İlaçlarda Kullanılan Yardımcı Maddeler Pediatri İçin Uygun mu? Doç.Dr. Ş.Suna OĞUZ SBÜ Zekai Tahir Burak Kadın Sağ EAH Yenidoğan Kliniği
Farmasötik yardımcı maddeler İlaç iki temel yapıdan oluşur Aktif farmasötik bileşik (AFB) Yardımcı madde Çoğu ilaç yardımcı madde olmadan üretilemez!! Erken dönemlerde yardımcı maddelerin güvenliği ihmal edildi Günümüzde ise yardımcı madde toksisitesi ihmal edilebilir DEĞİL!! Yardımcı madde aktif farmasötik bileşik veya diğer yardımcı maddeler ile etkileşime girebilir
Farmasötik yardımcı maddeler Yıllar boyunca yardımcı maddeler basit maddeler (şuruplar) İLACIN TOPLAM HACMİNİ ARTIRICI (%90) Günümüzde ise farmasötik yardımcı maddeler toplam hacim formülasyonunu tamamlamak için eklenen basit maddelerden daha fazlasıdır ilacın güvenliği ve etkililiği bakımından kararlılığı sağlamak gibi gerekmektedir dozun aynı hassasiyet ve doğrulukta uygulanıp iletildiğini de garanti eden maddelerdir ilacın uygulanabilirliğini artırmakta hastanın tedaviye bağlılığını iyileştirmekte AFB nin biyoyaralanımı ve etkinliğini iyileştirebilmekte Farmasötik teknolojisindeki ilerlemeler günümüzde, diğer yardımcı maddeler ve AFB in karışım içerisinde davranışlarını tahmin edilmesini ve değerlendirilmesini mümkün kılar.
Farmasötik yardımcı maddeler Herhangi bir yardımcı maddenin en önemli fonksiyonu, formülasyon boyunca, saklama döneminde ve uygulanması sırasında veya sonrasında ilacın güvenli ve etkili olmasını sağlamaktır Yardımcı maddeler modern bir farmasötik formülasyona eklenen fonksiyonel ve temel maddelerdir.
Yardımcı madde risk/fayda oranı Yardımcı maddelerin toksisitesi (intrinsik veya spesifik toksisite) basit bir sorun değildir: ilk olarak yardımcı maddelerin çok fazla sayıda olması kimyasal profilleri / kaynaklarının veya teknolojik fonksiyonlarının çeşitliliği, İkincil ürünler ve kirleticilerin ortaya çıkma olasılığı AFB ile etkileşime girebilmeleri nedeniyle yardımcı maddeler artık inert maddeler olarak düşünülmez. Yardımcı maddeler emilimi, dağılımı, metabolizmayı ve salgılamayı değiştirebilir ve en sonunda AFB'nin biyoyararlanımını azaltabilir Yardımcı maddeler farmasötik piyasasına ulaşmadan önce güvenliğini değerlendirimeli
Yardımcı madde risk/fayda oranı Üretim veya taşıma koşulları uygun değilse AFB'nin moleküler yapısını değiştirme olasılığı çok yüksek Düzenleme/ denetleme kurumları, kimliği, saflığı, partilerin her an izlenebilirliğini, direnci, daha güvenli ve daha etkili ilaçların üretimi için çok önemli hale gelen kaliteyi tespit edip doğrulamak amacıyla farmasötik yardımcı maddelerin rutin olarak test edilmesini gerektirir.
Ancak!!! Güvenlik değerlendirmeleri ve düzenlemelerini yönlendirmek için kullanılan yöntemler Avrupa, Birleşik Devletler ve Japonya'da hala farklıdır
Farmasötik Yardımcı Maddelerin Güvenlik Değerlendirmesi Güvenlik değerlendirmesi yardımcı maddenin kullanım önceliği olup olmamasına göre yapılır Kullanım önceliğinin olması ne demek??? Bir farmasötik üründe, gıda katkısında veya insan maruziyeti bulunan herhangi bir üründe, güvenlik testleri gerçekleştirildiği yerlerde kullanılmıştır Bir farmasötik üründe tescillidir ve genellikle farmakopelere dahil edilmiştir
Yeni farmasötik yardımcı maddenin güvenirlik değerlendirmesi Yeni Yardımcı Maddelere Yönelik Gereklilikler Yardımcı maddeyi ticarileştirmek için, bu maddeye ait bir monograf olması gerektiğini belirten düzenleyici bir gereklilik yok (uluslararası) Fakat bir farmakope içerisinde bir yardımcı madde monografı varsa, düzenleme kurumları uygunluk talep ettiği için yardımcı madde monografla tamamlanmalı Bir yardımcı maddeyi bir monograf veya kendisi hakkında ilgili bir tamamlayıcı belge ile birlikte sunmak tedarikçi açısından daima tercih edilir, çünkü bu durum yardımcı maddenin farmasötik kullanım kalitesine sahip olduğu anlamına gelir
İdeal farmasötik yardımcı madde Yeterli AFB in dozunu sağlayabilmeli, basit ve öngörülebilir salınımla birlikte yüksek kararlılığa sahip olmalı son olarak ilacın kalite ve güvenliğine katkı yapabilmelidir Üretim, hastaya uygulama sırasında ve sonrasında yardımcı maddenin fiziksel ve kimyasal özellikleri faydalı ve karlı olmalı, formülasyon performansını en iyi hale getirmelidir Sonuç olarak AFB'nin kalitesi ve etkinliliği yıllardan beri ilaç değerlendirmesinin en önemli parçası olarak düşünülse de, Günümüzde yardımcı maddenin sadece kalitesi değil güvenliği üzerinde çalışmak gerektiği de bir gerçektir.
Yaş grubuna göre farmasötik yardımcı maddeler farmasötik şeklin hazırlanmasında daha fazla dikkat gerektiren, neonatal/pediyatrik ve geriyatrik şeklinde 2 yaş grubu önemli Bu gruplar da farmasötik şekil ilacı uygulama ihtiyaçlarına ve becerilerine göre özelleştirilmelidir (tercihen solüsyonlar ve süspansiyonlar) değişen metabolizma veya sekresyon fonksiyonları toksik etkilere yol açabileceği için, bu hastalarda yardımcı maddeler diğer popülasyonlara göre potansiyel olarak daha toksik olabilir
Neonatal/Pediatrik İlaç Formülasyonları Pediatrik yaş grubuna uygun ilaç geliştirilmeli Kullanılan farmasötik yadımcı maddelerin yaş grubuna göre yan etkileri araştırılmalı Yenidoğan veya pediatrik hasta yetişkin hasta DEĞİLDİR Yetişkin ilaçlarında kullanılan farmasötik yardımcı maddelerin çocuklarda kullanımı ile ilgili ENDİŞE giderek artmaktadır
Neonatal/Pediatrik İlaç Formülasyonları ENDİŞE NEDENLERİ 1. Yenidoğan/pediatrik hastaların FYM maruziyet düzeyi yetişkinlerden FAZLA OLABİLİR Mİ??? Emilim Dağılım Metabolizma 2. Bu yaş grubunda halen organ ve sistemler gelişimini sürdürmekte. gelişen organ/sistemlerin maruziyeti hangi sonuçlara/etkilere yol açar??? 3. Ortaya çıkan etkiler hemen veya geç başlangıçlı olabilir mi???
Yetişkin ilaçların pediatrik yaş grubunda kullanımı
Yenidoğan için tehlikeli farmasötik yardımcı maddeler Yardımcı Farmasötik Madde Polysorbate 80 Propylene glycol Ethanol Propylparabens, ethylparabens, metilparabens Benzoatlar (benzyl alcohol, benzoic acid ve sodium benzoate) Benzalkonium klorid Saccharin sodyum Bildirilen yan etki E-Ferol sendromu: trombositopeni, renal fonksiyon bozukluğu, hepatomegali, kolestaz, asit, hipotansiyon, metabolik asidoz beyin kan bariyerine potensiyel etki ile glikoprotein inhibisyone, artmış mortalite Cilt irritiasyonu, SSS depresyonu, kardiyovasküler, hepatik ve solunumsal yan etkiler, hiperosmolalite ve laktik asidoz Laktik asidoz, hipoglisemi, SSS yan etkileri Hiperbilirubinemi, hipersensitivite reaksiyonları, östrojenik etkiler,artmış mortalite Hipersensitivite, kernikterus, metabolik asidoz, nöbet, gasping, fatal toksik sendrom (prematüre bebekte), IVK, ölüm Kulağa uygulandığında ototoksik, cilt ve göz irrtiasyonu, hipersensitivite Ürtiker, fotosensitivite reaksiyonları
1 günlük prevelans çalışması 21 ülke 89 YDYBÜ %73 ü III.basamak %21 II.basamak %6 I.basamak değerlendirme 726 yenidoğan bebeğe, 594 ürün (530 inde bilgi (+)) 2199 reçete inceleniyor 246 yardımcı farmasötik madde (+) Sonuç Bebeğin gebelik yaşı ne kadar küçükse kullanılan ilaç sayısı arttığı Reçete edilen ilaçların %31 inde yardımcı madde (+) %22 inde birden fazla yardımcı madde var Bebeklerin 2/3 ü yardımcı maddeye maruz kalıyor
Yardımcı farmasötik madde enteral (6 kat) ve topikal (10 kat) ürünlerde daha sık
Uygulama yoluna göre yardımcı maddelerin dağılımı
Gebelik yaşına göre yardımcı maddelerin dağılımı
27 farklı farmasötik preparat, 48 hastane YDYBÜ, 1 aylık kesitsel çalışma Yenidoğan bebekler (hasta), 2/3 onay dışı ilaç kullanımı 60 farklı farmasötik yardımcı madde maruziyeti %50> zararlı yardımcı madde
Retrospektif kohort çalışma, popülasyon < 5 yaş altı (yenidoğan dahil) hastanede tedavi götren tüm hastalar Amaç; çoklu ilaç tedavisi alan hastalarda tehlikeli farmasötik yardımcı madde maruziyeti prevalansı?? Tehlikeli yardımcı maddeler ethanol, propylene glycol, benzyl alcohol, parabens, acesulfame p, aspartame, glycerol, sorbitol and polysorbate-80
YENİDOĞAN BEBEKTE PROPYLENE GLYCOL MARUZİYETİ
Türkiye de
SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM