Nedeni Açıklanamayan Patolojik ve Uzamış Sarılığı Olan Yenidoğanlarda UDP- Glukuroniltransferaz 1 (UGT1A1), Hepatik Organik Anyon Taşıyıcısı (SLCO1B) ve Glutatyon S-transferaz (GST) Polimorfizmlerinin Rolü Dr. Nilay HAKAN Muğla Sıtkı Koçman Üniv. Tıp Fak. Neonatoloji Bilim Dalı Perinatal Medicine 28-29 Nisan 2017, İZMİR
Hiperbilirubinemi yenidoğan döneminde yaygın bir bulgudur Genetik risk faktörleri, hiperbillirubinemi gelişiminde önemli olabilir Afrikalı infantlarda STB düzeyi, Asyalı infantlarda Bilirubin üretimi ve metabolizması ile ilgili olan 3 genin (UGT1A1, SLCO1B1, SLCO1B3 ve GST) polimorfizmi ciddi hiperbillirubinemi gelişiminde katkıda bulunabilir 2
UGT1A1 geni promotor bölgesindeki TA sekansları 5 den 8 e kadar tekrarlayan uzunlukta değişir TSB düzeyi artışından primer olarak TA 7 ve TA 8 allelleri sorumludur UGT1A1 geni G71R (Gly71Arg) mutasyonu sonucu enzim aktivitesi azalır 3
SLCO1B1 ve SLCO1B3, bilirubin taşınmasında hepatik organik anyon taşıyıcısı genini kodlar Bilirubin uptake ni sınırlandırarak neonatal hiperbilirubinemiye yatkınlık yaratabilir GST, bilirubini bağlayarak hücre içi transportunu sağlar GST gen polimorfizmleri, bilirubin transportunda önemli olan ligandin fonksiyonlarını etkileyebilir 4
Amaç Nedeni açıklanamayan patolojik ve uzamış yenidoğan sarılığına katkıda bulunabilecek UGT1A1, SLCO1B1, SLCO1B3 ve GST gen polimorfizimlerinin araştırılması amaçlandı 5
Çalışmaya dahil edilme kriterleri Dr. Sami Ulus KD, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları E.A.H GH 38 ve DA 2500 g olan Tedavi gerektiren etiyolojisi açıklanamayan ya da DC (-) ABO uyumsuzluğu olan bebekler Uzamış sarılığı olan bebekler Dışlanma kriterleri Perinatal asfiksi Neonatal sepsis Polisitemi G6PD eksikliği Sefal hematom Dehidratasyon Hipotiroidi Karaciğer hastalığı Yetersiz beslenme (%10 kayıp) Rh, subgrup and DC(+) ABO uyumsuzluğu veya herhangi bir nedenle hemoliz Gruplar Grup 1: İdiopatik hiperbilirubinemi (n=61); Nedeni açıklanamayan patolojik sarılığı olan bebekler Grup 2: Uzamış sarılık (n=28); PN 2. haftanın sonunda STB düzeyi >10 mg/dl bebekler Grup 3: Kontrol (n=41); Yaşamın 1. haftasında STB düzeyi 12.9 mg/dl olan sağlıklı bebekler 6
Genetik İnceleme UGT1A1, SLCO1B1, SLCO1B3 ve GST genlerinin polimorfizmleri kapiller elektroforez ve Snap Shot metodu ile çalışıldı 7
Bulgular Çalışmaya Alınan Hastaların Demografik Özellikleri Getasyon yaşı (Hafta, ort ± S.D) Doğum ağırlığı (gr, ort ± S.D) İdiopatik hiperbilirubinemi grubu (n: 61) Uzamış sarılık grubu (n: 28) Kontrol grubu (n: 41) 38.1 ± 1.0 38.5 ± 1.0 38.8 ± 1.0 0.14 3145 ± 397 3154 ± 390 3322 ± 416 0.06 Cinsiyet (E/K) 30 / 33 13 / 15 25 / 19 0.06 Doğum şekli (Normal / Sezaryen) Anne yaşı (Yıl, ort ± S.D) Zirve STB düzeyi (mg/dl) Beslenme şekli (AS/AS+formula) 37 / 26 13 / 15 21 / 23 0.40 26.8 ± 5.3 25.0 ± 5.0 25.3 ± 5.2 0.18 38.8 ± 1.0-7.1 ± 2.4 0.0001 57/4 28/2 41/3 0.81 p 8
Çalışmaya Alınan Hastaların Genotipik Dağılımı Genotip İdiopatik hiperbilirubinemi grubu n (%) Uzamış sarılık grubu n (%) Kontrol grubu n (%) UGT1A1 TA 53 27 37 TA 7/7 34 (64.2) 12 (44.4) 13 (35.1) TA 7/8 16 (30.1) 13 (48.1) 20 (54) TA 8/8 3 (5.7) 2 (7.5) 4 (10.9) UGT1A1 G71R 53 27 38 G/G 49 (92.4) 21 (77.8) 35 (92.1) G/R 2 (3.8) 6 (22.2) 3 (7.9) R/R 2 (3.8) - - 9
İdiopatik hiperbilirubinemi grubu n (%) Uzamış sarılık grubu n (%) Kontrol grubu n (%) SLCO1B1 61 28 41 A388G AA genotype 17 (27.8) 7 (25) 19 (46.3) AGgenotype 35 (57.3) 13 (46.4) 16 (39) GG genotype 9 (14.9) 8 (28.6) 6 (14.7) SLCO1B3 58 28 40 C>G CC genotype 46 (75.4) 19 (67.8) 33 (80.5) CG genotype 11 (18) 7 (25) 7 (17) GGgenotype 4 (6.6) 2 (7.2) 1 (2.5) GSTP1 55 28 40 rs1695 AA genotype 28 (50.9) 12 (42.8) 18 (45) AG genotype 18 (32.7) 13 (46.4) 19 (47.5) GGgenotype 9(16.4) 3 (10.8) 3 (7.5) 10
UGT1A1-TA genotiplerine göre grupların pik STB düzeyleri Pik STB düzeyleri (mg/dl) UGT1A1-TA İdiopatik hiperbilirubinemi grubu (n:53) TA 7/7 TA 7/8 TA 8/8 19,6±2,1 19,3±2,0 19,5±2,0 Kontrol grubu (n:37) 6,8±2,4 7,6±1,7 6,2±4,1 11
Tartışma Son zamanlarda yenidoğan sarılığının nedeni olarak genetik faktörlere dikkat çekilmektedir Bazı çalışmalar UGT1A1 gen polimorfizmi ve sarılık arasındaki ilişkiyi göstermede yetersiz kalmıştır Fakat çalışmamızda ek ikterojenik faktörlerin yokluğunda, UGT1A1 TA 7/7 genetik polimorfizminin bir risk faktörü olduğu bulundu 12
UGT1A1 genindeki TA 7/7 polimorfizmi, etiyolojisi bilinmeyen ileri derecede hiperbilirubinemisi olan yenidoğanlarda bir risk faktörüdür 13
Nedeni açıklanamayan hiperbilirubinemisi ve uzamış sarılığı olan yenidoğanlarda G71R mutasyonunun ilişkili olduğu gösterilmiştir Çalışmamızda, UGT1A1 genindeki G71R mutasyonunun Türk halkında nadir olmadığı görüldü Bu mutasyon etiyolojisi açıklanamayan patolojik ve uzamış sarılık ile ilişkisi yoktu 14
Çinli yenidoğanlarda, SLCO1B1 genindeki A388G mutasyonunun sarılık gelişimi için bir risk faktörü olduğu, fakat beyaz ırkta (Thai, Brazilian ve Malezya) böyle bir ilişkinin olmadığı gösterilmiştir Çalışmamızda SLCO1B1 ve SLCO1B3 genetik polimorfizmi dağılımı açısından 3 grup arasında bir fark yoktu 15
GSTM1 gen polimorfizmi patolojik hiperbilirubinemi gelişimi için bir risk faktörü olabilir Fakat GSTT1 gen polimorfizmi ve patolojik sarılık gelişimi arasında ilişki yok Çalışmamızda ise GSTP1 gen polimorfizmi ile patolojik ve uzamış sarılık arasında bir ilişki saptamadık 16
Sonuç UGT1A1 TA 7/7 gen polimorfizminin nedeni açıklanamayan sarılığı olan yenidoğanlarda etiyolojide rol oynayabileceğini düşünmekteyiz UGT1A1 G71R heterozigot mutasyonlarının, SLCO1B1, SLCO1B3 ve GST genotipik polimorfizmlerinin idiopatik ve uzamış sarılığı olan infantlarda rolü olmadığını saptadık Bu durum farklı genlerin varlığını da gündeme getirmektedir 17