TEMİZ ODA ve HAVALANDIRMA SİSTEMLERİ (HVAC) İlaç Endüstrisindeki Uygulamaları Ecz. Dilek Sunar Legacy Ottoman Hotel 30 Nisan 2010
TEMİZ ODA Temiz oda: ISO 14644-1 Hava kaynaklı partikül konsantrasyonunun kontrol edildiği, partiküllerin oda içine girişini, oda içinde oluşmasını ve tutulmasını minimize etmek için inşa edilen ve kullanılan, ayrıca ısı, nem ve basınç gibi diğer ilgili parametrelerin gerektiği şekilde kontrol edildiği oda. 2
Altın Kurallar GMP ye göre TEMİZ ODA Partikül ve mikroorganizmaların temiz odaya girişinin engellenmesi Temiz odada ortaya çıkan partikül ve mikroorganizmaların sürekli elimine edilmesi Temiz oda içindeki kontaminasyon (kirlilik, bulaşma) kaynaklarının sınırlandırılması Teknik alan (koridor, kolon) bulunması Dolaşımların açıklanması (malzeme/ürün/personel) Kapalı proses sistemleri 3
MODERN TEMİZ ODA KULLANIM ALANLARI TIBBİ MALZEME/KOZMETİK/GIDA ÜRETİMİ HASTANELER (AMELİYATHANE/YOĞUN BAKIM ÜNİTELERİ) ELEKTRONİK/OTOMOTİV (cam..) SANAYİ LABORATUVARLAR 4
MODERN TEMİZ ODA TEMEL AMAÇLAR KULLANIMA UYGUNLUK SÜREKLİ AYNI KALİTEDE ÜRÜN/HİZMET ÇAPRAZ BULAŞMANIN (cross contamination) ELİMİNE EDİLMESİ ÇALIŞANIN (+HASTANIN)/ ÜRÜNÜN /ÇEVRENİN KORUNMASI ESNEKLİK Kullanım alanı Teknik alan 5
TEMİZ ODA DİZAYNI GEREKLİLİKLER: 1. UYGUN HAVALANDIRMA SİSTEMİ (HVAC) 2. UYGUN DİZAYN, BOYUT 3. UYGUN YAPI MALZEMELERİ 4. UYGUN EKİPMAN 5. UYGUN HİJYEN UYGULAMALARI 6. PERSONEL EĞİTİMLERİ 7. UYGUN DOLAŞIM (sirkülasyon) 6
TEMİZ ODA SINIFLARI FED. STD. 209-E ( Kasım 2001 de iptal edildi.) Tablo: 4 STERİL ÜRETİM ALANLARI TEMİZLİK SINIFLARI Fed. Std. 209 E Class limits Class Name** 0.1µm 0.2µm 0.3µm 0.5µm 5µm Volume units Volume units Volume units Volume units Volume units SI English (m³) (ft³) (m³) (ft³) (m³) (ft³) (m³) (ft³) (m³) (ft³) M 1 350 9.91 75.7 2.14 30.9 0.875 10.0 0.283 - - M 1.5 1 1240 35.0 265 7.50 106 3.00 35.3 1.00 - - M 2 3500 99.1 757 21.4 309 8.75 100 2.83 - - M 2.5 10 12400 350 2650 75.0 1060 30.0 353 10.0 - - M 3 35000 991 7570 214 3090 87.5 1000 28.3 - - 100 M 3.5 - - 26500 750 10600 300 3530 100 - - M 4 - - 75700 2140 30900 875 10000 283 - - M 4.5 1000 - - - - - - 35300 1000 247 7.00 M 5 - - - - - - 100000 2803 618 17.5 M 5.5 10 000 - - - - - - 353000 10000 2470 70.0 M 6 - - - - - - 1000000 28300 6180 175 M 6.5 100 000 - - - - - - 3530000 100000 24700 700 M 7 - - - - - - 10000000 283000 61800 1750 7
EN / ISO 14644-1 TEMİZ ODA SINFLARI 8
TEMİZ ODA SINFLARI EUDRALEX, ANNEX-1 ve ISO 14644-1 At Rest In Operation Air Cleanliness Class Maximum Permitted Number Of Particles/m³ Equal To Or Above 0.5 µm 5 µm 0.5 µm 5 µm Class A ISO Class 4.8 3.520 3.520 20 20 3.520 3.520 20 20 Class B ISO Class 5 / ISO Class 7 3.520 3.520 29 29 352.000 352.000 2.900 2.930 Class C ISO Class 7 / ISO Class 8 352.000 352.000 2.900 2.930 3.520.000 3.520.000 29.000 29.300 Class D ISO Class 8 3.520.000 3.520.000 29.000 29.300 Not defined, Depends on nature of operations. 9
TEMİZ ODA SINIFLARI 10
SINIFLAR ARASI AYIRIM AIR LOCK = HAVA KİLİDİ MALZEME LOKU: TURBÜLANSLI AKIŞ : HAVA DUŞU MALZEME GEÇİŞ KUTUSU (material pass through) : HEPA FİLTRELİ : HEPA FILTRESİZ (+UV) SOYUNMA ODALARI 11
SINIFLAR ARASI AYIRIM 12
SINIFLAR ARASI AYIRIM 13
HVAC SİSTEMİNİN AMACI HVAC = Heating, Ventilation and Air Conditioning system HVAC sistemi şu parametreleri sağlar ve kontrol eder: Sıcaklık Rutubet (%RH) Saatteki hava değişim sayısı (ACH=Air Changing per Hour) Basınç farkları LAF hava hızı (Laminar Air Flows) Canlı/cansız partikül sayısı 14
HVAC Sistemi komponentleri : AHU Air Handling Units (AHU) 15
1. AHU TİPLERİ Klasik HVAC air handling untis Hijyenik air handling units Aşırı sıcaklık ve rutubet için air handling units 16
Filtre seçimi (BS EN 1822-1 2009) 17
HEPA FİLTRE HIGH EFFICIENCY PARTICULATE AIR FILTER YÜKSEK VERİMLİLİKTE PARTİKÜL TUTUCU HAVA FİLTRESİ DOP/PAO partikül penetrasyonu 0.3 µm partiküle göre %99.97 DEN BÜYÜK (IES RP-CC001/ISO 13408) TEMİZ İKEN NORMAL DEBİSİNDE MAKSİMUM 250Pa BASINÇ KAYBINDA, 4ft/d HIZDA HAVA GEÇEN NOT:1mm/saat hızında hava geçerse bir havlu dahi %99.97 oranında 0.3 µm partikülü tutar. KULLANILIP ATILAN FİLTRELERDİR 18
Compact filters 19
Hepa filtreler AHU/LAF için 20
FARKLI PROSESLER İÇİN FARKLI HAVC SİSTEM DİZAYNLARI 21
FARKLI PROSESLER İÇİN FARKLI HAVC SİSTEM DİZAYNLARI GMP REHBERLERİNE GÖRE HVAC SİSTEMİ İÇİN TEMEL GEREKLİLİKLER, Çapraz bulaşma olmamalı Ürün için uygun koşullar sağlanmalı. Eğitim Tesis kalifikasyonu ve proses validasyonu --------------------------------------------------------- Tozların filtrasyonu Solvent buharlarının yok edilmesi ÇALIŞANIN KORUNMASI 22
FARKLI HVAC SİSTEMLERİ En temiz alandan daha az temiz alana akış Dinamik barier sistemi Resirkülasyon var veya yok Filtrasyon tipleri 23
HAVC SİSTEM DİZAYNLARI KRİTİK PARAMETRELER: Sıcaklık/rutubet Hava değişim sayısı Basınç farkı Canlı/cansız partikül 24
HAVC SİSTEM DİZAYNLARI 25
HAVC SİSTEM DİZAYNLARI 26
HAVC SİSTEM DİZAYNLARI ASEPTİK ÜRÜN KORUMAYA YÖNELİK EN TEMEL HAVA AKIŞI: 27
HAVC SİSTEM DİZAYNLARI ASEPTİK / MİKROBİAL HASSASİYETİ YÜKSEK ÜRÜNLER: SON NOKTA HEPA FİLTRE 30-40 HAVA DEĞİŞİMİ BASINÇ BASAMAKLANDIRMA MAX. 23º C MAX. %60 RH RESİRKÜLASYON VAR 28
HAVC SİSTEM DİZAYNLARI ÇALIŞAN PERSONELİ KORUMAK İÇİN KORUYUCU KABİN KULLANIMI 29
HAVC SİSTEM DİZAYNLARI ODF = TOZLU ÜRETİM ŞEKLİ İÇİN UYGUN 30
HAVC SİSTEM DİZAYNLARI ODF = ORAL DOZAJ FORMLARI SON NOKTA /AHU HEPA FİLTRE (CROSS CONTAMONATION için) 20 HAVA DEĞİŞİMİ (ISIL YÜKE BAĞLI olarak daha yüksek olabilir) BASINÇ BASAMAKLANDIRMA (pressure cascade) MAX. 25ºC MAX. %65 RH 20±3 ºC & max. %65 rh (IEST-RP-CC012) MAX. %30-35 RH (NEM HASSAS ÜRÜNLER) RESİRKÜLASYON VAR / YOK (ÇOK TOZLU/YÜKSEK AKTİVİTELİ PROSES için) 31
HAVC SİSTEM DİZAYNLARI PROSES ODALARINDAKİ ETKİSİZ HAVA AKIŞI 32
HANGİSİ HANGİ ÜRETİM İÇİN???? 33
FARKLI PROSESLER TARTIM ODASI 34
TEMİZ ODA STANDARTLARI VE REHBERLERİ 35
Standartlar& Rehberler ISO 14644-1-2-3-4-5-.. IEST-RP-CC.. EU GMP Annex-1 Mart 2009 FDA Aseptic Processing G. Eylül 2003 36
EU GMP Annex-1 / FDA Aseptic Processing G. Mart 2009 / Eylül 2003 Ürün ve primer amb mlz. açık olduğu alanlar için laminar akımlı HEPA filtre kullanımı İnsanlı, insansız sayım A sınıfında, her noktada min 1m3 hava örneklenmesi B ve C sınıfı için ISO 14644-1 e göre numune miktarı LAF hava hızı 0.45 m/s ± %20 Farklı sınıflar arası 10-15 pa. basınç farkı Yeniden temizleme zamanı 15-20 dakika(*) Kritik alanlar için HEPA filtre kullanımı İnsanlı sayım Sızıntı testi (PAO) (%0.01) Düzenli partikül sayımı (uzaktan kumandalı) (insanlı) 0.45 m/s ± %20 hava hızı Hava akış yönleri analizi (video) Farklı sınıflar arası 10-15 pa. (12,5 pa) basınç farkı Class D/100.000 için min 20 kez/h hava değişimi diğer A,B,C sınıfları önemli ölçüde daha fazla olacak. 37
Yayınlanmış sınıflandırma (classification) standartıdır. 1-9 arası sınıf ve sınıflandırma kurallarını içerir. EU GMP EK-1 ve FDA Aseptik Proses Rehberleri referans olarak göstermiştir. Ön test koşulları: Bu tür ön testlere örnek olarak şunlar verilebilir: a) hava akış hacmi yada hız testleri; b) hava basınç farkı testi c) Filtre/kabin sızıntı testi; ISO 14644-1 38
ISO 14644-1 ile karşılaştırma ISO 14644-1 EUDRALEX, ANNEX-1 Air Cleanliness Class Class A ISO Class 4.8 Class B ISO Class 5 Class C ISO Class 7 Class D ISO Class 8 At Rest In Operation Maximum Permitted Number Of Particles/m³ Equal To Or Above 0.5 µm 5 µm 0.5 µm 5 µm 3.520 20 3.520 20 3.520 29 352.000 2.900 352.000 2.900 3.520.000 29.000 3.520.000 29.000 Not defined, Depends on nature of operations. Temiz alan 0.5 µm/ft³ FDA ISO IN OPERATION!!!! 0,5 µ/m³ 100 5 3,520 1.000 6 35,200 10.000 7 352,000 100.000 8 3,520,000 39
ISO 14644-2 ISO 14644-1 e sürekli uyumu ispatlamak için test ve kontrol spesifikasyonları: Onaylanmış standarttır. Nelerin kontrol ve test edileceğini ve sıklıkları belirler. GMP nin daha sıkı ve stratejik yöntem ve sıklıkları vardır. *FDA rehberi 6 ayda bir ister. Annex-B deki risk değerlendirmesi FDA e göre çok zayıftır. TEST-KONTROL PARAMETRESİ Sınıflandırma (Partikül sayımı) Max. sıklık Test metodu ISO 5 6 ay ISO 14644-1 >ISO 5 *Takılı Filtre sızıntı testi Hava akış yönü ve canlandırma testi Yeniden temizlenme(recovery) Temiz oda sızıntı (containment)testi 12 ay *24 ay 24 ay 24 ay 24 ay ISO 14644-3 Hava Hızı Basınç farkı 12 ay 12 ay 40
ISO 14644-3 Test metodlarını açıklar: Onaylanmış standarttır. IEST-RP-006.3 e benzer. Metotlar spesifik ve detaylıdır. Gerekli/Şart Test Ekipman Ref. standartlar Partikül sayımı Partikül sayıcı ISO 14644-1 Seçmeli testler Hava akış Anemometre / debi ölçer (hood) ISO 14644-1 4644-2 Basınç farkı Manometre/mekanik differential pressure gauge ISO 14644-1 14644-2 Takılı filtre sızıntı testi Aerosol fotometre/ partikül sayıcı, ISO 14644-2 Hava akış yönü ve canlandırma Aerosol jeneratörü Aerosol/fog jeneratörü, termal/ultrasonic anemometre, Video camera ISO 14644-2 Sıcaklık testi Termometre ISO 7726 Rutubet testi Dew point sensor, psychrometer, ISO 7726 higrometer Partikül çökme testi Şahit petri, binocular compound mikraskop, radyoaktif partikül sayıcı, yüzey partikül sayıcı Yeniden temizlenme Partikül sayıcı partikül jeneratörü ISO 14644-2 (Recovery) testi Temiz oda sızıtı (containment) testi Aerosol fotometre/ partikül sayıcı, Aerosol jeneratörü ISO 14644-1 14644-2 Elektrostatik ve iyon üretim (ionizer) testi Elektrostatik voltmetre, 41
ISO 14644-3 Test metodlarını ve ekipmanları açıklar: Test ekipmanların da spesifikasyonlarını belirler (Annex C) 42
ISO 14644-... ISO 14644-4 Dizayn ve yapım (construction) Dizayn, yapım ve başlatma (commissioning) konularında detaylı check listeri var. Mikro elektronik Hava hızı ve basınç farkı için limit verir. P: 5-20 Pa hh: 0,2-0,7 m/s ISO 14644-5 Temiz oda operasyonları Personel, giyim,malzeme Temizlik, bakım ve kayıtlandırma GMP ye uyumlu ISO 14644-6 Koşullar ve açıklamalar, sözlük ISO 14644-7 Ayırıcı cihazlar (isolator vb.) ISO 14644-8 Moleküler contaminasyon 43
IEST-RP-CC-006 Temiz oda test metotları IEST-RP-CC-034 Hepa filtre sızıntı (leak) testi IEST-RP-CC-012 Temiz oda dizaynı IEST-RP-CC-018 Temiz oda temizlik/sanitasyon (housekeeping) IEST-RP-CC-023 Temiz odalardaki mikroorganizmalar IEST RP-CC... 44
ISO 14698 BİYOLOJİK KONTAMINASYON ISO 14698-1 Genel Prensipler ISO 14698-2 Verilerin değerlendirilmesi Mikrobiyolojik temizlik sınıflarını açıklamaz. Risk Analiz tekniklerini önerir. (Kontrol/Aksiyon/Alert limitler için) Hava, yüzey ve kıyafetler için referans ölçüm metotları önerir. Bilgilerin değerlendirilmesini açıklar. 45
46 HVAC SİSTEMİNİN VALİDASYONU DÖKÜMANTASYONU PQ OQ IQ Build DQ
VALİDASYON (doğrulama/onay) TESİS & DİZAYNIN, SİSTEMLERİN (HVAC/SU/BASINÇLI HAVA v.b.), EKİPMANLARIN, PROSESİN, ÜRÜNÜN DOĞRULUĞUNUN, GÜVENİLİRLİĞİNİN, TEKRARLANABİLİRLİĞİNİN BAĞIMSIZ OLARAK KANITLANMASI İŞLEMİDİR. YAZILI KANIT 47
NELERİN VALİDASYONU/NEKADAR VALİDASYON 48
DÖKÜMANTASYON URS KULLANICI İSTEKLERİ SPESİFİKASYONU VMP VALİDASYON MASTIR PLAN VALİDASYON PROTOKOLLERİ VALİDASYON RAPORU 49
HVAC SİSTEMİNİN OQ/PQ TESTLERİ FİZİKSEL MİKROBİYOLOJİK KONTROLLER 50
FİZİKSEL KONTROLLER 1-HEPA FİLTRE SIZINTI (INTEGRITY) TESTİ 2- HEPA FİLTRE/MENFEZ HAVA HIZLARI 3-ODA HAVA DEĞİŞİM SAYISI 4-BASINÇ FARKI, SICAKLIK, NEM 5-ODA SINIFLANDIRILMASI 6-YENİDEN TEMİZLENME ZAMANI (RECOVERY TIME) 7-KRİTİK ALAN EĞRİLERİ 8-HAVA AKIŞ YÖNLERİ 51
1-SIZINTI TESTİ KULLANILAN EKİPMAN AEROSOL JENERATÖRÜ PAO (EMERY 3004) (10-100µg/l) FOTOMETRE (Lineer, logaritmik skala) AZOT GAZI
1-SIZINTI TESTİ SOLDAKİ RESİMDE TESTEKİ HATA NEDİR????????
1-SIZINTI TESTİ 54
TEST PROSEDÜRÜ (IEST-RP-CC-034) VE KABUL KRİTERLERİ % 99.999 % 0.001 % 99.99 % 0.01 % 99.97 % 0.03 % 95,0 % 5.0 Hepa filtre uygun hava hızına sahip (0.45±%20 m/sn Filtre yüzeyinden 1-2 inch altta olacak şekilde Tarama hızı: 1.0 ft³/dak % konsantrasyon 20-80 µg/l
SONUÇ FİLRE YÜZEYİNDE, KABİNDE VE ÇERÇEVESİNDE SIZINTI OLUP OLAMAMASI KONTROL EDİLİR. SIZINTI VARSA TESPİT EDİLİP SİLİKONLANIR (std. belirlenen ölçüde ve müşteri mutabakatı ile) veya DEĞİŞTİRİLİR. 56
2-HAVA AKIŞ HIZLARI KULLANILAN EKİPMAN = VELOMETRE RVD RVA+ 57
2-HAVA AKIŞ HIZLARI KULLANILAN EKİPMAN = BALOMETRE SMACNA Balancing Manual 58
2-HAVA AKIŞ HIZLARI KABUL KRİTERİ HAVA HIZLARI HAVA DEĞİŞİM SAYISINA GÖRE AYARLANABİLİR. LAF HEPA ORTALAMA HAVA HIZI 0.45m/s ± %20 LAF HEPA YÜZEYİNDE ÖLÇÜLEN HAVA HIZLARI, ORTALAMANIN ±%20 sine EŞİT OLMALIDIR. 59
3-HAVA DEĞİŞİM SAYISI HESAPLANMASI Ds = (V1+Vn) x S x 3600 V Ds= Hava değişim sayısı/saat V1+Vn= Hepa filtrelerin ortalama hava hızı S = Hepa filtre yüzey alanı V = Odanın hacmi 60
4-BASINÇ/SICAKLIK/NEM KABUL KRİTERİ BASINÇ ( Magnehelic kullanılır.) FARKLI SINIFLAR ARASI MİN. 15 PA AYNI SINIFLAR ARASI 5-10 PA YUKARIDAKİ LİMİTLERE GÖRE BASINÇ BASAMAKLANDIRILMASI 61
4-BASINÇ/SICAKLIK/NEM KABUL KRİTERİ SICAKLIK /RUTUBET(T C/%RH Ölçer) Belli bir zaman dilimine yayılmış kontrollerde 19-25 C sıcaklık max.%50 nem 62
KULLANILAN EKİPMAN: PARTİKÜL SAYIM CİHAZI 5-ODA SINIFLANDIRILMASI AMAÇ & EKİPMAN VALİDASYON BASAMAKLARI: AS BUILT:Ekipman ve personel yok AT REST:Ekipman var, çalışmıyor, personel yok IN OPERATION:Ekipman ve personel çalışıyor 63
ISO 14644-1 sayım noktaları adedi: A:Taban alanı (m2) Not:Sayım noktalarının koordinatları belirlenmelidir. 64
%95 ÜGL A =(C1+C2 +.Cn)/N M =(A1 +A2 +..AL)/L SS = (A1-M) ² +(A2-M) ² +. (AL-M) ² L-1 SH = SS L ÜGS =M + (ÜGS faktörü x SH) L: 2 3 4 5 6 7 8 9 faktör: 6.31 2.92 2.35 2.13 2.02 1.94 1.9 1.86 65
6-YENİDEN TEMİZLEME ZAMANI AMAÇ & EKİPMAN KULLANILAN EKİPMAN: PARTİKÜL SAYIM CİHAZI DUMAN ÇUBUĞU/JENERATÖRÜ ÜRETİLEN PARTİKÜL SAYISININ: ISO7-------ISO5 e düşüm süresi ISO9-------ISO7 e düşüm süresi 66
6-YENİDEN TEMİZLEME ZAMANI KABUL KRİTERİ Eudralex Vol.4 Annex-1: 15-20 dakika. 67
Yeniden temizleme zamanı 10-20 dakika (ISPE, Volume 3, Sterile Manufacturing Facilities) 68
8-HAVA AKIŞ YÖNLERİ AMAÇ & EKİPMAN SINIF 100 Alanında HVAC Sisteminin ve ekipmanın ürünü çevreden gelebilecek kirlilikten koruyabilecek yeterlilikte olup olmadığının kontrolü DUMAN ÇUBUĞU / JENERATÖRÜ VİDEO KAMERA / ÇİZİMLER 69
70
8-HAVA AKIŞ YÖNLERİ KABUL KRİTERİ STATİK ÇALIŞMA KOŞULLARINDA ÇALIŞMA YÜZEYİNDE ÜRETİLEN DUMAN İZLENİR TÜRBÜLANS YOK ÖLÜ NOKTA YOK TERS VEYA KUŞKULU BİR AKIŞ OLMAMALIDIR HAVA AKIŞI ÜRÜNÜN KİRLENMESİNİ ENGELLEYECEK ŞEKİLDEDİR. 71
MİKROBİYOLOJİK KONTROLLER İLAÇ ÜRETİM ALANLARINDA HAVADA/ YÜZEYLERDE / EKİPMANDA PERSONELDE /SİSTEMDE MİKROORGANİZMALARIN MİKTAR ÖLÇÜMLERİ YAPILARAK MİKROBİYOLOJİK KALİTENİN UYGUNLUĞUNU ORTAYA KONUR. 72
MİKROBİYOLOJİK KONTROLLER 73
Teşekkür Ederiz!