T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI İstanbul Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği. Şef: Op.Dr. Yavuz Tahsin AYANOĞLU

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI İstanbul Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği Şef: Op.Dr. Yavuz Tahsin AYANOĞLU SERVİKAL OLGUNLAŞMA VE DOĞUMUN UYARILMASI AMACIYLA DİNOPROSTON (PGE2) UYGULAMASINDA ERKEN VE GEÇ DÖNEM OKSİTOSİN KULLANIMININ KARŞILAŞTIRILMASI UZMANLIK TEZİ Dr. ALPARSLAN DEMİR İSTANBUL-2006

ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimleriyle yetişmemde büyük emekleri olan, ilgi ve destekleri ile meslek hayatımın bundan sonraki aşamalarına da ışık tutacağına inandığım değerli hocam Op. Dr. Yavuz Tahsin Ayanoğlu na teşekkür ederim. Tez çalışmamda ilgi ve desteklerini esirgemeyen şef yardımcıları, baş asistanlar ve uzmanlara ayrıca teşekkürü borç bilirim. Birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum asistan arkadaşlarıma ve Kadın Hastalıkları ve Doğum kliniğinin tüm çalışanlarına sevgi ve saygılarımı sunarım. Ayrıca uzmanlık eğitim süresince bana destek olan değerli aileme ve eşim Uzm. Dr. Neşe Kutlutürk DEMİR e teşekkür ederim. 2

İÇİNDEKİLER 1.Giriş ve amaç 2.Genel Bilgiler 3.Gereç ve Yöntemler.. 4.Bulgular. 5.Tartışma. 6.Sonuç. 7.Kaynaklar.. 3

GİRİŞ VE AMAÇ Obstetrikte doğumun indüksiyonu, perinataloji alanında bilgi ve deneyimlerin artmasıyla orantılı olarak giderek daha sık başvurulan medikal girişim haline gelmektedir. Oksitosin, doğumun indüksiyonunda uterus kasılmalarının güvenli ve etkili bir başlatıcısıdır, fakat başarı, indüksiyonun başlatıldığı andaki serviksin durumuna bağlıdır. Serviksin uygun olmadığı durumlarda doğumun uyarılması genellikle zor ve uzun sürer, girişimli doğum ve sezeryan oranını artar. Bu da anne ve bebek açısından kötü obstetrik sonuçlar doğurabilir. Prostaglandin preperatları, indüksiyon için uygun olmayan serviksin hazırlanmasında genel olarak kabul görmektedir. Bu amaçla kullanılan farklı prostaglandin preperatları mevcuttur. Son zamanlarda lokal olarak uygulanan bir dinoproston formülasyonu Prostaglandin E 2 vajinal ovüldür. Bu yeni tasarım, devamlı düşük doz dinoproston temin eden, kontrollü salınım sağlamaktadır. Ayrıca, sahip olduğu geri çekme sistemi nedeniyle, 12 saatlik doz dönemi sonunda veya aktif doğum eylemi başlangıcında kolay ve çabuk şekilde çıkarılabilir. Doğada, servikal olgunlaşma aşamalı bir süreçtir ve endojen veya egzojen prostaglandin E 2 ye birkaç saat maruz kalmayı gerektirir. Hastaneye yatırılan doğum eylemi indüksiyonu gerektiren hamile kadınlar için uzamış servikal olgunlaşma süreleri, psikolojik bir sıkıntı olabilir. Düşük doz oksitosin ve dinoprostonun birlikte uygulanması, indüksiyondan doğuma kadar geçen süreleri azaltma potansiyeli taşımaktadır. Genel tababette hiçbir ek risk bulunmadığı sürece, daha yüksek hasta ve sağlık personeli tatmini beklenir. Bu ilaçların eş zamanlı kullanımıyla ilgili literatürde sınırlı sayıda çalışma mevcuttur. Oksitosin ve dinoproston vaginal ovülün birlikte kullanımıyla ilgili iki ayrı protokolün etkinlik, doğum yöntemi ve yan etki açısından kıyaslamak suretiyle varsa birbirlerine olan üstünlüklerini araştırmak bu çalışmanın gayesini teşkil etmektedir. 4

GENEL BİLGİLER DOĞUM EYLEMİNİN İNDÜKSİYONU Doğum eyleminin indüksiyonu; doğum eyleminin spontan olarak başlamasından önce, rüptüre olmuş veya olmamış membranların varlığında, herhangi bir mekanik işlem ya da farmakolojik ilaçla uterus kontraksiyonların uyarılmasını ifade eder. (1) Tüm gebe kadınların yaklaşık %20 si ile %30 u indüklenmektedir ve doğum indüksiyonu sık uygulanan medikal girişim haline gelmektedir. (2-3) Doğum indüksiyonu en sık; gebeliğin hipertansif durumları, diyabet, böbrek hastalığı, kardiak hastalık, kronik pulmoner hastalık, erken membran rüptürü, korioamnionit, fetal büyüme geriliği, Rh uygunsuzluğu, miad aşımı, fetal ölüm, fetal anomali, abruptio plasenta, yetersiz uterin aktivite, uzamış travay, lojistik faktörler (hızlı doğum ihtimali, hastaneye uzaklık, tahmini fetal distres, psikolojik faktörler) gibi endikasyonlarla uygulanmaktadır.(4) Oksitosin, uterus kasılmalarının güvenli ve etkili bir başlatıcısıdır fakat başarı, indüksiyonun başladığı andaki serviksin durumuna bağlıdır. (3) Servikal olgunlaşmanın anatomi, histoloji ve fizyolojisi Normal bir gebelik sürecinde serviks sert ve kapalı şeklini muhafaza eder. Doğumdan birkaç hafta önce servikste birtakım biyokimyasal olaylar kompleksi ve biyomekanik değişiklikler meydana gelir. Bu olaylar neticesinde klinik olarak servikste yumuşama, silinme ve açılma görülür. Bu sürece servikal olgunlaşma denir. Bu sürecin zamanında gerçekleşmesi sağlıklı doğum için esastır. Zamanından önce ortaya çıkan olgunlaşma preterm doğumla sonuçlanırken, termde sert bir serviks disfonksiyonel travaya neden olur. Yapısı hakkında çok fazla bilgi edinilmiş olmasına karşın özellikle olgunlaşma başlığı altında toplanan biyokimyasal ve biyomekanik değişiklikleri başlatan, tetikleyici etkenlerin moleküler biyolojisi hakkındaki bilgilerimiz eksiktir(5) 5

Anatomi: Uterus biribirne eşit olmayan iki ana kısımdan oluşur: üçgeni andıran üst kısmı korpus, alt silindirik veya iğ şeklinde vaginaya doğru giren kısım serviks olarak adlandırılır. Önde, serviksin üst sınırı yani internal os, yaklaşık olarak peritonun mesane üzerine uzandığı seviyede yer alır. Serviks vaginaya uzanarak, vaginal ve supravaginal olmak üzere iki kısma ayrılır. Arka yüzündeki supra vaginal kısım periton ile kaplıdır. Yanda, kardinal ligamanlarla ilişkilidir. Önde ise üstündeki mesaneden gevşek bir bağ dokusu aracılığı ile ayrılmıştır. Eksternal os, serviksin vaginal kısmı, portio vaginalisin alt ucunda yer alır. (6) Histoloji: Serviksin stroması predominant olarak ekstraselüler bağ doku matriksinden oluşmuştur. Tip I, III ve az miktarda tip IV kollagen içerir. (7) Su, glikozaminoglikanlar ve proteoglikanlar, özellikle dermatan sülfat, hyaluronik asit ve heparan sülfat, servikal matriksin önemli komponentleridir. (8) Fetal fibronektinden daha farklı bir fibronektinde stromada yer alır. Elastik liflerin fonksiyonel proteini olan elastin servikste fizyolojik miktarlarda bulunur. Elastik lifler, kollagen lif demetleri arasında internal os tan eksternal os a uzanan hatta paralel seyreder. Bunlar diğer dokulardaki elastik liflere göre çok daha incedir. İnternal os seviyesinde elastin/kollajen oranı en yüksektir. En fazla düz kasa hemen internal os altındaki bölgede rastlanır ve bunun miktarı eksternal osa doğru azalarak kaybolur. (9) Fizyoloji: Uterus serviksinde doğumun başlangıcından 12 saat veya 6-8 hafta önce başlayan biyokimyasal değişiklikler oluşur. Serviksin olgunlaşma sürecinde düz kasların hiçbir rolü yoktur. Daha çok kollagen ve konnektif dokudaki değişiklikler görülür. Olgunlaşma ile birlikte kollagen ve protein konsantrasyonları azalırken servikal esneklik artar. Kollagen kaybı kollagenazın proteolitik etkisi ve kollagenin parçalanması ile oluşan ürünlerin eliminasyonu ile olur.(10-11) 6

Servikal olgunlaşmada iki temel olay mevcuttur. 1-Kollagenin parçalanması (total servikal proteinin kollagen fraksiyonunda progresif azalma görülür (12). 2-Çeşitli glikozaminoglikanların miktarında değişiklikler meydana gelir. Gebeliğin geç dönemlerinde kollagen konsantrasyonu gebe olmayan servikse göre % 30-50 oranında azalır (10-11).Küçük dermatan sülfat proteoglikan uygun olmayan term gebe serviksinde dominanttır. Doğum esnasında ise proteoglikanlarda 2,5 kat artış gözlenir. Bu değişim fibroblast aktivitesinin değişimine bağımlıdır. Glikozaminoglikanların artışı uterus kontraksiyonlarını etkilemeden servikal yumuşamaya neden olur. Hyaluronik asit, bir dokunun su tutma kapasitesi ile ilgili bir maddedir. Terme yakın servikal dermatan sülfattaki azalma ile birlikte hyaluronik asit miktarında önemli bir artış olur (11). Prostaglandin E 2 ve F 2α servikal olgunlaşmada, kollegenazların aktivasyonunu ve glikozaminoglikanların nispi konsantrasyonlarındaki değişikliği sağlar. Mikroskopik gözlemler özellikle Prostagandin E 2 nin kollagenazları stimüle ettiğini göstermiştir. Relaksin ise myometriumda prostasiklin oluşumunu hızlandırarak uterusu sükünette tutarken servikal olgunlaşmayı kolaylaştırmaktadır (13-14-15). Uterusun kontraksiyonları ile doğumun ilk döneminde serviks ve aşağı uterus segmentinde hidrostatik bir basınç oluşur. Zarların bütünlüğü bozulduğunda prezente kısım doğrudan serviks ve aşağı uterus segmentine bası yapar. Bu iki gücün sonunda daha önceden olgunlaşmış olan servikste iki temel değişiklik olur. 1-Servikal silinme : Servikal kanalın 2 cm uzunluğundaki bir yapıdan hemen hemen kağıt inceliğinde kenarları olan açıklığa dönüştüğü bir kısalmadır. Bu işlem yukarıdan aşağıya doğru gelişir. İnternal os yakınındaki musküler fibriller, yukarıya doğru aşağı segmenti çeker ve böylece eksternal osun durumu geçici olarak değişmeksizin kalır. İnternal osun kenarları fonksiyonel olarak aşağı uterus segmentin bir parçası olmak üzere birkaç santimetre yukarı çekilir. (6) 2-Servikal dilatasyon: Termde ortalama büyüklükteki bebeğin başının serviksden geçmesi için kanal yaklaşık 10 cm kadar açılmak zorundadır. Uterusun korpusu ile 7

karşılaştırıldığında aşağı uterus segmenti ve serviks daha düşük resiztanlı bölgelerdir. Bundan dolayı kontraksiyon sırasında bu yapılar basınca maruz kalırlar. Uterus kontraksiyonları zarlar üzerine basınca neden olurken amnios kesesinin hidrostatik hareketi servikal kanalı bir kama gibi dilate eder. Zarların bütünlüğünün bozulduğu durumlarda prezente olan kısmın serviks ve aşağı uterus segmentinde yaptığı basınç da aynı derecede etkilidir. Uterus aşağı segment desiduası incedir ve az gelişmiştir. Bundan dolayı alttaki kasların en küçük miktardaki zarların desidua üzerinde ileri kaymasına imkan verir. Aşağı segmentteki zarların bu gevşekliği erken evrenin normal bir özelliği ve başarılı servikal açılmanın ön şartıdır. Üst segmentin kontraksiyonların güçüne karşılık olgunlaşmış aşağı uterus segmenti ve serviks açılarak bebeğin içinden geçebileceği çok genişlemiş incelmiş, musküler ve fibromusküler bir kanal oluşturur. Çok doğurmuşlarda açılım doğurmamışlara göre daha kolay olmaktadır (6). SERVİKAL OLGUNLUĞUN DEĞERLENDİRİLMESİ Uzun yıllar obstetrisyenler travayın ilerleme hızının serviksin doğum öncesindeki bazı karakteristiklerine bağlı olduğunu görmüşlerdir. Bu karakteristiklerin skorlanması ile hangi hastalara güvenli doğum indüksiyonu uygulanabileceği tahmin edilmeye çalışılmıştır. Skorlama sistemlerinin indüksiyon uygulanacak doğumun gidişatını belirlemedeki geçerliliği, indüksiyonun başlama saati ile travayın başlaması arasındaki zaman, doğum evrelerinin süresi ve operatif doğum hızı ile belirlenir. İndüksiyon öncesinde servikal değerlendirme, doğum indüksiyonunda ya da uyumsuz serviksin olgunlaştırılmasında en doğru metodu seçmede kullanılır. 1950 li yıllarda posterior hipofiz ekstresinin intavenöz kullanımı mümkün hale gelmesi ile elektif doğum indüksiyonu popularite kazanmıştır. Bundan önce doğum indüksiyonu sadece amniotomi ile gerçekleştirilmekteydi. Bishop 1000 vakalık çalışmasında servikal dilatasyon, efesman ve prezente olan kısmın seviyesini multiparlarda indüksiyon süresi ile korele olduğunu bulmuştur. Serviksin 8

durumuna bakılmaksızın indüksiyon uygulanan multiparların % 40 ında travayın 8 saatten uzun sürdüğünü görmüş ve buna göre elektif doğum indüksiyonu, amnitomi ve intravenöz oksitosin prosedürünün belli kriterlere sahip hastalarda uygulanabileceği sonucuna varmıştır. Bu kriterleri; hastanın multipar oluşu, serviksin en az 3 cm dilate ve % 60 efase olması ve prezente olan kısmın (-1) yada daha aşağıda seviyede olması olarak belirlenmiş ve hastanın doğum indüksiyonuna elverişliliğinin tanımlamak üzere bir skorlama sistemi geliştirilmiştir.(16) Bu pelvik skorlama bu gün Bishop skoru olarak bilinmektedir ve servikal olgunlaşama ile ilgili faktörler üzerine kurulmuştur. (Tablo 1) Bishop, pelvik skorun 9 ve üzerinde olduğu hallerde elektif indüksiyonun güvenli ve başarılı olduğunu göstermiştir. Doğum indüksiyonunun ve skorlama sisteminin sadece multipar, terminde, komplike olmayan gebeliklerde ve sefalik prezentasyonlarda uygulanması gerektiğinin üzerinde durmuştur. (16-3) Tablo 1. Bishop Skorlama Sistemi Skor 0 Skor 1 Skor 2 Skor 3 Dilatasyon(cm) 0 1-2 3-4 5-6 Efesman(%) 0-30 40-50 60-70 80 Seviye -3-2 -1/0 +1/+2 Konsistans Sert Orta Yumuşak Yumuşak - Pozisyon Posterior Mid Anterior - İleriki yıllarda Bishop skoru, servikal değerlendirmede orijinal kullanımına sınırlı kalınmadan (örneğin; yalnız multiparlarda kullanımı gibi) genişletilerek uygulanmıştır. a.bishop Skorunda Modifikasyonlar 9

Başarılı doğum indüksiyonunun prediktebilitesini arttırmak ve indüksiyona bağlı morbidite hızlarını azaltmak çabası ile çeşitli araştırmacılar tarafından Bishop skorlama sisteminde birtakım modifikasyonlar önerilmiştir. Burnett, modifiye Bishop skoru olarak bilinen bir sistem geliştirmiştir. (Tablo 2) Her bir kategori için skor 2 ve total maksimum skor 10 olarak belirlenmiş, efasmanı yüzde cinsinden değil uzunluk olarak kullanılmıştır. Skor 9 ve 10 un üzerinde ise hastaların tümünde 4 saat içinde doğumun sonlanacağını; skor 6-8 arası olanların %90 ının 6 saat içinde sonlanacağını, skoru 6 nın altında olanların tahmin edilemeyeceğini bildirmiştir. Friedmen ve arkadaşları, 408 multipar üzerinde yaptıkları bir çalışmada Bishop skorunu farklı bir şekilde modifiye etmişlerdir. Bisop skorlanmasındaki kategorilerin latent faz uzunluğunu eşit olarak etkilemediğini; örneğin dilatasyonun, konsistans, efesman ve seviyeye göre iki kat fazla; pozisyona göre dört kat fazla rol aldığını öne sürmüşlerdir. Buna göre ağırlıklı bir skorlama sistemi geliştirmişlerdir. Sonuç olarak, bu skorlama sistemlerinin klinik performansı ile Bishop skoru arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır. Tablo 2. Bishop Skorlamasının Burnett Modifikasyonu Skor 0 Skor 1 Skor 2 Dilatasyon <1.5 1.5-3 >3 Seviye -2-1 0 Pozisyon Posterior Mid Anterior Efasman >1.5 1.5-0.5 <0 Konstinans Sert Orta Yumuşak b.bishop Skorunun Belirlenmesi 1977 de Harrison ve arkadaşları 36 haftalık ve 40 haftalık gebeliği olan iki hasta grubunun. Bishop skorlaması arasında belirgin farklılık saptamışlar ve yine Bishop skoru ile travay süresi arasındaki ilşkiyi doğrulamışlardır. Skoru 7 ve üzerinde olan hastaların % 10

87 sinin 9 saatten az bir zamanda doğurdukları skoru 4 ve altında olanlardan bu süre içinde yalnızca % 44 ünde doğumun gerçekleştiğini tesbit etmişlerdir. Harrison ayrıca Bishop skorlama sisteminin tüm kategorilerini birbirinden bağımsız olarak ele almış ve bunlar arasından dilatasyon, efesman ve seviye kriterlerini en anlamlıları olarak saptamıştır. Lange 1982 de başarılı indüksiyon uygulanmış 1189 hastayı incelenmiştir. Bishop skorunu efasman santimle ifade edildiği şekliyle kullanmış ve servikal dilatasyonun diğer kriterlere göre en az iki kat daha belirleyici olduğunu öne sürerek yeni bir Bishop skor modifikasyonu hazırlamıştır.(tablo3) Tablo 3. Lange ın ağırlıklı pelvik skorlaması 0 1 2 3 Katsayı Dilatasyon 0 1-2 3-4 >4 x2 Efasman 3 2 1 0 x1 Seviyo -3-2 -1/0 +1/+2 x1 1976 da Hughey ve arkadaşları, Bishop, Fields, Burnett ve Friedman tarafından hazırlanmış skorlama sistemlerinin performanslarını karşılaştırmak için çalışma yapmışlar, preeklamsi, önceki her doğum ve elektif indüksiyon için puan eklenmesinin; prematüre membran rüptürü, miad aşımı ve nulliparite için puan çıkarılmasının tüm sistemlerde doğruluğu arttıracağını savunmuşlardır (17). c.servikal Değerlendirmede Transvaginal Ultrasonografinin Kullanılması Son yıllarda indüksiyon öncesi servikal karakteristiklerin ultrasonografi ile değerlendirilmesi üzerinde durulmuştur. 1986 da O Leary ve Ferrell ultraonografik skorlama sistemi oluşturmuşlar ve bunu Bishop skoru ile karşılaştırmışlardır. Bu sistemde alt uterin segmentin kalınlık ve konturu, serviksin uzunluğu, dilatasyonu ve prezente olan kısmın seviyesi kategorileri kullanılmıştır. Dijital skorlama ile ultrasonografik skorlamanın iyi korele olduğunu fakat birbirlerine üstünlüklerinin olmadıklarını tesbit etmişlerdir. 1992 de Lim ve arkadaşları, term gebelerde servikal uzunluk ve dilatasyonu belirlemede transvaginal ultrasonografi ile digital muayeneyi karşılaştırmışlardır. Ultrasonografi ile tesbit 11

edilen servikal dilatasyonun var olanın altında olduğunu fakat iki metot arasındaki farkın anlamlı olmadığını bildirmişlerdir. 1996 da Watson ve arkadaşları, Bishop skorunun beş komponentini ve maternal parite ile tranvaginal sonografi skorlamasını incelemişlerdir. Bu 7 faktörün latent faz uzunluğunu saptamada belirleyici olduğunu göstermişlerdir. Latent faz uzunluğunu saptamada bağımsız olarak en iyi faktörün dilatasyon olduğu, parite ve servikal uzunluk tesbitinin ek yarar sağlamadığı sonucuna varmışlardır. Özet olarak, servikal faktörü skorlamada kullanılan sistemler travay süresini ve hangi hastalara güvenli ve başarılı doğum indüksiyonu uygulanabileceğini belirlemek amacıyla yıllarca araştırılmıştır. En çok kullanılan sistem Bishop skorlama sistemidir. Bu sistem ve modifikasyonları; dilatasyon, efasman, konsistans, serviksin pozisyonu ve prezente olan kısmın seviyesini esas almaktadırlar. Bishop skorlama sisteminin geçerliliği birçok araştırmacı tarafından doğrulanmıştır. Belirlenen faktörler arasında servikal dilatasyon başarılı indüksiyonla en güçlü korelasyon gösteren faktör olarak kabul edilmiştir. Yakın zamanda ultrasonografik değerlendirmenin kullanımı gündeme gelmiştir, ancak digital incelemeye üstünlüğü kanıtlanamamıştır. Günümüzde serviksin değerlendirilmesinde halen Bishop skoru başarılı indüksiyon ve travay süresinin tahmininde en iyi ve en ucuz metot olarak kabul görmektedir(17). DOĞUM İNDÜKSİYONUNDAN ÖNCE SERVİKAL OLGUNLAŞMANIN SAĞLANMASI Serviks uygun olmadığında, oksitosinle yapılacak doğum indüksiyonu kısmen etkisizdir.uygun olmayan serviks varlığında doğum indüksiyonu doğum süresini ve sezaryen ile doğuma gidişi artırmakta,serviksin uygun hale getirilmesi ile hem indüksiyon 12

başlangıcından doğuma kadar geçen süre kısaltılabilmekte, hem de sezaryen ihtiyacı azaltılabilmektedir(18). Üçüncü trimesterde serviksi olgunlaştırmak için çeşitli mekanik ve medikal yöntemler kullanılır, Medikal yöntemler prostaglandinler ve relaksin uygulaması,mekanik yöntemler ise parmakla genişletme, zarların sıyrılması ve balon kateter uygulanmasıdır. Medikal yöntemler: Prostaglandinler Prostanoidler yirmi karbon atomlu yağ asitlerinden türeyen ve güçlü biyolojik etkenlik gösteren endojen maddelerdir. Bu adın verilmesinin nedeni kaynaklarını oluşturan yirmi karbon atomlu doymuş hipotetik yağ asidi adını prostanoik asit olmasıdır. Doğada bu asidin türevi olan yağ asitleri bulunur, kendisi bulunmaz. Yirmi karbon atomlu yağ asidi iskeleti üzerinde var olan yapı değişikliklerine göre primer prostanoidler dört alt grubta toplanırlar. Bunlardan ilk üç grubtaki maddeler A, E, F tir. Bu maddeler araşidonik asit üzerine siklooksijenaz enziminin etkilemesi sonucu oluştuklarından siklooksijenaz ürünleri diye adlandırılırlar. Dördüncü alt grubtaki maddeler ise lipooksijenaz ürünleridir (19) Siklooksijenaz ürünleri prostaglandin, prostasiklin ve tromboksanlardır. Lipooksijenaz ürünleri ise lökotrienleridir. Prostaglandinler siklopentan halkasının yapısına göre A,B,C,D,E,F diye gruplara ayrılır. Prostaglandin E,F ve D ler doğrudan doğruya siklik endoperoksit ara ürünlerinden oluşurlar ve bunlara primer prostaglandinler denir. (Şekil-I) Prostaglandin A,B,C ler PGE2 den türerler, ancak biyolojik önemleri yoktur. PGF lerin vücutta sadece α izomeri oluşur. Prostaglandin E 2 ve F 2α Prostaglandin F 2α nın intravenöz infüzyonu ile doğumun indüksiyonunun yapıldığı 1968 yılında bildirilmiştir. O zamandan beri, Prostaglandin E 2 ve F 2α oral, intravenöz ve lokal yollardan servikal olgunlaşma ve doğumun indüksiyonu için kullanılmıştır. İntravenöz ve oral uygulama 1970 li yıllarda uygulanmış 1980 lerin 13

başlarında transvajinal yol populer olmuştur. Özellikle gastrointestinal sistemle ilgili yan etkilerin düşük insidansı intravajinal ve intraservikal yolların kullanımını arttırmıştır. Şekil-I. Prostaglandinlerin sentezi 14

Prostaglandin E 2 Spontan doğum eylemi sırasında, Prostaglandin E 2 doğum ile ilişkili fizyolojik değişikliklerde rol oynamaktadır ve hem serviksin yumuşamasının ve genişlemesinin hem de uterus kasılmalarının önemli mediatörüdür. Serviks düz kasını gevşettiğine (20) ve ayrıca doğumda, yumuşama ve olgunlaşma ile sonuçlanan serviks kollajen lifleri içerisindeki glikozaminoglikanların üretiminde artışı uyardığına inanılmaktadır (21 ). Prostaglandin E 2 nin uterus üzerindeki farmakolojik etkisi hamilelikten etkilenmektedir. Hamile olmayan uterusta, uterus düz kasının gevşemesini meydana getirir. Fakat hamilelik sırasında kasılmalara neden olur. Uterusun cevabı hamileliğin süresi ile de ilgilidir, miadındaki uterus, hamilelik sırasındakine göre çok daha fazla cevap vermektedir. (22). Prostaglandin E 2 nin amnion dışı uygulaması ile yapılan ilk çalışmalar, jel veya ovül gibi daha uygun olan intravajinal uygulamalara yönelime yol açmıştır (23). 1992 yılında FDA indüksiyon endikasyonu olan durumlarda term ve terme yakın kadınlarda servikal olgunlaşma için Prostaglandin E 2 jeli (Prepidil-Pharmacia and Upjohn, Kalamazo,Mich) kullanımını onaylamıştır. Jel 2,5 ml lik ambalajlarda 0,5 mg dinoprostone içermek üzere piyasaya sunulmuştur. Spontan doğumda bulunan aşamalı geçişi taklit etmek ve doğum eylemini uyarabilmek amacıyla, kontrollü salınımlı Prostaglandin E 2 ovül konusunda araştırmalar başlamıştır. 10 mg dinoprostone un vaginal ovul olarak (Cervidil;Forest Laboratories, New York, NY. Propess ovül) servikal olgunlaşma amacıyla kullanımı da 1995 yılında onaylanmıştır. Ovul 10 mg prostaglandin içeren bir hidrojel polimerden ibarettir. Hidrojel polimer vajina seviyesinde şişmekte ve 0,3 mg/saat dolayında nerdeyse sabit hızda Prostaglandin E 2 serbestleştirmekte 12 saat boyunca yaklaşık olarak 3,5 ile 4 mg Prostaglandin E 2 serbestleştirmektedir. Ovül vagina içerisinde orijinal büyüklüğünün 2-3 katına kadar şişer; şiştikçe daha yumuşak ve esnek hale gelir, fakat çıkarılmasını kolaylaştıracak şekilde fiziksel bütünlüğünü korur. 15

Preperat, ovülün doğum eylemi başlangıcında veya membranların rüptüründe veya maternal ve fetal advers olay durumunda çıkarılmasını sağlamak amacıyla, bir geri çekme bandı takılı şekilde, polysterden yapılmış tek parça örgülü keseden oluşan bir geri çekme sistemi kullanmaktadır. (24) (Şekil-II) Şekil II.( Dinoprotone vaginal ovül ) Araştırmacıların çoğu PGE2'ye ilişkin hiçbir yan etki bildirmediği halde ender olarak bulantı, kusma, diare, ateş, titreme görülebilir (25). Ayrıca, şiddetli vulva ödemi bildirilmiştir (26). PGE2'in yüksek doz verilmesi uterus hiperstimülasyonu oluşturacağı öne sürülmüştür (27). Bu yan etki, damar içi terbutalin veya Ritodrin ile tokolize yanıt verir. Uterus hiperstimülasyon riski, bebek kalp hızı anormallikleri (Bradikardi, uzamış deselerasyon, derin deselerasyon) uzamış ve sık uterus kasılmaları ile ilişkilidir ve % 1 oranında oluşur. Genellikle ilk yarım saat içinde gözlenir. Bebekte bradikardi ile birlikte olan hiperstimülasyon durumu ender olarak sezaryen operasyonu gerektirir. Bu durumda oksijen tedavisi, damar içi sıvı verilimi, damar içi ya da subkutan ß2 adrenerjik tokolitik ilaçlar (Terbutalin 260 µgr, Ritodrin 60 µgr/dk) ile tedavi yapılabilir. Yenidoğanda depresyon durumunda (1. ve 5. dakika Apgar skoru 7'nin altı) PGE2 jel uygulanan ve uygulanmayan gruplarda anlamlı farklılık bulunmamıştır. (28) Ender olgularda uterus rüptürü görülmüştür(58). Bu durum Vaginal pesserde % 0,6, vaginal tabletlerde % 0,7, intravaginal jelde ise % 0,5 olarak bildirilmiştir. 16

PGE1 Misoprostol, nonsteroid antiinflamatuarlara bağlı olarak gelişebilen peptik ülserin önlenmesinde ve tedavisinde kullanılan sentetik bir PGE1 analoğudur. Önceleri 1. trimesterde teröpotik düşük için kullanılmıştır.son yıllarda 3. trimester viabl fetüslerde servikal olgunlaşma ve doğum indüksiyonu amacı ile kullanıldığı çalışmalar yapılmıştır (29,18,25,30,31,32). Hem servikal olgunlaşmayı sağlama hem de uterus kasılmalarını başlatma etkisi vardır. Doğum indüksiyonunda ilk kez 1987 yılında Mariani ve arkadaşları tarafından Brezilya da kullanılmıştır. 19-41 haftalar arasında serviksi uygun olmayan 20 IUMF (in utero mort fetalis) olgusında, oral yoldan 4 saatta bir 400 mg., doğum gerçekleşene kadar verilmiştir. Bu çalışmada ortalama 9 saat 12 dk lık indüksiyon başlangıcı-doğum süresi ile tüm gebeliklerin sonlandığı bildirilmiştir (33). Prostoglandin E1 in vajinal kullanımın oral kullanıma oranla daha kısa sürede doğumu gerçekleştirdiği ancak taşisistol ve fetal kalp atım anormalliklerinin daha sık gözlendiği bildirilmektedir (34). İlaca bağlı taşisistol ve hiperstimülasyon gibi istenmeyen yan etkiler doz ile ilişkili görünmektedir. Bu yan etki oranlarını azaltmak için değişik doz uygulamaları gündeme gelmiştir. Hangi doz ve uygulama şeklinin en etkin ve güvenilir olduğu net olarak ortaya konamamıştır (35). Güncel yayınlarda doğum indüksiyonu amacı ile uygulanan doz rejimleri intravajinal, intrasevikal ve oral (1/8 lik tablet 25 µgr, 1/4 'lük 50 µgr, 1/2' lik 100 µgr,tam 200 µgr'lık Cytotec tablet) uygulamalar şeklinde değişmektedir (36 ). Güncel bir metanalizde term gebelerde 24 saat içinde vajinal doğumda misoprostolün,pge2 ve oksitosine göre daha etkili olduğu bildirilmiştir.fakat hiperstimülasyon ve amnion sıvısında mekonyum sıklığı PGE1 grubunda yüksek olduğu vurgulanmıştır (37). PGF2. Doğum indüksiyonunda intravenöz olarak kullanılmıştır. Prospektif randomize çalışmaların metaanalizleri, indüksiyonun başarısı ve vaginal doğum oranlarında oksitosine göre üstünlüğünün olmadığını göstermiştir. Uterus hiperstimülasyonu ve maternal yan etliler 17

(venöz eritem, ateş, gastrointestinal yakınmalar) ise daha sıktır. Hiperstimülasyon gelişmesi ile ilgili olarak teropotik aralığı çok dardır. Bu nedenle kullanımı bırakılmıştır (37). RELAKSİN Relaksin, insülin benzeri bir peptid hormondur. Primer olarak korpus luteumda yapılır. İnsanda iki tipi vardır. H1, overden H2 desidua ve trofoblastlardan sağlanır. Birinci trimesterde relaksin düzeyleri çok yüksektir. Daha sonra tüm gebelik boyunca maternal serumda saptanabilir boyutlarda kalmaktadır. Doğumdan sonra süratle azalmaktadır. Relaksin özellikle ilk trimesterde uterin aktiviteyi bloke etmede ve gebelik boyunca myometriumun sessiz kalmasını sağlamada muhtemelen progesteron ile sinerjik görev yapmaktadır. Ayrıca oksitosin salınımını da baskılayabilir. Servikal olgunlaşmayı arttırır ve gap junction permeabilitesinin ayarlanmasına yardım eder (38). Sıçanlar üzerinde yapılan deneyler serviksi olgunlaştırıcı etkisinin, apoptozis ile ilgili olduğunu göstermiştir. Histolojik değişiklikler prostoglandinlerle olandan farksızdır. 1980 lerde yapılan çalışmalar, terme yakın gebelerde eylemi de başlatabildiğini göstermiştir (18,39). Thylose jel içerisinde, 2 mg. relaksin dozu, tek doz uygulama ile (vaginal ya da intraservikal) %80 olguda servikal olgunlaşmayı sağlar. 12 saatlik sürede hastaların1/3 ü eyleme girer. Doğumun ortalama süresinin ve analjezik gereksiniminin azaldığı gösterilmiştir. Bu çalışmalarda maternal ve fetal morbiditede artış görülmemiştir. İlk deneylerde kirpilerden elde edilen saflaştırılmış relaksin kullanılmış olup, son zamanlarda insan relaksini elde edilebilmiştir (18). A) MEKANİK YÖNTEMLER Parmakla genişletme ve zarların sıyrılması : Çok eski yöntemlerdir. Endoservikse yabancı cisimlerin yerleştirilmesi ile birlikte Hippocrates in yazılarında yer almıştır. 18

İnternal os tan içeriye bir veya iki parmak sokularak olabildiğince yukarıya ulaşılır, 360 derece çevrilir ve koryoamniotik zarlar alt uterin segmentten ayrılır. Bu işlem, sıyrılan membran miktarı ile orantılı olarak, meternal dolaşımda prostaglandin artışına yol açar (54). Tablo 4 bazı çalışmaların sonuçlarını göstermektedir. Bunlarda maternal ve neonatal morbiditede artış görülmemiştir. Tablo 4: Membran sıyrılması. Yazar (yıl) N (çalışma/kontrol) Spontan eylem (çalışma/kontrol) Not Swann (1957) 147/74 %69-%26 72 st.de Üç günde bir kez Spellacy (1977) 46/45 %44-%22 48 st.de Bir kez Mc-Colgin (1990) 90/60 %55-%16 7 günde Bir kez El- Torkey (1992) 33/32 %76-%37 4 günde Bir kez Allof (2003) 99/96 %65-%31 4 günde Bir kez Kontrendikasyon ve komplikasyonlar düşük konum plecenta, plecenta previa, membranların rüptürü ve enfeksiyondur. ß hemolitik streptekok, C.trachomatis ve N.Gonorea kolonizasyonu olan veya gebeliğinde herpes genitalis atakları olan gebelerde uygulanmamalıdır. Balon kateter : Serviksin membranların sıyrılmasına izin vermeyecek ölçüde kapalı olduğu durumlarda, internal os un üzerine balon kateter uygulaması bir seçenek olabilir. Kademeli servikal dilatasyon yavaş uygulandığından, gebeye verilen rahatsızlık duygusu da azdır. Bazan servikal değişikliklere uterin aktivitede artış da, eşlik ettiğinden oksitosinle doğumun başlatılması kolaylaşır. 1800 lü yılların ortalarından beri çeşitli balon kataterler kullanılmaktadır. Bu yüzyıl başlarında enfeksiyon riski ile ilgili kuşkular nedeni ile popüleritesini kaybetse de bazı merkezlerde kullanılmaktadır. Deneyimli ellerde güvenli bir yöntem olduğu kabul edilir (18). 19

Genellikle 25-50 ml.lik balonu olan foley sonda internal ostan içeri sokularak şişirilir ve balon internal os düzeyine çekilip bacağın iç yüzüne bantlanır. Bu işlem 8-12 saatlik sürede servikal olgunlaşmayı başlatmada yeterlidir (40). Tablo5:Foley katater uygulaması. (17) Yazar(yıl) N(çalışma/kontrol) Spontaneylem SCA (çalışma/kontrol) (çalışma/kontrol) Embry (1967) 100/421 %84/%91,9 %16/%10 foley Schreyer(1989) 52/54 %100/%72 - Foley/i.vyol Rouben (2000) 56/66 %14/%35 %42/%47 Foley/i.v.yol Not Kontrendikasyonlar ve komplikasyonlar, membranların sıyrılması ile aynıdır. Membranlar rüptüre olursa, ateş, kanama veya hipertonus gelişirse balon çekilir. Amniotomi veya Artifisyel Membran Rüptürü: Termdeki gebelerin % 90'nında 24 saat içerisinde travayı başlatmak için uygulanan başarılı bir yöntemdir. Amniotomi ile doğum arasındaki süre uzadığı takdirde amnionitis ve fetal infeksiyon tehlikesi vardır. Bu tehlikeleri nedeni ile amniotomi genellikle oksitosin infüzyonu ile bir arada uygulanır. Ayrıca prezente olan kısmın pelvis girimini tam olarak kapatmadığı durumlarda kordon sarkması tehlikesi de vardır. DOĞUMUN İNDÜKSİYONUNDA OKSİTOSİN Doğum indüksiyonu, eylemi başlatmak için uterus kasılmalarının yapay olarak başlatılması anlamına gelir. En geniş deneyime sahip uterotonik ajan, oksitosindir. Hipofiz arka lop ekstresinden hazırlanan sentetik oksitosinin 2-5-10 ünitelik ampulleri bulunmaktadır. (Synpitan,Postuitrin). Çok yaygın kullanılmasına karşın dikkatli olunmadığında, maternal ve fetal komplikasyonlara neden olabilir. Doz 20

Başlangıç dozları, arttırma aralıkları, miktarı ve maksimum hızları farklı olan bir çok protokol kullanılmıştır. Genel olarak iki farklı yaklaşım vardır (41). 1-Fizyolojik doz 2-Farmakolojik doz Fizyolojik dozu savunanlar, endojen oksitosin salımınının fizyolojik paternini taklit ederler. 2-4 mu/dk. infüzyon hızı ile elde edilen periferik plazma düzeyi eylemin 1. döneminin başlarındaki düzeyle uyumludur. Böylece uterin hipersitümülasyon ve fetal distressden kaçınılmış olur. Farmakolojik dozda ise yüksek dozlar kullanılarak güçlü kasılmalar elde edilir. Eylem ve doğum süresi kısalır. Bunu uygulayanlar distosiye bağlı sezaryen, intrapartum enfeksiyon ve maternal morbitide oranının azaldığını savunurlar. Oksitosin, % 5 dekstrozun sudaki solusyonu, dengeli tuz solisyonları (isolyte) ve dekstrozlu ringer laktat solusyonlarına karıştırılabilir. Genellikle 500 cc serum içerisine 5-10 ünite oksitosin konur. Literatür gözden geçirildiğinde, kullanılan başlangıç dozlarının 0.5mU/dk. ile 7mU/dk. arasında, doz aralıklarının 15-60dk. arasında, maksimum infüzyon hızının da 16 mu/dk. ile 42 mu/dk. arasında değiştiği görülmektedir (42). Oksitosinin 15-20 dakikada bir arttırımına ilişkin uygulama protokolleri, invitro farmakolojik incelemelere ve oksitosinin yarı ömrünü saptamada kullanılan ayrıntılara dayalıydı. Son zamanlarda yapılan daha ayrıntılı ve teknik aşamalı in vivo çalışmalara göre, oksitosinin plazmada sabit düzey yoğunluklarına gelebilmesi ve maksimal yanıta yol açabilmesi için gerekli süre, infüzyon başlangıcından veya değiştirilmesinden sonra 30-60 dakikadır (26,42). Bundan çıkan sonuca göre, oksitosinin in vivo yarı ömrü 10-15 dk.dır. Çünkü sabit plazma düzeyi oluşabilmesi için geçen zaman 4-5 yarı ömrü süresi kadardır. 40 dakikalık ortalama maksimal yanıt süresi klinik verilerlede doğrulanmıştır. Oksitosin dozunun daha kısa sürelerle arttırılması halinde hiperstimülasyon ve fetal distress sıklığının artması beklenir. Doz arttırımının aritmetik ya da geometrik olması da tartışma konusudur. Aritmetik arttırımı savunanlar optimum efektif dozun geçilmeyerek yan etkilerin azalacağını, diğerleri 21

ise geometrik yolla uygun plazma düzeylerine daha kısa zamanda ulaşılacağını söylemektedirler. İndüksiyonun başarısı, seçilecek protokolden çok, olguya göre davranılmasına bağlıdır. Oksitosine verilen yanıt gebelik yaşına bağlı olmakla birlikte kişisel farklılıklar da bulunmaktadır. Etkili diğer faktörler tablo 6 da özetlenmiştir. Tablo 6: Uygun Oksitosin Dozunu Etkileyebilen Faktörler (32) Maternal: Gebelik haftası Servikal(bishop) skor Oksitosin reseptörlerinin durumu Myometrialgup-junction durumu Ek MgSO4 verilmesi Korioamnionit Fetal: Büyüme geriliği Ablatio plasenta Plasental rezerv Bazal PO2 Anenefali Doğum eyleminin aktif yönlendirilmesinin savunucuları, oksitosin kullanırken kılavuz olarak 1cm/st. açılma hızını kıstas alırlar. Herşeye karşın, belli bir oksitosin dozuna alınan fetal yanıtın, dozlamada, uterus aktivitesinden veya servikal açılma hızından daha anlamlı olduğu unutulmamalıdır. Genel eğilim, fizyolojik yaklaşımı kullanma yönündedir. Böylece hiperstimülasyona yol açmadan optimum süre içerisinde yeterli kasılmalar elde edilebilmekte 22

ve fetal distress riski azalmaktadır. Oksitosin teropatik indeksi geniş bir ilaç olmakla birlikte minimum etkili doz yeğlenmelidir. Çünkü, kullanıma ilişkin risklerin çoğu doza bağımlıdır. Doğum eyleminin güçlendirilmesi ve devamında en sık kullanılan drog oksitosindir. Oksitosinin dilue solusyonunun damar içi uygulanması doğru uyarımın en etkili yöntemidir. Oksitosin uterus motilitesinin var olan ritmik paternini arttırır. Bu etki son trimesterde belirgindir, terme doğru yaklaştıkça artar. Doz her bireye göre ayarlanmalıdır. Oksitosin uygulanması biyolojik bir ölçüdür, her olgu için olanaklı olan en düşük etkili doz belirlenmelidir. Genellikle damar içi yol yeğlenir. 2-6 mu/dakika dozunda başlatılır ve her 15-20 dakika aralıklarla doz arttırılır. İnfüzyon hızının geometrik artışı, güven aralığını azaltmakta, doz fazlalığı potansiyeli taşımaktadır. Oksitosinin plazmada sabit düzey yoğunluklarına gelebilmesi için gerekli süre, infüzyonun başlangıcından 40-60 dakika, invivo yarı ömrü yaklaşık 10-15 dakikadır. Seitchik ve arkadaşları, 1984 yılında oksitosinin farmakokinetiğini radyoimmünoassay yöntemiyle incelemişler ve ilacın sabit düzeye 40 dakikada ulaştığını gözlemlemişlerdir. Oksitosin infüzyon hızı, 30 dakikadan kısa sürelerde arttırıldığında, hiperstimülasyon veya bebekte asfiksi nedeniyle oksitosin infuzyonunu azaltma veya durdurma sıklığında iki kat artış bildirilmiştir (38,43). İndüksiyondan önce gözden geçirilmesi gereken faktörler şunlardır; 1-Serviksin durumu, 2-Fetal iyilik hali, 3-Fetal akciğer maturasyonu ve gebelik haftası, 4-Maternal durum. Bishop skoru 4 veya altında olduğunda; Başarısız indüksiyon olasılığı yüksektir (18,41,44,45). Bu durumda önce servikal olgunlaşma sağlanmalıdır. Günümüzde bu amaçla en sık yeğlenen yöntem intraservikal yoldan uygulanan PGE2 jelidir (18,41). Bishop skoru 4 ten büyükse; Genellikle hangi yöntem kullanılırsa kullanılsın eyleme girerler. PGE2 ile veya amniotomi + oksitosin ile 24 saat içinde doğum oranı %95 ten fazladır. PGE2 kullanıldığında nulliparların %66 sı, multiparların % 82 sinde oksitosine gerek kalmaz. Buna karşın indüksiyona genellikle oksitosinle başlanır. 1000 ml. serum fizyolojik veya laktatlı ringer solüsyonuna 10 Ü oksitosin konularak, kontrollü salınım sağlayan setlerle infüzyon yapılır (41). Tablo 7 de üç örnek protokol görülmektedir. 23

Tablo 7: Oksitosin infüzyon protokolleri. Yazar (yıl) Başlangıç / mu/dk.) Artış (mu) Arttırma (dk.) Seitchik ve ark 0.5-1 1 2 40 60 Hauth ve ark. (1986) 1 veya 2 1 15 ACOG Practise Bulletin No:10 (1999). 2 2 20 gerekmez. Doz, yeterli kasılmalara erişene kadar yükseltilir. 20 mü/dk. dan fazlası genellikle Aktif eylemde uterusun fazla uyarılmamasına dikkat etmek gerekir. Bazıları aktif faz başladıktan sonra oksitosun dozunu azaltırlar veya keserler. Bu yaklaşım şunlara bağlanmaktadır. 1-Maternal ve fetal kaynaklı endojen oksitosinin artması 2-Oksitosin reseptörlerinin veya reseptör bağlama kinetiğinin değişmesi ile oksitosine karşı uterus duyarlılığının artışı. 3-Oksitosin tarafından PG üretiminin arttırılması. İndüksiyon sırasında amniyotomi yapılır veya zarlar spontan olarak yırtılırsa infüzyon hızı 0.5 mu/dk. a düşürülüp tekrar arttırılabilir (41). Olanaklı ise, aktif faza geçildikten sonra amniyotomi yapılarak internal monitorizasyon sağlanması, fetal durum ve uterus kasılmaları hakkında daha doğru bilgi verir. KOMPLİKASYONLAR Oksitosin ile ilgili komplikasyonlar; su intoksikasyonu, konvulsiyonlar, koma, uterin hiperstimülasyon, uterus rüptürü, ablatio plesanta, partus precipitatus, fetal distress, başarısız 24

indüksiyona bağlı sezaryan ve olasılıkla neonatal hiperbilirubinemidir. Uzun oksitosin infüzyonu ayrıca postpartum atoni ve kanama riski de taşır. azaltılabilir. Komplikasyon riski hiperstimülasyondan kaçınarak ve oksitosini dilüe vererek Neonatal hiperbilirubinemi, çoğu olguda prematüriteye bağlıdır. Ancak hipertonus ve oksitosinin doğrudan etkisine bağlı olabileceğini iddia edenler olmuştur (42). Uterus rüptürü çok nadirdir. Grandmultiparlarda, fetal malprezentasyonda veya uterusun aşırı gergin olduğu durumlarda risk artışı vardır. Oksitosinin alt segment transvers insizyonla sezaryen geçirmiş gebelerde kullanılabileceği gösterilmiştir (46). Plasental sülfataz yetmezliğinde uterus oksitosine yanıt vermeyebilir. Bu enzim, plasental östrojen sentezinde rol oynar. X e bağlı resesif geçişlidir. Erkek fetusda kuşkulanıldığında gebeye 50-100 mgr. DHEA-S verilir. Plasental sülfataz eksikliğinde üriner ve plazma ostrojen düzeyleri artmaz. Doğumdan sonra sülfataz aktivitesinin olmadığı plasentada gösterilebilir. Oksitosin kullanımına ilişkin risklerin çoğu doza bağımlıdır. Miad öncesi uterus, oksitosine daha az duyarlıdır ve bu yüzden daha büyük dozlar gerektirir. Miadda oksitosin infüzyonunun 2-8 mu/dk hızı, genellikle saatte en az 1 cm'lik servikal açılmaya neden olur. 5 mu/dakika veya altındaki dozların vaginal doğum oranlarını yükselttiği, birinci dakika apgar skorlarını düzelttiği ve hiperstimülasyona yol açmadığı saptanmıştır. Ayrıca, devamlı düşük doz oksitosin infüzyonu ile doğumun uyarılmasının başarılı olduğunu söyleyen çalışmalar vardır (47). 25

MATERYAL ve METOD 12.06.2005-28.03.2006 tarihleri arasında, Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği nde doğum indüksiyonuna karar verilen gebelerden aşağıdaki özellikleri taşıyanlar çalışmaya dahil edildi. 1-) Gebeliğin 38 hafta ve üzerinde olması 2-) Verteks pozisyonda tek fetus olması 3-) Bishop skorunun <6 olması 4-) Amnios zarlarının intakt olması 5-) Parite değerinin < 5 olması 6-) Uygulamadan önce yapılan NST bulgularının normal olması 7-) Uygulamadan önce 30 dakikada, ikiden fazla kontraksiyon olmaması Aşağıdaki özellikleri taşıyan gebeler ise çalışma dışı tutuldu. 1. Anormal NST bulguları 2. Malprezentasyon, baş pelvis uygunsuzluğu. 3. Placenta previa,ablatio placenta yada açıklanamayan vaginal kanama 4. Vasa previa 5. Aktif herpes simpleks 6. Eskiden geçirilmiş sezeryan yada uterus cerrahisi 7. 4 den fazla doğum (grandmultipar hastalar) 8. Prostaglandin kullanımı için kontrendikasyon olması. 45 gebe hasta düşük doz oksitosin infüzyonu almak üzere dosya prokol numaralarının tek veya çift olmalarına göre grublandı. Erken oksitosin grubunda devamlı salınımlı dinoproston ovulun konulmasından 10 dakika sonra, geç oksitosin grubunda ovulün çıkarılmasından 30 dakika sonra düşük doz oksitosin infüzyonuna başlanıldı. 26

Bütün gebelere indüksiyon uygulamadan önce aynı kişi tarafından servikal muayene yapılarak başlangıç bishop skorları belirlendi. Bütün gebelere uygulamadan önce 30 dakika süreyle NST uygulandı. Yapılan servikal muayenede bishop skoru 6 nın altında tokografide 30 dakika içerisinde 2 den az kontraksiyon saptanan, NST de normal fetal kalp atım hızı (FHR) ve variabilitesi gösterilen hastalara indüksiyon başlandı. Ülkemizde devamlı salınımlı dinoproston Propess ticari ismi ile ( Vitalis) 10 mg lık vaginal ovül formunda mevcuttur. Dinoproston ovül 0,3 mg/saat hızında dinoproston salmaktadır. Dinoproston ovülün posterior forniks içerisine yatay olarak yerleştirildi ve konulduğu zaman tam olarak kaydedildi. Dinoproston ovülün posterior fornikse yerleştirilmesi şekil I de görülmektedir. Fetal kalp atım hızı (FHR) ve uterus aktivitesi 30 dakika arayla devamlı olarak izlendi. Hemen ve geç oksitosin gruplarında, dinoproston vaginal ovül, yapılan servikal muayenede Bishop skoru 6 ya da 10 dakikada 3 yüksek şiddetli kontraksiyon saptandığı takdirde çıkarıldı. Şekil III: Dinoproston ovülün posterior fornikse yerleştirilmesi Yüksek şiddetteki kasılmalar tokografide genişliği 0,6 cm ve 30 saniye süren, düşük şiddetteki kasılmalar ise tokografide genişliği < 0,6 cm ve < 30 saniye süren kontraksiyonlar olarak tanımlandı (48) Düşük şiddetteki kasılmaların kesinlik nedeniyle kaydedilmesi zor olduğu ve serviks değişikliğini etkilemediği için, yüksek şiddetteki kasılmalar ölçüldü (48) 27

Düşük doz oksitosin infüzyonu 2 mu/dakika hızında başlandı ve her 20 dakikada bir 2 mu/dakika artırıldı (49). Eğer kontraksiyonlar 2 ardışık 10 dakikalık pencere için 10 dakikada 3-4 kez sıklığına ulaşmışsa, kasılmaların sıklığı azalmadığı sürece, oksitosin infüzyonu arttırılmadı. Maksimum izin verilen oksitosin 25 mu/dakika idi. Dinoproston ovül çıkarıldıktan sonra, her kadın için steril olarak elle serviks muayenesi yapıldı. Dinoproston ovul çıkarılma zamanı tam olarak kaydedildi. Şu koşullar altında dinoproston ovül daha erken çıkarıldı; 1-) Membranların spontan rüptürü 2-) İlaçla ile ilişkili olduğu düşünülen şüpheli FHR paterni 3-) Akut bronkospazm veya aşırı duyarlılık reaksiyonu gibi ciddi maternal yan etkiler. Membranların spontan rüptürü, üretici firma tarafından ovülün erken çıkarılmasını gerektiren bir durum olarak prospektüste yer almaktaydı. Bu yüzden biz araştırma safhasında bunu dikkate aldık. Bununla birlikte tezin yazım aşamasında; yavaş salımlı dinoprostone uygulaması erken membran rüptürü olan hastalarda da FDA onayı almıştır. Aşırı uterus kasılmaları iki paternden meydana geldi. Taşisistol, iki ardışık 10 dakikalık pencere için her 10 dakikada 6 kaılma olarak tanımlandı; hipertonus 2dakika süren herhangi 1 kasılma olarak tanımlandı (73). Bunlardan herhangi birisi şüpheli FHR izlemi bulunduğunda meydana geldiyse oksitosin infüzyonu azaltıldı. Anormal FHR paterni ile birlikte aşırı uterus aktivitesi olarak tanımlanan hipersitimülasyon sendromu, şu işlemleri gerektirdi: (1) dinoproston vaginal ovülü çıkarma (2) oksitosin infüzyonunu kesme (3) gebeyi sol tarafa döndürme (4) 500 ml kristalioid solüsyonu infüzyonu ve (5) nazal kanül veya maske ile oksijen uygulama. Primer sonuç ölçütü, devamlı salımlı dinoproston ovülün konmasından doğuma kadar geçen süreydi. Ölçülen diğer sonuçlar propes konulmasından çekilmesine kadar geçen süreyi, 24 saat içinde yapılan doğum oranlarını, fetal komplikasyon oranını, sezaryen doğum oranlarını ve seçilen maternal komplikasyonların oranlarını içeriyordu. Maternal komplikasyonlar (maternal veya fetal taşikardinin eşlik ettiği 38 derecelik ısı, uterus hassasiyeti ve/veya kötü kokulu amniore olarak tanımlanan) intrapartum koryoamniyonit insidansını ve (doğum 28

sonrasındaki ilk 24 saat sonrasında uterus hassasiyetinin veya kötü kokulu löşinin eşlik ettiği 38 derece sıcaklık olarak tanımlanan) postpartum endometriti içeriyordu. Elde edilen verilere ait istatiksel analizler SPSS 12.0 for Windows XP yazılımı ile yapıldı. Çalışmaya katılım özellikleri ve sonuç değişkenleri student t test, ki-kare ve Fisher exact testi ile analiz edildi. İstatiksel anlamlılık p < 0.05 olması ile belirlendi. BULGULAR Çalışma kapsamına erken oksitosin grubunda 21 ve geç oksitosin grubunda 24 olmak üzere toplam 45 hasta dahil edilmiştir. Erken oksitosin grubunda bir hasta dinoprostone vaginal ovülün düşmesi nedeniyle çalışma dışı tutuldu. Her iki gruptaki gebelerin yaş, gravida, parite, abortus, indüksiyon öncesi bishop skoru gibi demografik özellikleri ve endikasyonları tablo 8 de görülmektedir. Bu özellikler bakımından iki grup arasında anlamlı fark saptanmamıştır. Tablo 8: Gebelerin demografik özellikleri Erken Oksitosin Geç oksitosin (n=20) (n=24) Yaş 26,10 ± 5,66 26,92 ± 5,66 p > 0.05 Gravidite 2,20 ± 1,39 2,58 ± 1,53 p > 0.05 Parite 0,90 ± 1,17 1,16 ± 1,23 p > 0.05 Abortus 0,25 ± 0,44 0,17 ± 0,38 p > 0.05 Küretaj 0,20 ± 0,52 0,46 ± 0,83 p > 0.05 Gebelik haftası 284,95 ± 8,85 282,17 ± 9,31 p > 0.05 Başlangıç bishop 2,90 ± 1,29 2,88 ± 0,99 p > 0.05 Data ortalama ± standart sapma olarak verilmiştir. p Doğum indüksiyonu endikasyonları içerisinde en sık sebep miad geçmesiydi. Her iki grup için dağılımı tablo 9 da sunulmuştur. 29

Tablo 9: Endikasyonlar Erken Oksitosin Geç oksitosin ENDİKASYON (n=20) (n=24) MİAD GEÇMESİ 10 (%50) 8 (%33) OLİGOHİDRAMNİOS 5 (%25) 6 (%25) HİPERTANSİYON 1 (%5) 2 (%8,3) PREEKLAMPSİ 2 (%10) 0 MİAD GEÇMESİ + OLİGOHİDRAMNİOS 0 3 (%12,5) HİPERTANSİYON + MİAD GEÇMESİ 0 2 (%8,3) HİPERTANSİYON + OLİGOHİDRAMNİOS 1 (%5) 1 (%4,1) HİPERTANSİYON + IUGR 0 1 (%4,1) HİPERTANSİYON + DİABETES MELLİTUS 0 1 (%4,1) MİAD GEÇMESİ + DİABETES MELLİTUS 1 (%5) 0 TOTAL 20 (%100) 24 (%100) Ovülün yerleştirilmesinden doğuma kadar geçen süreler ve ovülün yerleştilmesinden çekilmesine kadar geçen süreler Tablo 10 da gösterilmektedir. Dinoprostone vaginal ovülün yerleştirilmesinden doğuma kadar geçen süre erken oksitosin grubunda geç oksitosin grubundakinden 251 dakika daha kısaydı. Erken oksitosin ve geç oksitosin gruplarında doğuma kadar geçen süreler arasındaki fark anlamlı bulundu. p (0,03) < 0,05 Dinoproston vaginal ovülün yerleştirilmesinden geri çekilmesine kadar geçen süre erken oksitosin grubunda geç oksitosin grubundakinden 242 dakika daha kısaydı. Erken ve geç oksitosin gruplarında ovülün yerleştrilmesinden geri çekilmesine kadar geçen süreler arasındaki fark da istatiksel olarak anlamlı bulundu. p (0.01) < 0,05. 30

Tablo 10: Doğum ve ovülün geri çekilme süreleri Erken Oksitosin Geç oksitosin (n=20) (n=24) DOĞUM SÜRESİ 587,67 ± 204,877 839,06 ± 224,405 0,03 DİNOPROSTONE VAGİNAL OVUL ÇEKİLME SÜRESİ 348,67 ± 176,428 590,63 ± 187,935 0,01 P Doğum yöntemleri Tablo 11 de gösterilmektedir. Erken oksitosin grubunda 20 hastanın 5 (%25) tanesinde doğum yöntemi olarak sezeryan gerekti. Buna karşın geç oksitosin grubunda 24 hastanın 8 (%33) tanesinde doğum yöntemi olarak sezeryan gerekli oldu. Toplam 44 hastanın 13 ünde (%29,5) sezeryan uygulanması gerekti. Tedavi başarısı olarak belirlenen normal spontan vaginal doğum toplam 31 hastada (% 70,5) gerçekleşti. Her iki grup normal spontan vaginal doğum ve sezeryan oranları açısından karşılaştırıldığında anlamlı bir fark saptanmadı. (p > 0.05) Tablo 11: Doğum yöntemleri Erken Oksitosin Geç Oksitosin Toplam NSD 15(%75) 16(%66,6) 31(%70,5) SECTİO 5(%25) 8(%33,4) 13 (%29,5) Toplam 20(%100) 24(%100) 44(%100) p = 0.74 Her iki grup sezeryan endikasyonları açısından karşılaştırıldığında, sezaryen endikasyonları açısından istatiksel anlamlılık saptanmadı.( p > 0.05) Tablo 12 de sezaryen endikasyonları açısından her iki grubun karşılaştırılması sunulmaktadır. Tablo 12: Sezeryan endikasyonları 31

Erken Oksitosin Geç Oksitosin Toplam İndüksiyona yanıtsızlık 3 3 6 İlerlemeyen travay 1 3 4 Fetal distress 1 2 3 Toplam 5 8 13 p > 0.05 İntrapartum komplikasyonlardandan fetal distress erken oksitosin grubunda 1, geç oksitosin grubunda 2 hastada, taşisistol ise erken oksitosin grubunda 2 geç oksitosin grubunda 1 hastada izlendi. Erken oksitosin grubunda bir hastada hipertonus gelişti. Hiçbir hastada hiperstimülasyon veya koryoamnionit gelişmedi. İntrapartum komplikasyonlar açısından iki grubun karşılaştırması tablo 13 de sunulmaktadır. Tablo 13: İntrapartum komplikasyonlar: Erken Oksitosin Geç Oksitosin Toplam (n=20) (n=24) n=(44) Fetal Distress 1 2 3 Taşisistol 2 1 3 Hipertonus 0 1 1 Hipersimülasyon 0 0 0 Koryoamnionit 0 0 0 Toplam 4 3 7 Prostaglandin uygulanan hastalarda gözlenen maternal komplikasyonlardan ateş, ishal, bulantı gibi yan etkilerden hiçbirisi her iki hasta grubunda da tesbit edilmedi. Hiçbir hasta ovülün varlığından dolayı rahatsızlık hissettiğini belirtmedi. Ovül hastaların tamanında geri çekme sistemi kullanılarak kolayca çıkarıldı. Ovülün yerleştirilmesi sırasında erken oksitosin grubunda 4 geç oksitosin grubunda 5 hasta hafif rahatsızlık hissederken, erken oksitosin grubunda 1 geç oksitosin grubunda 2 hasta ciddi rahatsızlık duyduğunu ifade etti. Ovül 16 hastada aktif travay başlaması nedeniyle, 14 hastada bishop skorunun 6 ve üzerinde olması nedeniyle, 4 hastada membranların erken rüptürü nedeniyle ovül çıkarıldı.2 hastada fetal distress, 6 hastada indüksiyona yanıtsızlık ve 2 hastada ilerlemeyen travay nedeniyle ovül çıkarılarak indüksiyona son verildi. Ovülün çıkarılma nedenleri tablo 14 de sunulmaktadır. 32

Tablo 14 Ovülün çıkarılma nedenleri Erken Oksitosin Geç Oksitosin (n=20) (n=24) Toplam Aktif travay 8 8 16 10 dk da 3 kontraksiyon 6 8 14 Erkan membran rüptürü 1 3 4 Fetal distress 1 1 2 İndüksiyona yanıtsızlık 3 3 6 İlerlemeyen travay 1 1 2 Toplam 20 24 44 33

TARTIŞMA Çağdaş doğum biliminde gebe ve bebek sorunlarının çözümlenmesine yönelik edilgen yaklaşımlar, doğumun uyarılmasının daha sık kullanılmasına neden olmaktadır. Olgunlaşmamış bir serviks doğumun uyarılma başarısını engelleyen önemli bir nedendir. Doğum eyleminin başlatılması süreci, uzun, takibi güç bir süreç olmakla birlikte, anne ve fetus içinde olumsuzluklar gelişebilmesi açısından önemlidir.. En sık kullanılan doğum uyarılma yöntemi oksitosinin damar içi infüzyon yöntemidir. Ancak serviksi olgunlaşmamış olgularda bu işlemin uzun uyarılma süresi ve yüksek başarısızlık oranı gibi olumsuzlukları vardır. Bu nedenle, bölgesel etkili farmakolojik ve fiziksel maddeler geliştirilmiştir. Bu amaçla yıllardan beri hipertonik solüsyonlar( hipertonik tuz, üre, glikoz solüsyonu ), Rivanol solüsyonları, balon kateter, su tutup şişen servikal genişleticiler( laminarya, lamisel, dilopen ), antiprogestinler ve relaksin kullanılmıştır. Son yıllarda ise progesteron antagonistleri ve prostaglandinler bu amaçla kullanılmaya başlanmıştır. Bugün en çok kullanılan bölgesel droglar, prostaglandin preparatlarıdır (50,51,52,53). Prostaglandinler başlangıçta sistemik olarak verilmelerine karşın, son zamanlarda bölgesel olarak kullanılmaktadır. Prostaglandinlerin sistemik absorbsiyonu uterus hipertonitesine, bulantı ve kusmaya neden olur. Bu etkilerden kaçınmak için prostaglandinler intravaginal, intraservikal, ekstraamniotik, pesser yada suppozituar jel olarak uygulanmaktadır (54,55). Doğumun uyarılması için prostaglandinlerin uygulaması çok yeni değildir. İlk olarak 1973 de Calder ve Embray PGE2 i tanımlamış ve kullanmışlardır (56). Spontan doğum eylemi sırasında, prostaglandin E2 doğum ile ilişkili fizyolojik değişikliklerde rol oynamaktadır ve hem serviksin yumuşamasının ve genişlemesinin,hem de uterus kasılmalarının önemli mediatörüdür. Serviks düz kasını gevşettiğine (20) ve ayrıca doğumda,yumuşama ve olgunlaşma ile sonuçlanan serviks kollajen lifleri içerisindeki glikozaminoglikanların üretiminde artışı uyardığına inanılmaktadır (21). 34