İyi İmalat Uygulamaları Denetim Süreci Uzunluğu İnceleme Raporu

İyi İmalat Uygulamaları Denetim Süreci Uzunluğu İnceleme Raporu Doçent Dr. Özden Gür Ali Temmuz 213 Yönetici Özeti Bu rapor, Türkiye ye yurtdışında ithal edilen ilaçlar için 29dan beri uygulanan İyi İmalat Uygulamaları (GMP Good Manufacturing Practices) sertifikasyonu sürecinin uzunluğunu somut ve objektif bir şekilde incelemek amacı ile AIFD için hazırlanmıştır. Çalışmada AIFD üyesi şirketlerden toplanan 3 Nisan 212ye kadar olan döneme dair GMP başvuru bilgileri kullanılmış, sonuçlar aynı anketin önceki üç sürümünden (Ocak 212, Nisan 212, Ağustos 212) elde edilen sonuçları ile karşılaştırılmıştır. Aralık 29 - Nisan 213 döneminde 939 ürün ve 352 üretim yeri için toplam 1447 ürün-yer çifti için GMP başvurusu yapılmış. Başvuruların %93 ü fiziki denetime tabi tutulurken, kalan 98 ürün-yer çifti dosya üzerinden denetlenmekte. Fiziki denetime tabi 1349 ürün-yer başvurusunun 543 ü ortalama 476 günde tamamlanmış, ancak bu sürenin 129 güne kadar çıktığı örnekler mevcut. GMP süreci devam eden 86 ürün, ortalama 548 günden beri beklemekte; 1159 gündür bekleyen başvurular mevcut. Dosya üzerinden denetime tabi 98 ürün-yer başvurusunun sadece 21 i tamamlanmış; ortalama 166 gün olsa da en az 69, en çok 3 günlük süreler görülmekte. Diğer 77 başvuru henüz devam etmesine rağmen ortalama süreleri 322 gün ile tamamlananların iki katı seviyesinde 673 gündür bekleyen başvurular da mevcut. 21 dan 211 e artan başvurular 212 de %33 azalmış: 211 de 56, 212 de 375 ürün-yer için GMP başvurusu yapıldı. 213 Nisan ayı sonu itibarıyla, 21 da yapılan başvuruların %69 u, 211 dekilerin %32 si, 212 dekilerin ise ancak %22 si sonuçlanmış. Toplam 883 ürün-yer için GMP süreci devam etmekte. Süren ve tamamlanan süreçleri birlikte değerlendiren sağkalım analizi projeksiyonuna göre ortalama GMP sertifikasyonu süresi 677 gün olarak hesaplanmıştır. Son dört anket verileri karşılaştırıldığında tamamlanan ve süren başvuruların ve sağkalım analizinin ortalama sürelerinin düzenli artış gösterdiği gözlemleniyor. Süreç aşamaları irdelendiğinde Başvurudan Dosyanın Denetim Hizmetleri Dairesine aktarılması ve Denetime gidilmesi süreçlerinin uzun olduğu tespit edilmiştir. 1

1. Giriş ve Amaç Türkiye de satılan ithal ilaçların tüm üretim yerlerinin iyi imalat uygulamaları (İİU veya GMP)açısından T.C. Sağlık bakanlığının kendi kurulları tarafından denetlenmesi uygulaması 29 yılında başlatılmıştır. Bu uygulamada bir ilacın sertifikasyonu için ilacın bitmiş ürünlerinin bulk, primer ambalaj üretim tesisleri ve biyoteknolojik ürünlerin etken maddelerinin üretim tesislerinin denetlenmesi gerekmektedir. Araştırmacı İlaç Firmaları Derneği üyeleri başvuru sayısının zaman içinde artması ve denetimlerin her ilaç için her üç yılda bir yenilenmesi gereğinden yola çıkarak sertifikasyon süresinin objektif olarak incelenmesi için Koç Üniversitesi öğretim üyesi Dr. Özden Gür Ali den bir rapor talep etmişlerdir. Bu raporun amaçlarından biri, ilaç şirketlerinin iç planlama süreçlerinde kullanılmak üzere tamamlanma süresi öngörü modeli geliştirmek; diğeri de tamamlanma süresinin uzunluğunu ve bu uzunluğu etkileyen faktörleri veriye dayanarak belgeleyerek süreç iyileştirme çalışmalarına zemin hazırlamaktır. AIFD bu amaçla üyesi şirketlerden anket ile kendi ilaçlarının süreç bilgileri hakkında veri toplamaktadır. Bu veri toplama çalışması ilk olarak Ocak 212 kesim tarihi ile gerçekleştirilmiş, elde edilen bilgilerin yararlılığı göz önüne alınarak üçer ayda bir aynı verilerin toplanarak analizin tekrar edilmesine karar verilmiştir. Bu çalışma Nisan 213 kesim tarihli dördüncü dalga anket verilerini kullanarak sertifikasyon sürecini ve aşamalarının uzunluğunu incelemektedir. 2. Süreç Aşamaları Sertifikasyon süreci beş aşama olarak incelenmiştir: A. Başvurudan dosyanın Denetim Hizmetleri Dairesi'ne (DHD) aktarılması B. Denetim Hizmetleri Dairesi'nce işleme alınıp Denetime gidilmesi C. Denetim gerçekleştikten sonra raporun Kalite Kontrol Dairesi'ne iletilmesi D. Kalite Kontrol Dairesi'ne raporun iletilmesinden sonra GMP rapor sonuç bildiriminin firmaya iletilmesi E. GMP raporundan sertifika düzenlenmesine kadar geçen süre 3. Veri Kaynağı ve Başvuru Dağılımları 3.1. Veri Kaynağı Bu çalışmada AIFD üyesi şirketlerden3 Nisan 213 e kadar olan gelişmeleri hakkında AIFD tarafından bir anket ile toplanan veriler kullanılmıştır. Veride toplamda 36 şirketten, 939 ürün ve 353 üretim yerine dair 1412 ürün-yer çifti başvurusu mevcuttur. (31 Ağustos 212 kesim tarihli bir önceki anket 939 ürün ve 352 üretim yerine dair 1447 ürün-yer çifti içermekteydi.) Örneğin, X firmasının A ve B ürünleri olduğunu ve bu ürünlerin ikisinin de X firmasının X1 lokasyonunda üretildiğini, ayrıca B ürününün X2 lokasyonunda da üretildiğini varsayalım; bu durumda X firması için 2

denetlenmesi gereken iki ürün (A ve B), iki yer (X1 ve X2) ve üç ürün-yer çifti (A-X1, B-X1, ve B-X2) mevcuttur. Ankette her bir ürün-denetim yeri çifti için başvuru tarihi, firma ve denetim yeri, başvurunun yeni ilaç ruhsatı için olup olmadığı, İlaç Eczacılık Genel Müdürlüğü (İEGM) tarafından atanan öncelik kategorisi ve anket tarihine dek tamamlanan süreç aşamalarının tarihleri belirtilmiştir. Bu raporda incelenen süreç GMP denetim dosya başvuru tarihi ile başlamakta ve sertifika yayınlanma tarihi ile sona ermektedir. Ürün-yer başvurularının %68sinin yeni ruhsat içindir, %32sinde var olan denetime dahil olunduğu ifade edilmiştir. %23ü kategori 1, %27si kategori 2, %16sı kategori 3, %7si 4e atanmış, %15inin kategorisi bilinmemektedir; %12si ise öncelik kategorisi uygulamasının başlangıcından önce başvuru yapıldığı ifade edilmiştir. 3.2. Ürün ve denetim yeri ilişkisi Anket verilerine dayanarak, genelde ürünlerin bir veya iki yerde üretildiğini, ancak altı değişik yerde üretim denetimi yapılması gereken ürünlerin de mevcut olduğunu (Grafik 1) görüyoruz. En sık rastlanan durum denetim yerinde denetlenecek tek ürün olmasıdır, ancak aynı yerde yedi ürüne kadar sıklıkla görülebilmekte, hatta nadir de olsa otuzdan fazla ürünün aynı yerde denetlenmesi durumu oluşabilmektedir (bkz Grafik 2). Ürün için denetlenmesi gereken yer sayısı 6 555 5 ürün sayısı 4 3 2 1 38 51 18 6 2 1 1 2 3 4 5 8 1 denetlenmesi gereken yer sayısı Grafik 1. Ürün başına denetim yeri sayısının dağılımı 3

Grafik 2 Denetim yerinde ürün sayısının dağılımı. 3.3. Öncelik kategorisine göre dağılım Başvuruların Yeni Ruhsat ve Ürün Yer Değişikliği için olmasınaa göre atandıkları öncelik kategorisii dağılımı Tablo 1 de gösterilmektedir. Kategori Üretim Yeri Değişikliğ 1 %29 2 %24 3 %16 4 %5 Bilinmiyor %19 Uygulamaa Geçerli Değil %8 Toplam %1 Toplam ürün-yer sayısı 466 Yeni ruhsat Tablo 1 Başvuru türüne göre ürün-yerlerin öncelik kategorisi dağılımı Toplam %21 %23 %29 %27 %15 %16 %8 %7 %13 %15 %14 %12 1 %1 %1 981 1447 Ürün-yer başvurularının %23ü en öncelikli kategoriye atanırken, önemli bir kısmının kategorisi bulunmamaktadır. Bunların bir kısmı kategorilere ayırma uygulaması öncesine aittir, bir kısmı yeni ve henüz kategori atanmamış dosyalardır; öte yandan 211 yılında başvurusuu yapılmış ve sertifikası yayımlanmış kategorisiz ürünler de mevcuttur. Üretim Yeri Değişikliği başvurularının Yeni Ruhsat başvurularına göre yüzde olarak daha fazla kategori 1e atandığı (%29 vs. %21), öte yandan kategorisi bilinmeyen başvuruların da Üretim Yeri Değişikliği başvuruları arasında daha fazla olduğu gözlemlenmektedir (% 19 vs. %13). 4

3.4. Dosya üzerinden denetim Bu dönemde 79 ürün ve 23 denetim yerine tekabül eden 98 yer çifti dosya üzerinden denetime tabi tutulmuştur. Ancak aynı ürün için değişik denetim yerleri fiziki veya dosya üzerinden denetime tabi olabildiği gibi, aynı yerde bazı ürünler için fiziki, bazıları için dosya üzerinden denetim görülmektedir. Başvuruların küçük bir kısmını oluşturan dosya üzerinden denetim sürecinden geçen ürünlere odaklanırsak, Tablo 2 de görüldüğü gibi, Üretim Yeri Değişikliğ başvurularından çok farklı olarak, Yeni ruhsat başvurularının %57sinin kategori 2ye atandığını görüyoruz. Kategori 1 2 3 Bilinmiyor Uygulamaa Geçerli Değil Toplam % Toplam ürün-yer sayısı Üretim Yeri Değişikliği %23 %15 %44 %18 % %1 61 Yeni ruhsat %8 %57 %5 %22 %8 %1 37 Grand Total %17 %31 %3 %19 %3 %1 98 Tablo 2. Sadece dosya üzerinden denetimlenen ürün-yerlerin öncelik kategorisi dağılımıı 3.5. Başvuru hacmi Grafik 3de görüldüğü gibi başvuru sayısı 211 yılında toplam 56 ürün-yerr iken, 212 yılında 375 olmuş, yıllık %33 azalış gözlemlenmiştir. 3.4. 213 itibarıyla, 21 yılında yapılmış başvuruların %69 u, 211dekilerin %32 si ve geçen yıl yapılan başvuruların ise %22si GMP sertifikasyonu sürecini tamamlamıştır (bkz Grafik 5). Grafik 3. Başvuru çeyreğinee göre ürün-yer cinsinden başvuru hacmi 5

Grafik 4. Başvuru yılına göre başvuru hacmi ve 3.4.2133 itibarılya tamamlanma yüzdesi 4. GMP Sertifikasyon süreci uzunluğu Anketteki 1447 ürün-yer başvurusunun 564 ürün-yer sertifikası yayınlanmış ve süreç tamamlanmıştır, kalan 883 adedi ürün-yer için ise devam etmektedir. Sürenin analizi için ankette bildirilen son tarih olan 3 Nisan 213 son gözlem tarihi olarak kullanılmıştır. Tamamlanan ve devam eden başvurular için gözlemlenen sürenin dağılımı Grafik 5 de gösterilmiştir. Grafik 5. Gözlemlenen sürenin devam eden ve tamamlanmış başvurulardaki dağılımı 6

Yeni anket sonuçları (3 Nisan 213) N Ortalama Standart sapma Min Q1 Ortanca Q3 Max Tamamlanmış 564 464.5 189.67 69 33 424 6 129 Sürmekte olan 883 528.34 275.88-279 532 71 1159 Tablo 3. Tamamlanmış başvuruların gerçekleşen süresi ve sürmekte olan başvuruların 3 Nisan 213 e kadar olan sürelerinin gün cinsinden dağılımı. 4.1. Başvuru özelliklerine göre gözlemlenen süre Başvuruların özelliğine göre sertifikasyon süresinin değişiklik gösterebileceği düşünülerek denetim şekli, ruhsat durumu ve atana kategoriye göre başvuru süresi dağılımı tabloları oluşturulmuştur. Burada dikkat edilmesi gereken bir konu bazı özelliklerin birbirlerinden bağımsız olmadıklarıdır. Tablo 4 te görüldüğü üzere, fiziki denetimler, beklendiği gibi dosya üzerinden denetimlere göre daha uzun sürmektedir. Yeni ruhsat başvuruları, üretim değişikliğine göre daha uzun sürmektedir (bkz Tablo 5). Denetim Şekli 3.4.213 itibarıyla N Ortalama Minimum Ortanca Maksimum Fiziki Sürmekte olan 86 548-565.5 1159 Tamamlanmış 543 476 165 429 129 Dosya üzerinden Sürmekte olan 77 322-242 673 Tamamlanmış 21 166 69 179 3 Tablo 4. Denetim şekline göre tamamlanmış ve sürmekte olan başvuru süreleri Ruhsat Durumu Üretim yeri değişikliği Yeni Ruhsat 3.4.213 itibarıyla N Ortalama Minimum Ortanca Maksimum Sürmekte olan 32 461-475 122 Tamamlanmış 164 432 69 392.5 997 Sürmekte olan 581 563-571 1159 Tamamlanmış 4 478 97 429 129 Tablo 5. Ruhsat durumuna göre tamamlanmış ve sürmekte olan başvuru süreleri Kategoriler arasındaki ilişki çok net olmasa da genelde kategori 1 başvuruların diğerlerinden daha hızlı sonuçlandığı izlenimi edinilmektedir (bkz Tablo 6). 7

Kategori 3.4.213'te N Ortalama Minimum Ortanca Maksimum 1 Sürmekte olan 173 487-496 1159 Tamamlanmış 164 486 69 459 982 2 Sürmekte olan 282 556-517 1124 Tamamlanmış 112 528 179 548 129 3 Sürmekte olan 172 541-62 134 Tamamlanmış 55 58 237 472 786 4 Sürmekte olan 68 625-638 13 Tamamlanmış 31 442 165 33 791 Diger Sürmekte olan 188 479-517 137 Tamamlanmış 22 43 97 396 997 Tablo 6. Katgeoriye göre tamamlanmış ve sürmekte olan başvuru süreleri 4.2. Önceki anketlerde gözlemlenen süre dağılımı Tablo 3 tamamlanmış başvuruların gerçekleşen süresini ve devam etmekte olan başvuruların 3 Nisan 213 e kadar gözlemlenen sürelerinin dağılımını göstermektedir. Tablo 7 te ise önceki üç ankette gözlemlenen dağılımlar mevcuttur. Burada N gözlemlenen ürün-yer sayısı, min en küçük, max en büyük değerdir. Gözlemlerin dörtte biri Q1 değerinden küçük, dörtte biri Q3 değerinden büyüktür. Ortanca değer ise dağılımın yarısının kendisinden büyük yarısının küçük olduğu orta değerdir. Önceki anket sonuçları (2 Ocak 212) N Ortalama Standart sapma Min Q1 Ortanca Q3 Max Tamamlanmış 21 519.64 131.87 27 389 569 612 756 Sürmekte olan 819 297.91 195.51 4 112 274 451 828 Önceki anket sonuçları (3 Nisan 212) N Ortalama Standart sapma Min Q1 Ortanca Q3 Max Tamamlanmış 245 388.3 141.51 69 322 379 457 918 Sürmekte olan 937 332.2 24.69 3 165 38 489 84 Önceki anket sonuçları (31 Ağustos 212) N Ortalama Standart sapma Min Q1 Ortanca Q3 Max Tamamlanmış 339 437.68 176.8 69 33 399 528 918 Sürmekte olan 962 382.83 221.95-2 343 567 917 Tablo 7. Önceki üç anketteki süre dağılımları. 8

4.3. Sağkalım (survival) analizi projeksiyonları Devam etmekte olan süreçle ilgili gözlemler, teknik terim ile ifade edersek, sağ taraftan sansürlenmiş gözlemlerdir. Bu tür sansürlenmiş süreç uzunluğu verilerinin sağlıklı analizi için sağkalım analizi (survival analysis) yöntemi kullanılmalıdır. Tamamlanan ve devam eden tüm ürün-yer çiftlerinin son anket verisinde belirtilen süreleri değişik dağılımlar arasından en iyi uyan (.977 korelasyon) Weibull dağılımı ile modellendi. Bu dağılıma göre ortalama GMP sertifikasyon süresi 677 gün, ortanca süre ise 665 gündür. Son üç anket için sağkalım analizi istatistikleri Ek-1 de sunulmuştur. 4.4. Son dört anket sonucunun karşılaştırılması Anket Tamamlanan Süreci devam eden Sağkalım analizi kesim Ürün Ürün-yer Tamamlanan Ürün-yer Ortalama Maks. Ürün-yer Ortalama Maks. projeksiyonu tarihi sayısı çifti % çifti gün Gün çifti gün Gün ortalama gün 2.1. 212 712 12 2% 21 519 756 819 297 828 3.4.212 839 1182 21% 245 49 918 937 338 84 631 31.8.212 93 131 26% 339 454 918 962 396 917 659 3.4.213 939 1447 39% 564 465 129 883 528 1159 677 Tablo 8. Son dört anket GMP sertifikasyon süresi dağılımı sonuçlarının karşılaştırması Tablo 8 de belirtilen dört anket verisinden hesaplanan sürelerin dağılımlarını ve sağkalım analizi sonuçlarını karşılaştırdığımızda, Sürmekte olan başvuruların başvurudan beri geçirdiği sürenin her anket döneminde uzamış olduğunu tespit ediyoruz, Özellikle bu son dönemde ortalama sürenin bir önceki ankete göre%38 artış göstererek tamamlanan başvuruların süresini geçtiğini görüyoruz Hem süren hem de tamamlanmış başvuru sürelerinin standart sapmalarının her ankette arttığını gözlemliyoruz İlk defa süren başvuru sayısında geçen döneme göre azalma tespit ediyoruz 9

5. Süreç aşamalarının toplam süreye katkıları Bu bölümde ürün-yer GMP sertifikasyonu sürecinin her aşamasının uzunluğu incelenmektedir. Hatırlanacağı üzere aşamalar şöyledir: A. Başvurudan dosyanın Denetim Hizmetleri Dairesi'ne (DHD) aktarılması B. Denetim Hizmetleri Dairesi'nce işleme alınıp Denetime gidilmesi C. Denetim gerçekleştikten sonra raporun Kalite Kontrol Dairesi'ne iletilmesi D. Kalite Kontrol Dairesi'ne raporun iletilmesinden sonra GMP rapor sonuç bildiriminin firmaya iletilmesi E. GMP raporundan sertifika düzenlenmesine kadar geçen süre Tablo 9 Error! Reference source not found.da her aşama için, o aşamayı tamamlamış olan başvurular ve anket kesim tarihinde o aşamanın içinde olan (süren) başvurulara göre gözlemlenen süre istatistikleri sunulmuştur. Beklenildiği gibi aşamalar ilerledikçe gözlem sayıları azalmaktadır. Ayrıca, ankette bazı ürün-yer çiftlerinde kimi aşamalar için tarihlerin bildiril(e)mediği için de gözlem sayıları düşmektedir. Son olarak, bazı tarihlerin aşamaların sırasına uymadığı görülmüş ve yanlış girdi oldukları varsayımı ile analize dahil edilmemiştir. Her aşama için o aşamayı tamamlamış ürün-yer çiftlerinden elde edilen ortalama değerlerinin, sürmekte olanlardan elde edilen ve anket kesim tarihi itibarı ile o aşamada geçirilen süreyi esas alan değerlerden daha kısa olduğunu görüyoruz. Sonuç olarak, sadece tamamlanmış aşamalara bakarak çıkarım yapmak fazlaca iyimser sonuçlar verecektir. TablodaError! Reference source not found. ayrıca her bir aşama için hem tamamlanmış hem devam eden gözlemleri birlikte değerlendiren sağkalım analizi sonucu elde edilen dağılımın ortalama ve ortanca süreleri mevcuttur. Her aşama için daha detaylı tablo ve istatistikler Ek-2 de sunulmuştur. Aşama A. Başvurudan DHD ye aktarılmaya B. DHD de işlemden Denetime gidilmesine C. Denetimden KKD ye iletilişe D. KKD raporundan GMP raporuna E. GMP raporundan GMP sertifikasına Ürünyer 3.4.213'te sayısı Gözlemlenen Ortalama gün Tamamlanmış 97 132 Sürmekte olan 251 365 Tamamlanmış 649 22 Sürmekte olan 236 462 Tamamlanmış 233 99 Sürmekte olan 247 171 Tamamlanmış 241 5 Sürmekte olan 51 13 Tamamlanmış 477 98 Sürmekte olan 94 262 Sağkalım analizi projeksiyon Ortalama gün Ortanca gün 268 138 351 247 135 122 72 44 137 84 1

Tablo 9. Tamamlanmış ve süren aşama uzunluğu istatistikleri ve sağkalım analizi ile kestirilen dağılımın ortalaması Grafik 6. Sağkalım analizi sonucu elde edilen her aşama için ortalama ve ortanca süreler Grafik 6 da aşamalar sağkalım analizi sonucu belirlenen ortalama ve ortanca süreler ile karşılaştırılmaktadır. Bu grafikten başvurunun Denetim Hizmetleri Dairesine gelişinden Denetime gidişine kadar geçen sürenin aşamalar içinde en uzunu olduğunu, başvurudan DHD ye gelişin ikinci olduğunu görüyoruz. Kalite Kontrol Dairesine iletilişten GMP raporuna geçen süre en kısa aşamadır. Grafik 7 de Error! Reference source not found.aynı çeyrekte yapılan başvuruların 3.4.213 itibarıyla hangi aşamada oldukları gösterilmektedir. Örneğin 212 yılı son çeyreğinde (3+1+11+6=) 57 başvuru yapılmış, Nisan 213 itibarı ile bunlardan 27 tanesi Denetim Hizmetleri Dairesine intikal etmiş, bunlardan da yalnızca 17 tanesi için denetim aşaması tamamlanabilmiştir. Bunların da 6'sının denetim sonrası raporu Kalite Kontrol Dairesi'ne iletilmiştir. 11

Grafik 7.Başvuruların 3.4.213 itibarıyla tamamladıkları son aşama başvuru tarihine göre Aynı tablodaki verileri Grafik 8 de son tamamlanan işleme göre dosya birikimi açısındann görüyoruz. İlk üç aşamadaki dosya yığılması ve 211 ilk çeyreğinde başvurusunu yapmış olan bazı dosyaların başvuru aşamasından ileri gidememiş oldukları görülmekte. Grafik 8. Son tamamlanan işleme göre dosya birikimi 12

EK-1 İyi imalat uygulamaları denetim süreci Sağkalım Analizleri Ek1.1. Nisan 213 anket verileri ile Distribution Analysis: son gozlemlenen sure Variable: son gozlemlenen sure Censoring Information Count Uncensored value 564 Right censored value 883 Censoring value: tamamlanmis mi? = Estimation Method: Least Squares (failure time(x) on rank(y)) Distribution: Weibull Parameter Estimates Parameter Estimate Error Lower Upper Shape 2.7386.681861 2.57347 2.8486 Scale 761.517 1.3776 741.447 782.131 Log-Likelihood = -4484.118 Goodness-of-Fit Anderson-Darling (adjusted) = 1253.889 Correlation Coefficient =.977 Characteristics of Distribution Estimate Error Lower Upper Mean(MTTF) 677.238 9.29532 659.262 695.73 Standard Deviation 27.156 6.6657 257.42 283.542 Median 664.983 9.52127 646.581 683.98 First Quartile(Q1) 48.356 8.9435 463.144 498.28 Third Quartile(Q3) 859.298 11.7886 836.51 882.717 Interquartile Range(IQR) 378.942 9.32637 361.97 397.67 13

Ek1.2. Ağustos 212 anket verileri ile GMP Sertifikasyon süresi dağılımı Weibull - 95% CI Censoring Column in tamalanmis mi? - LSXY Estimates Tamamlanan başvuru yüzdesi 1 8 6 4 2 Table of Statistics Shape 2.89723 Scale 739.333 Mean 659.229 StDev 247.197 Median 651.478 IQR 346.638 Failure 339 Censor 962 AD* 29.492 Correlation.984 2 4 6 8 Gün sayısı 1 12 14 Grafik 9. GMP Sertifikasyon süresi dağılımı Variable: son gözlemlenen süre Censoring Information Count Uncensored value 339 Right censored value 962 Distribution: Weibull Parameter Estimates Parameter Estimate Error Lower Upper Shape 2.89723.128 2.7259 3.1589 Scale 739.333 13.4658 713.46 766.22 Log-Likelihood = -2663.16 Goodness-of-Fit Correlation Coefficient =.984 Characteristics of Distribution Estimate Error Lower Upper Mean(MTTF) 659.229 11.7722 636.556 682.711 Standard Deviation 247.197 9.77236 228.767 267.113 Median 651.478 11.3931 629.526 674.195 First Quartile(Q1) 48.928 9.71457 462.259 5.35 Third Quartile(Q3) 827.566 16.3172 796.194 86.173 Interquartile Range(IQR) 346.638 13.8246 32.574 374.821 14

Ek1.3. Nisan ve Ağustos 212 verileri karşılaştırması GMP sertifikasyon süresi dağılımı - Nisan ve Ağustos 212 anket verisi ile Weibull - 95% CI Censoring Column in tamalanmis mi? - LSXY Estimates Tamamlanan başvuru yüzdesi 1 8 6 4 2 Kesim tarihi 4/3/212 8/31/212 Table of Statistics Shape Scale Corr F C 2.9952 77.715.983 245 937 2.89723 739.333.984 339 962 2 4 6 8 Süre (gün) 1 12 14 Variable: sure Kesim tarihi = 4/3/212 Censoring Information Count Uncensored value 245 Right censored value 937 Estimation Method: Least Squares (failure time(x) on rank(y)) Distribution: Weibull Parameter Estimates Parameter Estimate Error Lower Upper Shape 2.9952.124554 2.67536 3.16417 Scale 77.715 16.131 676.794 74.48 Goodness-of-Fit Correlation Coefficient =.983 Characteristics of Distribution Estimate Error Lower Upper Mean(MTTF) 631.147 13.9473 64.395 659.84 Standard Deviation 235.772 11.947 213.492 26.376 Median 623.95 13.1525 598.697 65.269 First Quartile(Q1) 461.197 1.3244 441.399 481.883 Third Quartile(Q3) 791.797 19.9611 753.625 831.93 Interquartile Range(IQR) 33.6 16.8952 299.9 365.429 15

EK-2 Aşama Süreleri Sağkalım Analizleri A. Başvurudan Dosyanın Denetim Hizmetleri Dairesine gelişine Cumulative Failure Plot for A 3-Parameter Lognormal - 95% CI Censoring Column in A tamam - LSXY Estimates Percent 1 8 6 4 Table of Statistics Loc 4.9726 Scale 1.13277 Thres -5.81743 Mean 267.832 StDev 441.932 Median 138.247 IQ R 242.196 F ailure 97 C ensor 251 A D* 274.274 C orrelation.994 2 5 1 Gun 15 2 Variable: A Censoring Information Count Uncensored value 97 Right censored value 251 Censoring value: A tamam = Estimation Method: Least Squares (failure time(x) on rank(y)) Distribution: 3-Parameter Lognormal Parameter Estimates Parameter Estimate Error Lower Upper Location 4.9726.42364 4.88723 5.5328 Scale 1.13277.44142 1.4955 1.2226 Threshold -5.81743 2.9869-9.9378-1.748 Log-Likelihood = -582.25 Goodness-of-Fit Anderson-Darling (adjusted) = 274.274 Correlation Coefficient =.994 Characteristics of Distribution Estimate Error Lower Upper Mean(MTTF) 267.832 14.676 239.22 296.463 Standard Deviation 441.932 48.787 357.69 546.965 Median 138.247 5.1794 128.96 148.398 First Quartile(Q1) 61.2846 2.7428 55.989 66.664 Third Quartile(Q3) 33.48 12.6834 278.621 328.339 Interquartile Range(IQR) 242.196 11.6789 22.354 266.22 16

B. Denetim Hizmetleri Dairesine gelişten Denetime gidişe Cumulative Failure Plot for B Weibull - 95% CI Censoring Column in B tamam - LSXY Estimates Percent 1 8 6 4 Table of Statistics Shape 1.22 Scale 353.545 Mean 35.642 StDev 343.718 Median 246.844 IQR 382.79 Failure 649 Censor 236 AD* 217.944 Correlation.981 2 2 4 6 8 Gun 1 12 14 16 Variable: B Censoring Information Count Uncensored value 649 Right censored value 236 Censoring value: B tamam = Estimation Method: Least Squares (failure time(x) on rank(y)) Distribution: Weibull Parameter Estimates Parameter Estimate Error Lower Upper Shape 1.22.32525.962598 1.8125 Scale 353.545 13.189 328.633 38.347 Log-Likelihood = -4521.553 Goodness-of-Fit Anderson-Darling (adjusted) = 217.944 Correlation Coefficient =.981 Characteristics of Distribution Estimate Error Lower Upper Mean(MTTF) 35.642 13.52 326.57 377.81 Standard Deviation 343.718 17.3941 311.263 379.558 Median 246.844 1.61 227.991 267.256 First Quartile(Q1) 14.249 5.87539 93.3468 116.425 Third Quartile(Q3) 486.958 17.9288 453.56 523.397 Interquartile Range(IQR) 382.79 15.232 353.993 413.754 17

C. Denetime gidişten Kalite Kontrol Dairesine iletilmeye Cumulative Failure Plot for C 3-Parameter Lognormal - 95% CI Censoring Column in C tamam - LSXY Estimates Percent 1 8 6 4 Table of Statistics Loc 5.163 Scale.382975 Thres -42.5988 Mean 134.97 StDev 7.576 Median 122.414 IQ R 86.212 F ailure 34 C ensor 247 A D* 458.264 C orrelation.976 2 1 2 Gun 3 4 Censoring Information Count Uncensored value 34 Right censored value 247 Censoring value: C tamam = Estimation Method: Least Squares (failure time(x) on rank(y)) Distribution: 3-Parameter Lognormal Parameter Estimates Parameter Estimate Error Lower Upper Location 5.163.652997 4.9784 5.2341 Scale.382975.159518.352952.415551 Threshold -42.5988 8.67757-59.666-25.5911 Log-Likelihood = -247.618 Goodness-of-Fit Anderson-Darling (adjusted) = 458.264 Correlation Coefficient =.976 Characteristics of Distribution Estimate Error Lower Upper Mean(MTTF) 134.97 3.62555 127.865 142.76 Standard Deviation 7.576 2.6845 65.6443 75.8782 Median 122.414 3.47912 115.596 129.233 First Quartile(Q1) 84.8498 2.582 79.7931 89.966 Third Quartile(Q3) 171.51 4.88686 161.473 18.629 Interquartile Range(IQR) 86.212 3.3224 79.9293 92.9653 18

D. Kalite Kontrol Dairesine iletilişten GMP Rapor tarihine Cumulative Failure Plot for D 3-Parameter Lognormal - 95% CI Censoring Column in D tamam - LSXY Estimates Percent 1 8 6 4 Table of Statistics Loc 3.77965 Scale.9822 Thres.69721 Mean 71.6432 StDev 9.424 Median 44.4916 IQ R 62.3739 F ailure 241 Censor 51 A D* 41.237 C orrelation.981 2 1 2 Gun 3 4 Variable: D Censoring Information Count Uncensored value 241 Right censored value 51 Censoring value: D tamam = Estimation Method: Least Squares (failure time(x) on rank(y)) Distribution: 3-Parameter Lognormal Parameter Estimates Parameter Estimate Error Lower Upper Location 3.77965.81289 3.6249 3.93882 Scale.9822.69591.855758 1.12732 Threshold.69721 1.51186-2.27247 3.65391 Log-Likelihood = -1246.588 Goodness-of-Fit Anderson-Darling (adjusted) = 41.237 Correlation Coefficient =.981 Characteristics of Distribution Estimate Error Lower Upper Mean(MTTF) 71.6432 5.52835 61.5875 83.349 Standard Deviation 9.424 13.899 66.8996 122.211 Median 44.4916 2.77341 39.3747 5.2733 First Quartile(Q1) 23.2731 1.5651 2.3991 26.552 Third Quartile(Q3) 85.647 5.7911 75.167 97.7836 Interquartile Range(IQR) 62.3739 5.382 53.2535 73.562 19

E. GMP Raporundan Sertifika Yayımlanmasına kadar geçen süre Cumulative Failure Plot for E 3-Parameter Lognormal - 95% CI Censoring Column in E tamam - LSXY Estimates Percent 1 8 6 4 Table of Statistics Loc 4.4364 Scale.994132 Thres -.338229 Mean 137.322 StDev 178.782 Median 83.6471 IQR 121.262 F ailure 477 Censor 94 AD* 18.926 Correlation.97 2 1 2 3 4 5 Gun 6 7 8 9 Variable: E Censoring Information Count Uncensored value 477 Right censored value 94 Censoring value: E tamam = Estimation Method: Least Squares (failure time(x) on rank(y)) Distribution: 3-Parameter Lognormal Parameter Estimates Parameter Estimate Error Lower Upper Location 4.4364.447663 4.3429 4.51838 Scale.994132.31867.933596 1.5859 Threshold -.338229.684444-1.67971 1.326 Log-Likelihood = -287.841 Goodness-of-Fit Anderson-Darling (adjusted) = 18.926 Correlation Coefficient =.97 Characteristics of Distribution Estimate Error Lower Upper Mean(MTTF) 137.322 7.212 123.29 151.436 Standard Deviation 178.782 15.9962 15.25 213.51 Median 83.6471 3.61516 76.5616 9.7327 First Quartile(Q1) 42.6149 2.2348 38.649 46.589 Third Quartile(Q3) 163.876 7.78535 148.617 179.135 Interquartile Range(IQR) 121.262 6.66274 18.881 135.49 2