TÜRKİYE DE MALİĞN MEZOTELYOMA TRAJEDİSİ Prof. Dr. Y. İzzettin Barış Plevra ve peritonun maliğn hastalığı olan Mezotelyoma (M), batıdaki gelişmiş ülkelerin asbest e bağlı maliğn hastalığı olmasına karşın, ülkemizde çoğunlukla asbeste bağlı çevresel bir hastalıktır. Bu hastalığın görülme sıklığı akciğer kanserinden daha az olmasına karşın toplumlarda yarattığı tepki çok fazladır. Bunun nedeni, asbest işçilerinin ö hastaları intihara kadar götürebilen göğüs ağrısı ve nefes darlığı belirtileri, erken tanı ve tedavisinin mümkün olmaması yüzünden yazılı ve sözlü medyada daima ön sırayı almıştır. Google motoruna girildiğinde M. İle ilgili üç milyonun üstünde Web sayfası ile karşılaşılır. Hastalık bu haliyle meme kanserinden sonra ikinci sırayı almış ve akciğer kanseri, lösemi ve kolon kanserini geride bırakmıştır. Yıllık M sayısı ABD. 2,500, İngiltere de 700 olmasına karşın, kanser kayıt sisteminin henüz oturmamış olan ülkemizde bildirilen olgu sayısı 600 un altındadır. Hastalık bu haliyle, meme kanserinden sonra ikinci sırayı almış ve akciğer kanseri, lösemi, lenfoma ve kolon kanserini geride bırakmıştır. Türkiye, maliğn Mezotelyoma (MM) bakımından çok talihsiz bir ülkedir. Jeolojik yapısı itibariyle asbestin yoğun olduğu bir ülke olması, hastalığın ileri ülkelerde iki bin yılının ilk yarısından sonra MM.nin tanınması karşın, bizler 30-40 sene sonra bu hastalığı tanıma fırsatını bulduk. Üstelik, ileri ülkelerde meslek hastalığı, bizde hem meslek ve hem de kırsal bölgelerde endemik hastalık, bunlar yetmemiş gibi, asbestten çok daha karsinojenik olan fibröz zeolit ( Erionite) de Göreme bölgesindeki köylerde MM salgınları yapıyor. İçinde asbest bulunan toprağın evlerin oda duvarlarının kireç yerine kullanılmalı veya izolasyon amacıyla çatılara serilmesi yüzünden solunması, okul bahçelerine veya yollara serilmesi ; bu alışkanlıkların yazılı ve görsel medyada gündeme alınmasına rağmen halkın bu alışkanlıktan bir türlü uzak durmaması, tıp fakültelerinde koruyucu hekimliğe önem verilmemesi en önemli nedenlerdir. MM.nin endemik olduğu yörelere ait haritamız incelendiğinde, Denizli nin Tavas, Afyonun Elmadağ, Kütahyanın Gediz, Aslanapa, Eskişehirin Mihalliççik, Kaymaz, Mahmudile ve Çifteler, Çankırının Şabanözü Gümerdiğin, Gürpınar, Kayı ve Çaparkayı, Hacıhasan, Konyanın, Ereğli, Ayrancı, Halkapınar, İvriz,Eskihisar, Yassıkaya, Hatayın Reyhanlı, Kırıkhan, Yozgatın Sorgun, Çekerek, Urfa Siverek, Adıyaman Besni, Kahta, Diyarbakır Ergani, Çüngüş, Çernik, Malatya Yeşilyort, Doğanhisar, Tokat Almus,Turhal Yeşilyurt, Erzincan İliç, Ankara, Edige (Elmadağ), Gölbaşı köyleri asbestle ilgili hastalıklar için endemik yörelerdir ( Resim Renkli harita). Göreme nin üç köyü, yani Karain, Sarıhıdır ve Tuzköy. de ölenlerin % 60-80 i MM.dir. Bu yazının hazarlandığı anda, Karain de 8, Sarıhıdır da 4, Tuzköy de 8 sonunu bekleyen MM:li hasta vardır. Sarıhıdır ın yakınındaki Çökek ve Ulaşlı, Karainin komşu köyü Karacaören ve Boyalı, Tuzköye yakın olan Emmiler, Kızılköy ve Gümüşkent isimli köylerde ve Aksaray ın Güzelyurt ilçesinin Selime köyünde de de sporadik MM olguları çıkmaktadır. Göremede ki MM.nin sebebi, yüzlerce yıl önce Erciyes,Hasandağ ve Melendiz dağlarının lavlarının göre bölgesine yayılışı sırasında o zamanki dönemde bulunan tuz gölgelerine akmasıyla kristalleşme ile oluşan lifsel papıdaki Erionite liflerinin solunmasına bağlıdır. Bu köylerin yapı taşlarının içinde bulunan erionite odaklarından iç ve dış ortama yayılan liflerin solunması ile hastalık oluşmaktadır. Her ne kadar MM.li hastaların aile
ağaçlarından hastalığın genetik kaynaklı olduğu düşünülmüşse de aynı ortamda bulunmanın etkili olduğu ancak gene de genetik yatkınlığın ( susceptibility) da söz konusu olduğu akıldan çıkarılmamalıdır. Bize her zaman sorulan bir soru vardır. Fibröz zeolit, yani Erionite, dünyanın bir çok ülkesinde, örneğin Yeni Zelanda da, Japonya da ve ABD.nin Arizona ve Nebraska eyaletinde bulunduğu halde, neden bu bölgelerde mezotelyoma görülmemiş. Buna kısa cevabımız, çünki oralarda erionitli kayaçlardan yapılmış evler yok, ya da yerleşim yeri yok. Yakın bir tarihte, Kliment ve arkadaşları,amerikalı olmasına rağmen uzun yıllar meksikada yaşamış olan orta yaşlı bir erkek hastada, erionite bağlı akciğer fibrozisi ve plevral plakla beraber maliğn plevra olgusu yayınladılar ( ). Yakında başka yerlerden de böyle vakaların çıkacağını tahmin ediyoruz. Maliğn Mezotelyomanın Kliniği Hastalar genellikle kadın ve erkek olabilir ve ortalama yaşları 50-55.tir. Nadiren çocuklarda ve gençlerde de görülmektedir. Hastanın nerede doğduğu, yaşadı ve çalıştığı yerler öğrenilmeli. En önemli yakınmaları, plöretik veya nonplöretik göğüs ağrısı ile birlikte nefes darlığı en önemli belirtilerdir. Ayrıca, iştahsızlık, kilo verme ve ateş yükselmesi de olabilir. Fizik muayenede, plevral mezotelyomada, hasta hemitoraksta küçülme, ve omuz düşüklüğü, vokal fremitusta azalma, matite solunum seslerinde azalma dikkati çeker. Akciğer filminde ağrı herhangibir anormallik olabilir. Hastanın ağrısı devam ediyorsa, 15 veya 30 gün sonra tekrar film çekilmeli. Standart akciğer filminde plevral kalınlaşma ve plevral effüzyon vardır. Ayrıca asbest veya eriyonit inhalasyonunun simgesi olan kalsifiye plevral plaklar da bulunabilir. Mediasten aynı tarafa çekilebilidiği gibi karşı tarafa da itilebilir. Torakal CT.de plevral effüzyon bulunabilir veya bulunmayabilir. O taraf plevrada nodüler kalınlaşma, testere dişi görünümü, diafrağmanın yukarı çekilmesi dikkati çekebilir. Genel olarak interlober fissürde kalınlaşma bulunur ve bu hastalığını visseral plevrayı da tuttuğunu gösterir. Eğer fluorodeoxyglucose positron imaging tomografisi (PDG-PET) taraması yapılırsa, maliğnite indikatörü (SUV=Standart uptake value) yani tümöral tutulum indikatörü yükselmesi görülür. Sonuç olarak FDG-PET, MM tanısında ve evrelendirilmesinde kullanılabilen non-invazif bir görüntüleme yöntemi olarak kabul edilebilir MM. şüphesi varsa yapılacak en iyi iş, torakoskopi ile plevra boşluğunun incelenmesi, varsa sıvı boşaltıltulduktan sonra onlarca MM odağının bazılarından biyopsi alınmalı. Alınan biyopsiden frozen istenmeli ve eğer netice pozitif ise, sıvı tamamen boşaltıldıktan sonra talk ile plöredezis yapılmalıdır. MM:de perkütan iğne veya punch biyopsi alınması veya torokoskopi yapılması durumunda, 3 hafta sonra müdahale edilen yerine, göğüs duvarına implatasyon olmasın diye radyoterepi yapılmalıdır. Bu nedenle aspirasyon veya tanı amacıyla sık sık torasentez yapılmamalıdır. Histopatolojik incelemede, H-E.den ayrı olarak imüno-histo-kimyasal tetkikler de yapılmalıdır. MM. histolojik tipleri, epitelyal, sarkomatoz ve miks olarak üçe ayrılırsa da, bazı durumlarda başka histolojik görünümde olabiliyor. Bu durumda eksper patologların bir araya gelerek değerlendirme yapmaları gerekiyor. Maliğn plevral mezotelyomada, dekortikasyon veya plörektomi, plöropnomonektomi yapılmasından beklenen fayda sağlanamamiştir. Zira MM, zamanla, mediastinal plevra oradan da perikarda atlayabiliyor. Bazen de boyuna geçerek, Horner sendromu, diafrağmayı delerek peritona, perikarda ve karın organlarına yayılabiliyor. Plevra mezotelyomalarda uzak metastaslara pek rastlanmadığı halde, göğüs duvarına ve vertebralara metastas olabiliyor.
Son senelerde MM.nin erken tanısına yönelik markerler üzerinde çalışmalar yapılmıştır Hücrelerin adhezyonunda, yani ve haberleşmesinde etkili olan 40 kda glycoprotein olan Mesothelin bunlardan birisidir. Bu markerin hücre duvarına bağlanan veya serbest formları vardır. Bir monoklonal antikor olan OV569 mesotheline mezotelyoma,over kanseri ve diğer bazı tümörlerdin hücrelerine bağlıyor. Mesothelin veya osteopontin gibi solubl proteinler (SMR) maliğn mezotelyomada marker olarak kullanılmaya başlanmıştır. Robinson ve arkadaşları, eliza yöntemiyle 44 MM.lı hastada SMR ölçmüşler ve bunların 37,inde SMR 1/80 gibi yüksek değerler bulmuşlardır. Bu marker, diğer kanserler, ve,inflamatuvar akciğer ve plevra hastalığı olan l60 hastanın sadece üçünde %2) SMR yüksek bulunmuştur. Asbest teması olmayan 28 kontrolda düşük değerler bulunmuştur. Öte yandan asbeste maruz kalan 40 kişinin 7.inde SMR yüksek bulunmuştur. Beş yıl takip edilen bu kişilerin üçünde MM gelişmiş. Buna karşın SMR.si normal olan asbestle temaslı 33 kişinin hiçbirisinde MM görülmemiştir. (, ) Mezotelyomada kemoterapiden fazla yarar sağlanamamıştır. İlaç olarak Pemetrexed (Alimta) + Cisplatin kombinasyonu kullanılmaktadır. Bu tedavi bazı hastalarda ömrü uzatmaktaysa da, MM.de ortalama yaşam 12 ayı geçmemektedir. Mezotelyomalı hastaların en önemli yakınmaları, hastalığın göğüs duvarına, mediastene, vertebralara ve karına yayılması ile ortaya çıkan çok şiddetli ağrıdır. Bu yüzden bağırıp çağırarak, hane halkını ve komşuları rahatsız eden hastalarımız olmuştur. Hekimin en önemli görevi hastanın ızdırabını durdurmak olduğu halde ülkemizde ağrı uzmanı sayısı çok azdır ve böyle bir merkez de yoktur. Dayanılmaz somatik ve nöropatik ağrı yüzünden, çatal kullanarak dişini çıkarmak isteyen, yakınlarını kıran hastalarımız oldu.üstelik narkotik analjejikler için gerekli olan kırmızı reçete hekimlerimizin çoğunda yoktur. İsveç te yaşayan 200 ün üstünde Karainli vardır. Bunlar da da MM olmaktadır. İsveçteki doktorların verdiği narkotil ağrı dindiricilerden geriye kalanları, köylüler çay paketine koyarak köye izinli döndüklerinde, mezotelyomalı hastayı her zaman bulacakları ve onları ziyaret etmek zorunda olduklarını bildiği için, içinde narkotik hap bulunan çay paketini ev sakinlerinden birisine verirken, Ağrısı çok olursa bundan sabah ve akşam birer tane içsin..bunu sakın kimseye söyleme! derler. Bazı hasta yakınları da, doktorda kırmızı reçete yoksa, Sen onu beyaz reçeteye yaz.ben hallederim der. Bu içinde narkotik analjejik yazılı reçetenin renkli fotokopisini çekerek, işi halletmek isterler. Denize düşen yılana sarılır misali Aslında, bu tür ilaçların sıkı kontrolu, uyuşturucu alışkanlığı olanların eczanelere saldırısı gibi nedenler, eczane sahipleri de zor duruma sokmaktadır. bulundurmak istemezler. Bu tür hastalar, devamlı olarak yattıkları yerden kendilerini bir sağa, bir sola atmak isterler. Öyle dünya sağlık teşkilatının önerdiği sırasıyla, normal ağrı dindiriciler, antienflamatuvarlar, steroitler, Türkiye de MM. gelişmesini önlemek için öneriler. 1.- MM.nin endemik olduğu bölgelerde çalışan doktorlar mutlaka kurstan geçerilmelidir. 2.- İçinde tremolit asbest bulunan ak toprağın sıva, badana amacıyla üretilmesi, kullanılması kesin bir şekilde yasaklanmalıdır. Bunun için bölge valiler, belediye başkanları, kaymakamlar ve muhtarlar bilgilendirilmeli. 3.- Daha önceden ak toprakla sıvanmış duvarlar, sentetik boya ile örtülmelidir. 4.- Ak toprakla sıvanmış evler yıkılırken, insanların havaya yayılan asbest lifleri solumaması için, maske kullanmalı, çalışırken sulu kullanmalı, koruyucu giysiler ile donatılmalıdır.
5.- MM: tedavisini, bu konuda deneyimli, onkolog ve göğüs hastalıkları umanları yapmalıdır. Olabilirse; bu konuda bir sağlık kuruluşu görevlendirilmeli.. 6.- MM.li hastaların en önemli ve dayanılmaz yakınmaları, göğüs ağrısı ve nefes darlığıdır. Bu nedenle, endemik yörelerde veya yakın sağlık merkezlerinde bir ağrı tedavi merkezi veya ünitesi kurulmalı. 7.- MM.nin insülin ve parathormon a benzeyen hormon salgalanmasına bağlı, hipoglisemi vehiperkalsemi ye bağlı acil durumlara sebep olabiliyor. Maliğn plevral mezotelyomanın en önemli belirtileri göğüs ağrısı ve nefes darlığıdır. Bunlardaki dayanılmaz göğüs ağrısının sebepleri : tümörün faysa, paryektal plevra ve periost gibi duyarlı dokulara envazyonu; interkostal sinirlerin, bunların köklerinin ve paravertebral ganglionların, plevküs brakialisin tutması, kostalara metastas, mediastendeki damarları tutması ve bunları tıkamasıyla ortaya çıkan iskemik değişiklikler, diafrağmanın ve peritonun tutulması, batın içindeki nörol pleksuslara atlamasına bağlı olabilir. Dünya Sağlık teşkilatı, ağrı tedavisinde önce basit ilaçların kullanılması ile başlayan bir algoritme önermektedir. Buna göre, birinci basamakta aspirin, parasetamol ve metamizol gibi basit ağrı dindiriciler öneriliyor. Eğer bunlardan yarar sağlanamazsa, COX2 enzim inhibitörleri örneğin Celebrex eklenebilir. Nöpopatik ağrılarda bunlara adjuvan ilaçlar, örneğin trisiklik antidepresan lar (aminotrniptilin) veya gabapentin gibi, karbamazopin gibi antiepileptikler denenebilir. İkinci basamak ağrı tedavisinde codein gibi zayıf opioid analjejiklerden Tradamol hydrochloride ( contromar), NSAI xilaçlar yer alır. Opioid ilaçlar,oral, parenteral, rektal veya cilt yoluyla emilim yöntemleriyle bedene verilebilir. Opioidlerin içinde morphin, meperidin, fentaniller ( alfentalin gibi), sufantalin,remfentanil (ultraviva) hidromorfin girer.. Kulanım kolaylığıbakmından transdermal fentanil duragegic adıyla yaygın olarak kullanılmaktadır. Ağrı kontrolu için uygulanacak üçüncü basamakta, morfin, oxymorfin ve fentanyl gibi güçlü opiodlar ve NSAI ilaçlar ve adjuvanlar yer alır. Yatırılarak tedave idilen ağrısı MM.li hastalarda kontrollu analjeji anlamındaki (Patient controlled analgesia = PCA) sistemler infizyon pompaları kullanılarak ağrı tedavi yöntemleri de vardır. Bu sistemde, sürekli analjejik infüzyonlarırından başka, bolus şeklinde de ilaç verilebilmektedir. Ağrı kontrolü icin deriye elektrot yapıştırılarak elektriksel uyarılarıyla ağrı algılama modülasyonu sağlayan TENS sistemi uygulanmaktadır. Aynı şekilde spinal kord elmektrostimülatörleri de yerleştirilebilmektedir. Ağrı yollarındaki sinir lifleri ve ganglionlarda hasar oluturan radyofrekans veya alkolfenol karışımı gibi nörolijitik ajanlar da kullanılıyor. Bu yollarla başarılı olunamadığında, cilt altınarezorvuarlı port konduktan sonra bunlara bağlı kataterlerle epidural mesafelere opioid veya lokal anestetikler verilebiliyor. (Salih) Yukarıdaki ağrı tedavisinde kullanılan ilaçlardan yararlanılamadığı durumlarda C 1 -C 2 seviyesinde spino-talamik yola yapılacak müdahale ile ağrı kontrol altına alabilirse de bu yöntem çok riskli olduğundan yaşam süresi kısa olan hastalara uygulanmaktadır.(metintaş) Mezotelyomalı hastalardaki başka bir yakınma, nefes darlığıdır. Plevra boşluğunda aşırı su birikimi ve bununla birlikte mediastenin karşı tarafa itilmesiyle, kalbden çıkan büyük damarlara baskı, perikard boşluğunda sıvı birimine bağlı olabilir. Tüp drenaji ile sıvının boşaltılması ve plörodezis, hastalarda geçici rahatlanma yapar. Eğer ekokardiografide perikartta sıvı varsa ve bu kalbe kan gelmesini önlüyor veya tamponant yapıyorsa, perikardio sentez yapılmalıdır.
Maliğn mezotelyomalı hastalarda göğüs kafesi kemiklerine metastas olması halinde, kanda parathormon a benzeyen bir hormon yükselmesi oluşan hiperkalsemi dumunda hastalarda dispne ile birlikte konvüzyon gibi nörolojik yakınmalar olabileceği unutulmamalıdır. Bu durumda, kan kalsiyumunu düşüren ilaçlar kullanılmalıdır. Kaynaklar 1.- Robinson BW,Musk AW,Lake Ra et al. Malignant mesothelioma. Lancet 2005 ; 366 :397-408. 2.- Barış YI. Asbestos and Erionite Related Disease. Semih Offset. Matbaası, 1987 Ankara. 3.- Barış YI,Akay H, Emri S. Türkiye de Asbest ve Erionite İle İlgili Hastalıklar. Toraks Dergisi, 2007;8,Ek 1 114. 4.- Şenyiğit A,Asan E, Büyükbayram H. Et al.dilce Üniversitesi Hastanesin e müracaat eden Maliğn Plevral Mezotelyomalı olgularımızın bölgesel dağılımı. Solunum Hastalıkları 1999; 10: 115-120. 5.- Metintaş M. Mezotelyoma İn Akciğer ve Plevra Maligniteleri Tedavisi. Edts Göksel T, Kaya A, Başer S, Şenuzun F. Türk Toraks Derneği Okulu Kitabı. Sentez Matbaacılık,Ankara 2008, pp 78-111. 6.- Kliment CR, Clemens,K, Oury TO. North-America Associated mesothelioma with pleural plaques and pulmonary fibrosis. Int J Clin Pathol 2009; 2 (4) : 407-416. 7.- Robinson BW,Creancy J, Lake R et al. Mesothelin-family proteins and diagnosis of mesothelioma. Lancet 2003; 365 : 1612-1616. 8.- Pas HI, Latt D, Lonardo F et al. Asbestos exposure,pleural mesothelioma and serum osteopontin. N Eng J Med 2005 ;353:1564-73. 9.- Emri S. Maliğn plevral mezotelyomada güncel tedavi ve sorunlar. İn Edts. Barış YI, Akay H ve Emri S. Türkiye de asbestos ve erionitle ilgili hastalıklar. Toraks Dergisi. 2007;8 Ek : 105-114. Resim Altlıkları Resim 1.- Anadolu da Malign Mezotelyomaların endemik olduğu yöreler. (Koyu kırmızı renkte). Resim 2.- Çok şiddetli göğüs ağrısı nedeniyle,bir hastaneye mükerrer baş vuruda bulunmuş fakat hastalığı anlaşılmamış bir hastanın, kendisini bıcakladıktan sonra ölmüş hali.adli Tıpta Otopsisinde, yaygın kalsifiye plaklar ve yaygın plevral mezotelyoma odakları. Resim 3.- Yoğun asbestle ilgili hastalıklar (MM, CPP,CFP, Asbestosis) bulunan Siverek ilçesinde ak toprak örneğinde optimal ölcekteki Tremolite asbest lifleri. (Ian Steele) Resim 3.- Bir erionit lifinin ultrastriktürel yapısı. (Ian Steele)