8-12 yaş grubunda % 68, ve 12 yaş üstü genç erişkinlerde % 90 olarak belirlemişlerdir (54). Aldeniz ve arkadaşları İstanbul da 1998 yılında yaptıkları çalışmada 0-4 yaş arası % 15, 5-9 yaş arası % 36.1, 10-14 yaş arası % 57.7 ve 15 yaş üstü erişkinlerde %94.6 oranında seropozitiflik değerleri bildirmişlerdir (55). Aydoğan ve arkadaşları İzmir de 1997 yılında 227 olgu üzerınde yaptıkları çalışmada 0-4 yaş grubunda % 7.8, 5-8 yaş grubunda % 38.5, 9-12 yaş grubunda % 40 ve 13-16 yaş grubunda % 68 oranında değerler saptamışlardır (56). Öztürk ve arkadaşları tarafından 1996 yılında yapılan çalışmada 1-3 yaş grubunda %17.6, 4-6 yaşları arasında % 40, 7-10 yaşları arasında %48.7 oranında seropozitiflik değerleri bildirmiştir (52). Biz seropozitiflik oranını 1-4 yaş arası % 13.5, 5-8 yaş arası % 37.4, 9-12 yaş arası %47.8, 13-16 yaş arasında % 48.8 olarak saptadık. Gerek yurtdışı yayınlar gerek ülkemizde yapılan çalışmalar; oranlar değişmekle birlikte anti HAV IgG seropozitifliğinin yaşla olduğu gibi sosyo-ekonomik durumla da istatistiksel olarak anlamlı şekilde arttığını ortaya koymaktadır. Ülkemiz ile gelişmiş ülkeler arasında, ayrıca ülkemizin değişik bölgeleri arasında farklılık bulunmaktadır. Bu farklılık muhtemelen bölgeler arası eğitim ve sanitasyon koşulları, çevre, sosyal durum gibi faktörlerden etkilenmektedir. Çalışmamızda sadece sosyo-ekonomik durumu kötü olanlar dikkate alınırsa 1-4 yaş grubunda % 18.6, 5-8 yaş grubunda % 38.3, 9-12 yaş grubunda 54.2 ve 13-16 yaş grubunda % 57.7 şeklinde değerler elde edilmiş olup, bu değerler dahi ülkemizin doğu, güneydoğu ve doğu Karadeniz bölgelerinde elde edilen değerlerden anlamlı olarak düşük görülmektedir. Ülkemizin batı kentleri ve İstanbul da yapılan çalışmalarla bizim çalışmamız paralellik arz etmektedir. Çalışmamız sonucunda anti HAV IgG seropozitifliğinin sosyo-ekonomik durumla anlamlı şekilde arttığı saptanmıştır Yaş gruplarının kendi içinde sosyo-ekonomik durumuna göre seroprevalans tayinine çalıştık. 1-4 yaş grubu içinde sosyo-ekonomik durumu 34

kötü olanlarda % 18, sosyo-ekonomik durumu orta olanlarda % 6.3, 5-8 yaş grubunda sosyo-ekonomik durumu kötü % 38.3, sosyo-ekonomik durumu orta % 35.9, 9-12 yaş grubunda sosyo-ekonomik durumu kötü % 54.2, sosyo-ekonomik durumu orta % 35 ve 13-16 yaş grubunda sosyo-ekonomik durumu kötü %57.7, sosyo-ekonomik durumu orta %35.3 bulundu. Bu sonuçlara göre 1-4 ve 5-8 yaş gruplarında sosyo-ekonomik duruma göre seropozitiflik açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmazken, 9-12, 13-15 yaş gruplarında sosyo-ekonomik duruma göre istatistiksel olarak anlamlılık bulunmaktadır. 1-4 yaş grubunda, pozitif olan olgu sayısı azdır. 5-8 yaş grubunda pozitiflik oranı artmaktadır fakat sosyo-ekonomik duruma göre ciddi fark bulunmamaktadır. Bu sonucu bu gruptaki çocukların anaokulu ve kreşe gitmeleri nedeniyle buradan enfekte olmalarına bağladık. Yaş grupları ilerledikçe SED e göre anti HAV IgG pozitifliğinde anlamlılık artmaktadır ( p< 0.05 ). Stroffolini ve arkadaşlarının İtalya da 1991 yılında yaptıkları çalışmada, evde 4 ve daha az bireyin yaşadığı çocuklarda seroprevalans % 6.8 iken, 5 kişi olduğunda % 10.5, 6 ve altıdan fazla kişi olduğunda % 15.1 olarak bildirilmiştir (57). Brezilya da yapılan çalışmada evde 3 ve daha az birey sayısı bulunan ailelerde, 4 ve üstünde birey sayısı bulunan ailelere göre seropozitiflik oranı açışından anlamlı derecede düşüklük bulunmaktadır (45). Papatya ve arkadaşları İstanbul da yaptıkları çalışmada evinde 3 birey bulunan ailelerde seropozitiflik oranını % 22, 4 bireyli ailelerde % 46, 5 bireyli ailelerde % 49.6, 6 ve üstü birey bulunan ailelerde % 73.3 oranları saptamışlardır (48). Bizim çalışmamızda evinde 2-4 arası birey bulunan ailelerde pozitiflik oranı % 25.9, 5 ve üstü birey bulunan ailelerde % 44.4 bulunmuştur. Çalışmamızdada benzer şekilde evde yaşayan birey sayısı arttıkça seropozitifliğin artışı istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur ( p<0.05 ). Hijyen şartlarındaki düzelme hepatit A enfeksiyonunu küçük yaşlarda geçirme oranını azaltmaktadır. Chin ve arkadaşları 1987-1989 yılları arasında anti HAV IgG pozitifliğini 30 yaş altında % 84 olarak bulmuşlar ve 10 yıl önce yapılan başka bir çalışma ile karşılaştırdıklarında anlamlı bir düşüş saptamışlardır (58). 35

Papatya ve arkadaşları 2002 yılında İstanbul da yaptıkları çalışmada anti HAV IgG seropozitifliğini şebeke suyu kullananlarda % 77.6, arıtma suyu kullananlarda % 51, ruhsatlı kaynak suyu kullananlarda % 35,5 olarak bulmuşlardır (48). Bu sonuçlar istatistiksel olarak anlam ifade etmektedir. Çalışmamızda evinde şebeke suyu kullanan olgularda % 42.1, arıtma suyu ya da ruhsatlı ambalajlı hazır su kullananlarda % 33.8 oranlarını saptadık. Elde ettiğimiz bu oranlarla evinde içme amaçlı şebeke suyu kullananlarda, hazır su kullananlara oranla seropozitiflik artış göstermekle beraber istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Ekonomik ve çevre şartlarının düzeltilmesi, eğitim düzeyinin artması ile enfeksiyona duyarlılık ileri yaşlara kaymakta, hastalığın ciddiyeti yaşla artmaktadır. Yüksek sosyoekonomik düzeyi olan topluluklarda küçük yaşlarda hastalık geçirme oranı azalmaktadır. Bütün sonuçlar bir araya toplandığında gelişen hayat standardı ile küçük yaşlarda A hepatiti geçirme riski azalırken, enfeksiyona duyarlı ileri yaş popülasyonu artmakta, morbidite ve mortalite açısından riski artıran bu durum hastalığa karşı önlem alma zorunluluğunu ortaya koymaktadır. Ülkemiz gibi gelişmekte olan toplumlar için hepatit A aşısının rutin çocukluk çağı aşı programına dahil edilmesinde yarar olduğunu düşündürmüştür. 36

SONUÇLAR 1- Çalışmamızda ve benzer şekilde yapılan çalışmalarda, olgularda yaş ilerledikçe anti-hav IgG seropozitiflik oranının artması istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. 2- Anti-HAV IgG seropozitifliği özellikle 8-9 yaşlarından sonra sosyoekonomik durumun kötüleşmesi ile istatistiksel olarak anlamlı şekilde artmış olarak bulunmuştur. 3- Seropozitiflik oranı kalabalık ev hayatı yaşayanlarda, yada evde yaşayan birey sayısı arttıkça anlamlı olarak artmaktadır. 4- Çalışmamızda 1-4 yaş arası anti-hav IgG değerlerine baktığımızda seropozitiflik oranı % 13 gibi oldukça düşük değerlerdedir. 5-8 yaşlar arası bu oran % 40 lara yaklaşmaktadır (% 37.4). Bu nedenle özellikle 5 yaşından sonra aşı yapılacaksa çocuklara önce anti-hav IgG bakılması eğer negatif çıkarsa aşılanmasının önerilmesi uygundur. 5- A hepatitinin endemik olduğu toplumlarda erken çocuklukta A hepatiti çoğu kez asemptomatik ya da hafif bir hastalık olarak geçirilmektedir. Bizim çalışmamızda 12-13 yaşlarında seropozitifliği yaklaşık % 50 olarak saptadık. Ülkemizde farklı bölgelerde yapılan çalışmalarda sosyo-kültürel düzeyin düşmesiyle bu oranlar % 80 lere kadar çıkmaktadır. Bu sebeple aşılamanın 10-12 yaşlarına kadar geciktirilmesi ve bu yaşta yapılan kontrolde anti-hav IgG negatif çıkanlarda aşılamanın yapılması ülkemiz için öngörülen etkinlik-maliyet açısından uygun bir öneri olabilir. 37

ÖZET HAV enfeksiyonlarının çocuklarda asemptomatik seyretmesi hepatit A sıklığının kesin olarak belirlenmesini güçleştirmektedir. Son yıllarda hepatit A aşısının gelişmesi ile birlikte günümüzde HAV enfeksiyonu aşıyla önlenebilir hastalıklar arasına girmiştir. Biz bölgemiz ve ülkemiz çocuklarında hepatit aşısı için uygulanacak stratejinin belirlenmesi ve aşı uygulaması öncesinde yapılacak preimmünite testinin maliyet yararlılığının belirlenmesinde yol gösterici olması düşüncesiyle İstanbul Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Polikliniği ne çeşitli nedenlerle başvuran 1-16 yaş arası 467 çocuğun HAV serolojilerini değerlendirdik. Böylece asemptomatik seyreden HAV enfeksiyonu sıklığını, sosyoekonomik düzey ve yaş gruplarına göre dağılımını belirlemeyi amaçladık. Çalışmamızda ve benzer şekilde yapılan çalışmalarda, olgularda yaş ilerlemesi, sosyo-ekonomik durumun kötüleşmesi ve ailede bir arada yaşayan birey sayısının artması ile anti-hav IgG seropozitiflik oranının artması istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. A hepatitinin endemik olduğu toplumlarda erken çocuklukta A hepatiti çoğu kez asemptomatik ya da hafif bir hastalık olarak geçirilmektedir. Bu sebeple aşılamanın 10-12 yaşlarına kadar geciktirilmesi ve bu yaşta yapılan kontrolde anti- HAV IgG negatif çıkanlarda aşılamanın yapılması ülkemiz için öngörülen etkinlikmaliyet açısından uygun bir öneri olabilir. 38

KAYNAKLAR 1-Türkiye istatistiği yıllığı 1993. T.C. Başbakanlık Devlet İstatistik Enstitüsü. Devlet İstatistik Enstitüsü Matbaası, Ankara Kasım 1993; 151-154 2-Rosenblum LS, Villarina ME, Nainan OV, et al: Hepatitis A outbreak in a national intensive care unit.risk factors for transmissions and evidence of prolonged viral excretion among preterm infants. J Infect Dis 1991; 164: 476-82 3-Wright R, Mersch B, Kuter B et al: A controlled trial of formalininactivated hepatitis A vaccine in healthy children. N Eng. J Med 1992; 327-453 4-Jigl W; Adult use of hepatitis A vaccine in developed countries Vaccine 1993; 111: 6-8 5-Yalçın S. Akut viral hepatitin tarihçesi. Klimik dergi 1988: 1;4-5 6-Fresner G. Hepatitis A virus. In: RB. Belishe(ed). Texbook of human viroloji. Mosby year book 1991; 499 7-Krugman S, Giles JP, Hammand J. Infectious hepatitis evidence for two distinctive clinical, epidemiological and immunological types of infection. JAMA 1967; 200: 365-373 8-Fresner GG, Deinhardt F, Scheid R et al. Propagation of human hepatitis A virus in a hepatoma cell line. Infection 1979; 7: 303-306 39

9-Tratschien JD, Siegl G. Characterization and classification of virus particles associated with hepatitis A. III. Structural proteins. J Virol 1981; 38: 151-156 10-Cohen JI, Ticohurst JR et al. Complete nucleotide sequence of wild type hepatitis A virus. Comparison with different strains of hepatitis A virus and other picarnoviruses. J Virol 1987; 61: 50-59 11-Johnson M, Harrison SA et al. Antigenic and immunogenic properties of a hepatitis A virus capsid protein expressed in E.coli. J Infect Dis 1988; 157: 1203-1211 12-Melnick JL. Properties and classification of hepatitis A virus. Vaccine 1992 ; 10 Suppl 1: 24-6 13-Emerson SU, Huang YK, McBill. Molecular basis of virulance and growth of hepatitis A virus in cell culture. Vaccine 1992: 10 Suppl 1: 36-9 14-Kant JIA, Nardwani R, Gilson RJC et al. Hepatitis A virus infection among homosexual men. Br Med J 1991; 302 :1399 15-Dienstug JL, Saumuness W Stevens CE et al. Hepatitis A virus infection. J Infects Dis 1978: 137: 328-340 16-Babacan F, Söyletir G, Eskitürk A. A tipi akut viral hepatitin yaşa ve mevsime göre dağılımı; anti HAV IgG prevalansı. Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Derg. 1990; 20: 131-135 17-Dienstag JL,Feinstae SM, Kopikson AL et al. Fecal shedding of hepatitis A antigene. Lancet 1975; 1: 765-768 18-Hollinger FB, Khan NC, Definger PE et al. Posttransfusion hepatitis type A: JAMA 1983; 250: 2313-2317 19-Kaff RS. Clinical manifestations and diagnosis of hepatitis A virus infection. Vaccine 1972; 10(suppl 1). 515-517 40

20-Krugman S, Ward R, Gilas JP et al. Infectious hepatitis: Detection of virus during the incubation period and in clinically inapparent infection. N Engl J Med 1959; 261: 729-734 21-Lemon SM. Type a viral hepatitis: New developments in an old disease. N Engl. J. Med 1985; 313: 1059-1067 22-Lemon SM, Binn NL. Serum neutralizing antibody responce to hepatitis A virus. J Infect Dis 1983; 146: 1033-1039 23-Krugman: Infection diseases of children, eight ed., Mosby comp. Toronto, Princeton 1985 ;157-159 24-Fleming B, Haoge A, Pfisterer M: Immunogenecity of hepatitis A virus vaccine. J Med Virol 1987; 22: 7-16 25-Babacan F, Över U. A hepatiti. Kaya Kılıçturgay (ed). Viral hepatit. Viral hepatitle savaşım derneği 1994: 43 26-Papaevangelou G. Epidemiology of hepatitis A in mediterrenean countries. Vaccine 1992; 10(suppl 1): 63-64 27-Yenen OŞ. Hepatit A. Ayşe Wilke Topçu, Güner Söyletir, Mehmet Doğanay (ed). Enfeksiyon hastalıkları. Nobel tıp kitabevi 1996; 644 28-Garden SC, Reddy KR, Schiff ER. Prolonged intrahepatic cholestasis secondary to acute hepatitis A. Ann intern med. 1984; 101: 635-637 29-Doorduyn JK, Stuiver PC. Acute hepatic failure in hepatitis A. Lancet 1959; 1: 675 30-Gocke JK. Hepatitis A revisited. Ann İntern Med. 1986; 101:960 31-Neyzi O. Viral hepatitler ed, Neyzi O, Ertuğrul T. Pediatri kitabı Nobel Tıp Kitabevi İstanbul 2002; 1;562-568 41

32-Gruer JD, Mc Kendrick MW, Beeching NJ et al. Relapsing hepatitis associated with hepatitis A virus. Lancet 1982; 2:163 33-Inman RD, Hodge M, Johnston ME et al. Artritis vasculitis and cryoglobulinemia associated with relapsing hepatitis A infection. Ann Intern Med 1986; 105: 700-703 34-Liaw YI, Yong CY, Chu GM. Appearance persistance of hepatitis A, IgM anti body in acute clinical hepatitis A, observed in an outbreak. Infection 1986; 156-158 35-Mahite BJ, Rath S. Mechanism of liver cell damage in acute hepatitis. B J Med 1987; 22: 199-210 36-Krugman S. Viral hepatitis: A,B,C,D,E. Samuel L, Gershan AA, Wilfert CM (ed). Infectious disease of children. 1992; 163-164 37-Akova M.. Erişkin immünizasyonu. Hacettepe Tıp Dergisi 1996; 1:14-20 38-Thomson RE. Travel and routine immunisation. A practical quide for the medical office 1997 edition. Shareland 1997 ; 245-247 39-Jawels E, JL Melnick, EA Adelbeg: Review of Medical Microbiology Connecticut Appleton and Lange 1987;236-238 40-Kurugöl Z. Türkiye de HAV epidemiyolojisi ve korunmada hepatit A aşısının yeri. Rapel 2001; 1 : 6-13 41-Badur S. Ülkemizde viral hepatitlerin durumu (Viral Hepatitle Savaşım Derneği Raporu). Kılıçturgay K (ed). Viral Hepatit 94. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri 1994:15-37 42-Uzunalimoğlu Ö, Özden A, Kesim E ve ark. A hepatitinin Türkiye de epidemiyolojisi. 10 Ulusal Türk Gastroenteroloji Kongresi, Bursa, 3-7 Ekim 1993, Kongre Kitabı s.330. 42

43-Şahin MK, Yarkın F, Kocabaş E, İlkit M. Akut hepatit ön tanılı çocuklar ile sağlıklı çocuklarda HAV, HBV ve HCV markerlarının araştırılması. Viral Hepatit Dergisi 1988; 2: 100-105. 44-Akgün N, Koçak A, Tekin N, Aydoğdu S, Akgün Y. Toplu halde yaşayan çocuklarda HAV ve HBV infeksiyon sıklığı. XXI. Congres of UMEMPS, 24-27 Ekim 1993, İzmir-Türkiye. Abstract Book. C 155. 45-Zago G, Gustava S, Sandro P et al. Prevalance of anti hepatitis A antibodies in children of different socioeconomic conditions in vila Vella, Revisto de Sociedede Brasiletio de Medicine Tropical 2005; 38(4): 285-289 46-Salleras L, Bruguera M, Vidal, et al. A change in epidemiologic patern of hepatitis in Spain. Med Clin (Barc) 1992; June 13;99(3):87-9 47-Taşyaran MA, Akdağ R, Akyüz M ve ark. Erzurum bölgesi çocuklarda fekal-oral yolla bulaşan hepatit virüslerinin seroprevalansı. Klimik dergisi, 1994; 7: 74-78. 48- Esra P, Tülay O, Mahmut E ve ark. 2-15 yaş arası çocuklarda hepatit A prevalansı. Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Yayın Organı 2002; 38(1): 49-Henedina A. Monica M. Prevalance da virus da hepatite A. Acta Med. Port 2004; 17: 219-224. 50-Ba pham, Bernand D, Gasten S. Seroprevalance of hepatitis A infection in low endemicity country. BMC Infectious diseases 2005; 5-56 51-Shapiro C, Mc Quillon G, Robetson B et al. Seroepidemiology of hepatitis a infection in the USA. Houston, Texas. April 1990 ;abstact 22 52-Öztürk M, Emiroğlu HH, Katı İ ve ark. Asemptomatik hepatit A enfeksiyonunun çocukluk çağındaki seroepidemiyolojik prevalansı XXVII. Türk Mikrobiyoloji Kongresi, 1996 Antalya Kongre Kitabı s.170. 53-Turfan M, Arıkan E. Değişik gruplardaki bireylerde anti HAV IgG oranları. Dicle Üniv.Tıp Fak. Dergisi 1988; 2: 261. 43

54-Baki A, Aynacı M, Köksal İ. Prevalance of antibody to hepatitis A virus among children in Trabzon, Turkey. Infection, 1993;21:2,132-133. 55-Aldeniz C, Çavuşlu Ş, Altunay H ve ark. İstanbul da A viral hepatitlerinin seroprevelansı. Viral Hepatit Dergisi 1988;2:31-36. 56-Aydoğan A, Ersoy B, Dinçoğuz A ve ark. Bir hastane polikliniğine başvuran 0-16 yaş grubu çocuklarda anti HAV prevalansı. Çukurova Üniv. Tıp Fak. Dergisi 1997;22, (2):89-93. 57-Stroffolini T, Chiaromonde M, Franco E. et al. Seroepidemiology of hepatitis A virus infection among children and teenager in İtaly. İnfection, 1991; 19: 97-100. 58-Chin KP, Lök AS, Wong LS. et al. Current seroepidemiology of hepatitis A in Hong Kong. J Med Virol 1991; 34:3. 44