Dirençli (Zor) Olgularda Hepatit B Tedavisi Doç.Dr. Mustafa Kemal ÇELEN Dicle Üniversitesi
ZOR VİRÜS Dirençli (HBV) Virüs
Etkili Viral Baskılama Asıl Amaç Tam olmayan viral baskılama istenmeyen uzun-dönem sonuçlarla ilişkilidir Sirotik hastalar yüksek risk altında HBV DNA yı ne kadar düşürmeliyiz? Amaç HBV DNA seviyelerini saptanamaz seviyelere indirmek Efikasiyi ortaya çıkarmak için duyarlı bir metod kullanılmalı (Roche COBAS TaqMan, LLOQ 20 IU/mL) Roche tayininde 1 IU = 5.26 kopya olarak belirlenmiştir Replikasyon yok = Direnç yok EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012;57:167 85; Lok AS, et al. Hepatology 2007;45:507 39; Lok AS, et al. Hepatology 2009;50:661 2. LLOQ: lower limit of quantification
Saptanamaz* HBV DNA (%) seviyeleri 1 Yıllık Tedavi Ardından Saptanamaz HBV DNA Seviyeleri Baş başa çalışmalar değil; farklı hasta popülasyonu ve çalışma tasarımları 100 HBeAg+ 100 HBeAg- 88 90 93 80 60 40 44 60 67 76 80 60 73 60 51 63 63 40 20 13 21 25 40 20 0 LAM ADV LdT ETV TDF PEG- IFN 0 LAM ADV LdT ETV TDF PEG- IFN Adapted from Lok AS, et al. Hepatology 2007;45:507 39; Adapted from Lok AS, et al. Hepatology 2009;50:661 2. *By PCR-based assay (LLD ~50 IU/mL) except for some LAM studies. ADV: adefovir; ETV: entecavir; LAM: lamivudine; PEG-IFN: pegylated interferon; LdT: telbivudine; TDF: tenofovir disoproxil fumarate
Etkili Viral Baskılama Etkili viral baskılama artık bir problem değil Eğer yüksek direnç bariyerli bir ilaç kullanırsak
Çalışmalar 102/103 KHB nin TDF ile Yedi Yıllık Tedavisi 10 yıla kadar olan çalışma süresi boyunca 1. Yıldan sonra yetişkin hastaların açık uçlu tenofovir disoproksil fumarat (TDF) aldığı faz 3, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmalar Kronik HBV hastaları (HBeAgve HBeAg+) N=641 TDF 300 mg (n=250, 176) ADV 10 mg (n=125, 90) Açık Uçlu TDF 300 mg QD (günde bir kez), N=585 Çalışma Yılı 0 1 2 3 4 5 10 Karaciğer Biyopsileri Inceleyicinin takdirine bağlı olarak, 72. Hafta veya ötesinde doğrulanmış HBV DNA 400 kopya/ml e sahip hastaların FTC ekleme seçeneği bulunmaktadır Marcellin P, et al. AASLD 2013; Washington DC. #926. Hem Truvada (TVD = TDF + FTC) hem de emtrisitabin (FTC), KHB tedavisinde kullanım için onaylı değildir 6
Çalışmalar 102/103 7.Yılda Virolojik Baskılanma Yanıt HBeAg- Hastalar (Çalışma 102) HBeAg+ Hastalar (Çalışma 103) 6.Yıl 7.Yıl 6.Yıl 7.Yıl HBV DNA < 400 kopya/ml Intent-to-treat *, % (n/n) 81.4 (281/345) 77.3 (269/348) 62.5 (157/251) 60.3 (149/247) HBV DNA < 400 kopya/ml On treatment, % (n/n) 99.6 (283/284) 99.3 (271/273) 96.8 (167/169) 99.4 (159/160) HBeAg kaybı 55% (kümülatif) HBeAg serokonversiyon 40% (kümülatif) HBeAg+ hastalarında %12 doğrulanmış HBsAg kaybı %10 HBsAg serokonversiyon Hem Truvada (TVD = TDF + FTC) hem de emtrisitabin (FTC), KHB tedavisinde kullanım için onaylı değildir * Intent-to-treat: Çalışmaya katılan tüm hastaların analize katılması; LTE-TDF (eksik = başarısız/ftc ilavesi = başarısız) Gözlenen (eksik = hariç tutulmuş/ftc ilavesi = dahil edilmiş) Marcellin P, et al. AASLD 2013; Washington, DC. #926. 7
Çalışmalar 102/103 7 yıl boyunca TDF e hiç direnç gelişmedi HBeAg ve HBeAg+ hastalarda 7 yıl boyunca genotipik değişiklikler Korunmuş bölge değişikliği n=1 Değişiklik yok n=2 Polimorfik bölge değişikliği n=1 Genotipleme yapılamamış 7 yıl boyunca 4 hasta genotipik analiz için uygundu 1 polimorfik bölge değişikliği (rtl91i/l) saptandı: fenotipik test ile TDF e duyarlı bulundu 4 hastanın 3 ü td uyumlu bulunmadı (TDF plazma seviyeleri saptanamaz seviyede bulundu) TDF e direnç saptanmadı Marcellin P, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #926
Etkili Viral Baskılama Etkili viral baskılama artık bir problem değil Eğer yüksek direnç bariyerli bir ilaç kullanırsak Eğer hasta tedaviye uyum gösterirse
Etkili Viral Baskılamaya Karşı Engeller Tüm NA ları dirence karşı yüksek bariyere sahip değildir. En potent NA ler TDF ve ETV SUT a göre şu anda tedaviye dirence karşı düşük bariyerli ilaç ile başlıyorduk Çoklu ilaç dirençleri ile karşılaşmaktaydık. NA: nucleos(t)ide analogue
Tedavi naïve hastalarda antiviral ajanlara karşı gelişen direnç 1999 2002 ADV 2006 ETV 2007 LdT 3 yıllık tedavi ardından LAM %29 direnç 6 yıllık tedavi ardından %1.2 direnç 5 yıllık tedavi ardından %29 direnç 5 yıllık tedavi ardından %70 direnç 2008 TDF 5 yıllık tedavi ardından %0 direnç Liaw YF, et al. Hepatol Int 2012;6:809 10; EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012;57:167 85. EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012;57:167 85.
Antiviral Ajanlara karşı Çapraz Direnç Amino acid substitutions in the RT domain LAM LdT ETV ADV TDF Wild-type S S S S S M204IV R S I S S M204I R R I S S L180M + M204V R R I S S A181T/V R R S R I N236T S S S R I A181T/V + N236T R R S R I/R L180M + M204V/I ± I169T ± V173T ± M250V R R R S S L180M + M204V/I ± T184G ± S202I/G R R R S S Corrigendum to EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2013;58:201. S: sensitive; I: intermediate; R: resistant
Cumulative proportion of ETV resistance (%) LAM dirençli hastalarda ETV direnci gelişme riski 60 50 47 51 40 36 30 20 10 0 15 6 0.2 0.5 1.2 1.2 1.2 1. yıl 2. yıl 3. yıl 4. yıl 5. yıl Tedavi-naïve LAM-deneyimli Adapted from Tenney DJ, et al. Hepatology 2009;49:1503 14.
HBV Eradikasyonu Hedeflenebilir mi? Kronik bir enfeksiyon hastalığında temel hedef ajanın eradike edilmesidir Bu hedef HBV için çok realistik değildir HBV yi Neden Eradike Edemiyoruz?
Hepatit B Virüsü nün Replikasyon Döngüsü HBV Recycling HBV Core Partikülü minus sarmal DNA Plus sarmal DNA Budding Translasyon E.R dan hareket Sitoplazma Core, P ve pre-genomik RNA kapsitlenmesii Çekirdek Viral genom cccdna Transkripsiyon mrna
HBV cccdna (copies/cell) Hepatic HBV cccdna Seviyeleri 100 10 1 0.1 0.01 0.001 0.0001 HBeAg+ HBeAg- Inactive HBsAg- LLOD Quantitative real-time PCR Werle, Petersen, Locarnini, Zoulim Gastroenterology 2004
ADV TBV IFN LAM TNF ETV
ZOR HASTA TAKİP TAKİP TAKİP TAKİP. TEDAVİ TEDAVİ TEDAVİ TEDAVİ
Dirençli olgu Umutla başlanan her ilaçta direnç gelişimi; Hastayı demoralize eder. Hastaya yeni umut aşılamak için bize çok iş düşer.
Gelecekte KHB tedavisi - ANTİVİROGRAM- ANTİVİRAL DUYARLI DİRENÇLİ Lamivudin - + Adefovir - + Entekavir - + Telbivudin - + Tenofovir -? Klevudin - + Emtrisitabin - + Bilmemnevir + - Cartdin + - Curtbin + -
Hekimin tedavi süresi ile sonuçları hakkında net ve belirli bir süre vermemesi Tedaviyi sorunlu hale getirir. Tedavi süresi
Rahat hasta Rahatlıktan tedaviyi ve kontrolleri aksatmadığı sürece en ideal hasta - Hayattaki pozitif olan tek şeyim HBsAg testim!!!
İNTERNET ÇIKTILI HASTA Tanıyı ve tedaviyi onaylatmaya gelir İknası zor yapılabilirse tedavi uyumu çok iyi
Doktor doktor gezen (Zor) hasta Dr.Ali Dr.Kırkta ondan evveli Hasta Bay Tatminsiz Dr.Veli Dr.Selami
Yakınmaları bol hasta Hasta bir şekilde istediklerini anlatacaktır. Bu sadece tedavi ile geçen hafta yaşadıklarımın kısa bir listesi
Tedaviye uyumlu ise sorun yok Konuşmayan hasta
Kalabalık ailesi veya güçlü bağlantıları Hekim üzerinde ciddi baskı yaratır İşler yolundaysa hekimin de güçlü bağlantıları olmaya başlar! İşler yolunda değilse!!! olan hasta
Dirençli (Zor) Olgularımız! OAV direnci Komorbidite Gebelik Siroz Yaşlılık Zor hasta Yan etki yönetimi Ko-infekte
Olgu-I Yaş/Cinsiyet 50 yaş/erkek Şikayet/Öykü Aile Öyküsü 12 yıldır kronik HBV enfeksiyonu olduğu bilinen bir hasta. Öyküsünde L (4 yıl) L+A (6 ay) A (3 yıl) T (1,5 yıl) Kullanımı olan hasta HBV-DNA 2980 kopya/ml HBeAg (-) hasta ALT; Normal Özellik yok Fizik Muayene Bulguları Karaciğer sirozu yok
Hastanın Seyri LAM TDF 10 ADV 300 9 8 250 7 L180M+ M204V N236T, A181V 200 6 5 4 wild type hakimiyeti 150 100 3 50 2 0 1. yıl 3. yıl 5. yıl 7. yıl 8. yıl 9. yıl 10. yıl HBV DNA ALT
Böyle bir Hastada Yaklaşımınız Nasıl Olurdu? Hastanın almış olduğu tedaviler doğru mu?
Böyle bir Hastada Yaklaşımınız Nasıl Olurdu? Entekavire mi geçerdiniz? ETV + TDF mi yapardınız TDF nin cevabınımı bekler miydiniz? Truvada mı başlardınız İlaç uyumunumu sorgulardınız
Başlıca mutasyonların ilaç hassasiyetleri Lamivudin Clevudine Telbivudine Entecavir Adefovir Tenofovir Wild tip 1 1 1 1 1 1 M204I >1000 >100 4 1 <1-8 <1 L180M + M204V >10 000 >100 >300 8-30 <1-4 3-6* A181T/V 8-16 NA 8-16 8-10 5-10 3 N236T 1 NA 3 <1 10 5 I169T + V173L + M250V T184G + S202I >1000 NA >1000 >700 1 <1 >1000 NA 35 >700 2 6 A194T NA NA NA NA NA 7* *L180M+M204V+A194T mutasyonu TDF hassasiyetini>10 kat azaltmaktadır.
Antiviral Resistans: Tedavi Önerileri (EASL) Resistan İlaç Kurtarma Tedavisi LAM-R ADV-R ETV-R LdT-R TDF-R # TDF TDF geç ve rezistans paternine göre 2. bir ilaç ekle N236T : LAM veya LdT ekle veya Truvadaya geç A181T/V : ETV ekle veya Truvadaya geç TDF veya ADV ekle TDF veya ADV ekle *ETV, LdT, LAM veya FTC ekle # Henüz gösterilmedi * Bu kombinasyonun güvenirliliği henüz ispatlanmadı
Antiviral Resistans: Tedavi Önerileri (AASLD) Resistan İlaç LAM-R ADV-R ETV-R Ldt-R TDF veya ADV ekle Truvadaya geç Kurtarma Tedavisi Lamivudine ekle # Truvadaya geç ETV ye geç veya ETV ekle TDF veya Truvadaya geç TDF veya ADV ekle Truvadaya geç # Tedavi cevabının ne kadar kalıcı olacağı tam olarak bilinmiyor
Parsiyel Virolojik Cevap ve Primer Cevapsızlara Yaklaşım EASL-2009 Tedavi Yaklaşımı Primer Cevapsızlık* Parsiyel Virolojik cevap -Hasta Uyumu?? TDF veya ETV geç LAM, ADV, TLB: 24. Haftada karar ver TDF veya ETV ye geç LVD ve TLB için TDF ekle ADV için ETV ekle TDF ve ETV: 48. Haftada karar ver ETV TDF TDF ETV TDF + ETV??
Biz Bu Hastada Ne Yaptık? Yapılabilecek 3 alternatif var 1,5 yıldır TDF alıyor bir 6 ay daha verilebilir Daha önceden LAM aldığından (arşivlenme) dolayı ETV geçme yerine ETV ekleme düşünülebilir Truvadaya geçilebilir Önce ETV 1.0 mg eklendi 6 ay sonra hala pozitif HBV- DNA düzeyi Truvadaya geçildi ve 3 ay sonra HBV DNA negatif
Olgu 2 24 yaşında erkek naif hasta HBsAg (+), HBe Ag (+), Anti HBe Ag(-), Delta antikoru: (-) Anti HCV (-) HBV DNA: 112.000.000 IU/ml HAİ:8 Fibroz: 3
Olgu 2 ALT (U/L) 39 AST (U/L) 28 Başlangıç T. Bil/D. Bil (mg/dl) 0.6/0.4 Albumin/globulin (g/dl) 3.5/4.4 AFP 3.47 Lökosit (/mm 3 ) 6570 Hgb (g/dl) 15.8 PLT(/mm 3 ) 182.000 PT(sn) 12.2
Olgu 2 Hastaya Lamivudine tb (100 mg/gün) başlandı
Olgu 2 Başlangıç 6. ay ALT (U/L) 39 34 AST (U/L) 28 54 T. Bil/D. Bil (mg/dl) 0.6/0.4 1.1/0.22 Albumin/globulin (g/dl) 3.5/4.4 4.1/5.2 AFP 3.47 2.96 Lökosit (/mm 3 ) 6570 6420 Hgb (g/dl) 15.8 16.9 PLT(/mm 3 ) 182000 195000 PT(sn) 12.2 11.7
Olgu 2 3. ay 4. ay 5. ay 6. ay HBs Ag + + HBe Ag + + + Anti HBe - HBV DNA IU/ml 43400 8000 3000 850
İlaç Direnci Saptanmadı Bu aşamada tedavi hakkında düşünceleriniz? Tedavi değişikliği? Mevcut tedavinin devamı? Yeni bir antiviral ilavesi?
HBV tedavi yanıtları İdeal hasta 7 HBV-DNA log 10 IU/ml Antiviral İlaç 6 5 4 3 2 Hızlı DNA düşmesi PCR 1 3 6 9 12 18 24 30 Aylar 36
HBV tedavi yanıtları Yanıtsızlık 7 6 HBV-DNA log 10 IU/ml < 1 log Antiviral İlaç Primer virolojik yanıtsızlık 5 4 3 2 PCR 1 3 6 9 12 18 24 30 Aylar 36
HBV tedavi yanıtları Suboptimal yanıt 7 HBV-DNA log 10 IU/ml Antiviral İlaç 6 5 4 3 2 PCR Yavaş fakat sürekli DNA azalması suboptimal yanıt 1 3 6 9 12 18 24 30 Aylar 36
12.Haftadaki virolojik yanıta göre yol haritası Tedavi başla 12.hafta Prmer yanıtsızlığı değerlendir Primer yanıt HBV DNA 1 log 10 IU/mL düşme Primer tedavi başarısızlığı HBV DNA < 1 log 10 IU/mL düşme Devam et Uyumsuz ise eğiterek devam et Uyumlu ise potent bir ilaç ilave et Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890-897.
24.Haftadaki virolojik yanıta göre yol haritası Primer yanıtlı hasta 24. hafta Etkinlik için erken prediktörleri değerlendir Tam yanıt HBV DNA negatif (PCR) Kısmi yanıt HBV DNA 60 - < 2000 IU/mL Yetersiz yanıt HBV DNA 2000 IU/mL Tedaviye devam et; 6 ayda bir izle Potent bir ilaç ilave et; Her 3 ayda bir izle Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890-897.
Ne zaman ilaç değişikliği? Primer yanıtsızlık (Tedavinin 12nci haftasında 1 log dan az HBV DNA düşmesi) varsa bütün ilaçlar değiştirilmeli Direnç olasılığı yüksek olan ilaçlarda (Lamivudin, Telbivudin) tedavinin 24üncü haftasında HBV DNA negatifliği elde edilemez ise tedavi değiştirilmeli Direnç olasılığı düşük olan ilaçlarda (Entekavir, Tenofovir) 3 aylık takiplerde HBV DNA 1 log dan az düşerse tedavi değişikliğine gidilmeli. Bazı yazarlar 48 hafta sonunda pozitiflik devam ediyorsa değiştirilebileceğini belirtiyor.
İlaç Değişikliği? Tenofovir ekle Tenofovir ile değiştir Entekavir ekle (ETV 0.5 mg? ETV 1.0 mg?) Entekavir ile değiştir (ETV 0.5 mg? ETV 1.0 mg?) Lamivudine tedavisini 48. haftaya tamamla
Entecavir 0.5 mg gün başlandı Tedavinin 9.ayında HBV-DNA negatif Şu an tedavinin 4.yılında ve viral yük negatif LDV deneyimli ancak Direnci olmayan vakalarda ETV kullanımı
APASL 2012 (Taipei)
Özet Sürdürülebilen viral baskılama KHB de uzun dönem sonuçlar elde etmek için gereklidir Her hastada ilk basamakta en potent ilaçlar kullanılmalıdır Yüksek direnç bariyerli ilaçlar HBV DNA seviyeleri her hastada saptanamaz seviyelerde olmalıdır NA-deneyimli hastalarda çapraz direnç geliştirmeyen ilaç mevcuttur ve oldukça etkilidir
Katkı. Sorular.