AŞILAMADA TEMEL PRENSİPLER Selim BADUR - GSK ve MSD Aşı Danışma Kurulu üyesi - WHO-Viral Hepatitis Prevention Board (VHPB) üyesi
Enfeksiyon Hastalıkları ve Aşılar: 21. yüzyılda neredeyiz? Aşıların kazandırdıkları Aşıların etki mekanizmalar Aşılar konusunda yenilikler Önyargılar, yanlış bilgiler Yapılan haksızlıklar
İmmünoloji ilkelerinin, sağlık alanındaki en başarılı uygulamasıdır - Eradikasyondan önce fatalite oranı %10-9 aralık 1979 da : Eradikasyon tamamlandı
1990-2005 Enfeksiyon Hastalıkları Hastalık Çiçek Difteri Boğmaca Tetanoz Polio Kızamık Kabakulak Kızamıkçık Hib <5yaş <2000 2005 48 164 175 885 147 271 1 314 16 319 503 282 152 209 47 745 20 000 0 0 25 616 27 1 66 314 11 226 (ABD) Azalma (%) 100 100 83 98 > 99 > 99 > 99 > 99 > 99
Polio Eradikasyon Çalışmaları 1988 > 350 000 olgu > 125 ülke 2005 784 olgu 6 ülke
TR de Son Polio olgusu Ağrı-MM 26 Kasım 1998 DSÖ-Avrupa bölgesinden polio eradikasyonunun sertifikası21 Haziran 2002
HepB Aşısı Kullanan Ülkeler ve HepB3 Uygulama Oranları 100 150 137 148 154 159 177** 165 171 121 80 60 107 94 100 50 23 39 43 35 31 51 60 64 70 81 40 20 Number of countries introduced HepB Source: WHO/UNICEF coverage estimates 1980-2008, August 2009, 193 WHO Member States. Date of slide: 11 August 2009 HepB3 coverage 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 1998 1997 1996 1995 1994 1993 1992 1991 1990 0 1989 0 % coverage number of countries 200
İtalya da Üniversal Aşılama Sonrası Yaş Gruplarına Göre HepB İnsidansı Vaccine 2003; 21:685
Her Yıl ~ 500.000 Kızamığa Bağlı Ölüm Aşılama İle Önleniyor
Aşılama: Maliyet-Etkin Bir Yaklaşımdır
Ülkemizde GBP Kapsamında Aşılama Oranları, 2002-2010 2002-2010 Aşılama Hızları 120 94 100 93 94 92 80 % 60 50 40 20 0 BCG 2002 DBT3/Pol3* içeren aşı 2003 2004 2005 HBV-3 2006 KIZAMIK* içeren aşı 2007 2008 TT/Td-2+ 2009 2010
Bağışıklama: Her çocuğun en doğal hakkı! En efektif yaklaşım olmasına karşın, ülkenin ekonomik düzeyi ile paralellik gösteriyor
AŞI ile ÖNLENEBİLEN HASTALIKLARDAN YILDA >2,5 MİLYON ÇOCUK ÖLÜYOR
Ülkelerin Gelir Düzeylerine Bağlı Olarak HepB ve Hib Aşılarını Kullanım Oranları % 90 80 70 60 50 Hib Hep B 40 30 20 10 0 >$6000 WHO Regional Office for Europe $ 1000-6000 <$1000
Ülkelerin Gelir Düzeyine Göre Aşılama Takvimlerinde Yer Alan Antijen Sayısı 13 12 11 10 9 8 Gelişmiş ülkeler 7 6 Gelişmekte olan ülkeler 5 1975 1980 1985 1990 1995 2000
Yadsınmaz Bir Gerçek: Çocukluk Çağı Aşılarda Başarı Difteri, tetanoz, kızamık, kabakulak, kızamıkçık, polio, H. influenzae B, hepatit B: >% 99 azalma Boğmaca, hepatit A, pnömokok, varisella, rotavirus, influenza: Belirgin azalma Erişkin Aşılaması...
VAKSİNOLOJİNİN GELİŞİMİ Thukydides (İ.Ö. 460-400) Sadece hastalığa yakalanıp onu yenmiş olanlar hastalara acıyarak davranıyorlardı. Çünkü onlara yeniden bulaşma riski yoktu... MODERN VAKSİNOLOJİ
Jenner ve Pasteur den sonra Aşılar Ölü aşılar VLP ler Canlı, atenüe aşılar Vektörler Revers Vaksinoloji Subünit Rekombinan Konjüge aşılar Nature Biotech 2007;25: 1361 Immunity 2010;33: 530
Klasik / Revers Vaksinoloji kıyaslaması Klasik yaklaşım - Biyokimyasal ya da genetik yöntemlerle belilenen 10-15 antijen - Üretilen mikroorganizdan en bol elde edilen, hastalık sırasında en immünojen antijen - Yüksek immünojenite; bazen ortak yapılar nedeniyle otoimmünite sorunu - Bakteri aşıları için polisakkaridler - T hücre epitop sayısı kısıtlı Revers vaks. yaklaşımı - Genom tarafından kodlanan tüm antijenler - Üretilemeyen mikroorganizmalarınkilerde dahil olmak üzere tüm antijenler (nonimmünojenler de) - En çok korunan immünojenler belirlenir; bunlar genelde en güçlü olanlar DEĞİL. İnsan genomu ile kıyaslama... - Polisakkarid ag. ler saptanamaz; ancak polisakkarid kodlayan operonlardan hareketle yeni karbonhidrat antijenleri... - Her T epitopuna erişim mümkün
Sistem Vaksinolojisi Revers Vaksinoloji (Immunity 2010;33: 530) (Immunity 2010;33: 516)
İMMÜN SİSTEM BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ
Özgül bağışıklık karşılaştığı yabancı maddelere karşı konağı 3 aşamada savunur: A- Yabancı olduğunu algılar B- Bunlara karşı savunmayı sağlar C- Bir daha unutmamak üzere belleğine kaydeder
1.AŞAMA ASH lerin yabancıyı tanımaları Mikroorganizmalar üzerindeki: PAMP lar Doğal bağışıklık hücreleri üzerindeki: PRR ler tarafından algılanırlar: En önemlileri: TLR ler
2.AŞAMA ASH lerin yabancıyı işleyip,küçük peptidlere bölüp Th lere sunmaları
3.AŞAMA Uyarıyı alan Th lerin diğer T ve B hücrelerini harekete geçirmeler (CTL lerinin aktivasyonu) (Antikor yanıtı)
- B hücreleri-antikorlar: serbest mikroorganizmaları - CD8+ T lenfositleri (CTL): enfekte hücreleri YIKIMA UĞRATIRLAR
Aşıya yanıt başlıyor... Plotkin S, Orenstein W, Offit P: Vaccines, 15 Edt, 2008
Protein antijenlerine karşı ekstrafoliküler ve germinal merkezde yanıt (TD) Dalak/lenf nodülleri Dolaşım Kemik iliği Germinal merkez Yüksek titrede Yüksek afiniteli Antikor üretirler Uzun ömürlü plazma hücrelerine farklılaşma Düşük titrede ve Düşük afiniteli Antikor üretirler Ekstrafoliküler bölge Aktive olan B hücreleri Süratle kısa ömürlü plazma hücrelerine farklılaşır
Polisakkarit antijenlerine karşı ekstrafoliküler B hücre yanıtı (TI) Nature Rev Immunol 2009;9: 213
Protein-Polisakkarid konjüge antijenlerine karşı B hücre yanıtı (TI-TD) Nature Rev Immunol 2009;9: 213
Bellekli B hücrelerinin oluşumu Dalak/lenf nodülleri Dolaşım Germinal merkez Primer yanıt Sekonder yanıt Plotkin S, Orenstein W, Offit P: Vaccines, 15 Edt, 2008
GM de Tfh- B hücre etkileşimi-1 Nature Immunol 2011;12: 472
GM de Tfh- B hücre etkileşimi-2 1-2- Nature Immunol 2011;12: 472
Bellekli B hücreleri Kısa ömürlü plazma hücreleri Bellekli B hücreleri Germinal Merkez (GM) Antijen ve Th uyarısı Naif B hücresi Uyarılmış B hücreleri Sekonder lenfoid org. Ekstrafoliküler bölgesi Uzun ömürlü plazma hücreleri
İlk aşılama Rapel doz Nature Med 2005;11: S54
T hücre yanıtının oluşumu Plotkin S, Orenstein W, Offit P: Vaccines, 15 Edt, 2008
Bellekli T hücreleri Tcm: -Erken oluşur -Kısa ag uyarısı ile Tem: -Geç oluşur -Uzun ag uyarısı ile
Vaccine 2003;21: 419
Trends Immunol 2011;32: 180
CD4+ T hücreleri CD8+ T hücreleri Nature Rev Immunol 2008;8: 247
1- Sitokin üretimi CD4+ bellekli T hücr.. IFNγ. IL-4 Bellekli T hücreleri, naif hücrelerden daha hızla efektör özellik kazanırlar 2- B hücre uyarısı. CD40L, sitokin üretimi. GM de aktivite ve izotip dönüşümü 3- CD8 hücre uyarısı Bellekli hücreler. Ag ile temas eden spesifik bellek hücreleri, naif hücrelerden daha fazla sayıda inflamasyon bölgesinde. DH aktivasyonu. MTh lerin CD8 leri uyarması CD4+ Aktive bellekli T hücreleri 4- Enfekte hücre yıkımı. Granzim B, perforin ile. Fas ekspresyonu ile. Enfekte hücreleri yıkıma götürerek Sem Immunol 2009;21: 53
Bellekli hücrelerin özellikleri Bellekli B hücreleri BHR de afinite olgunlaşması Yüksek afinitede antikor üretirler Naif hücrelerden daha süratli, daha kaliteli ürün verirler Bellekli T hücreleri Süratli yanıt verirler Efektör moleküllerin (sitokinler, perforin, granzim) özellikleri naif T lerinkilerle aynı Tcm: lenfoid dokularda, kısa ag uyarısı ile aktive olur Tem: non-lenfoid dokularda, uzun ag uyarısı ile aktive olur
İyi Bir AŞI dan Beklenenler Sadece oluşturduğu antikor titresi mi önemli? HAYIR: - antikorların kalitesi (avidite vb) - antikorların özellikleri (Nt, HI vb) - yanıtın belleği - T hücre yanıtını uyarma oranı - immünolojik açıdan güvenirliği - sadece sağlıklılarda değil, diğer gruplarda etkinliği önemli
Daha İYİ aşılar için arayışlar... Özellikle yaşlılarda ve immün sistemi baskılanmışlarda daha güçlü uyarıya gereksinim var NEDEN? Yaşlanma ile: - DH lerin olgunlaşmasıaktivasyonu azalıyor - Antijenin işlenişi/transportu/ sunumu zayıflıyor - Timustan yeni hücre üretimi aksıyor Bu durumda: - yeni uygulama yöntemleri - yeni immünojenler - yeni adjuvanlar
KUTANÖZ BAĞIŞIKLAMA MUKOZAL BAĞIŞIKLAMA Oküler bağışıklama Damlalar Epidermal pudra bağışıklaması DNA kaplı altın partikülleri veya aşı pudraları Likit jet injeksiyonlar Tezgan dışı formülasyonlar Topikal uygulama Adjuvan yamalar, kolloidal taşıyıcılar, ultrason ya da mikro iğneler Nazal bağışıklama Adjuvanlar artı likit formülasyonlar, lipozomlar ya da mikrosferler içeren sprey veya damlalar Pulmoner bağışıklama Aerosoller veya pudralar Oral bağışıklama Adjuvanlar artı lipozomlar, mikrosferler ya da bakteriyel hayaletler içeren likit formülasyonlar veya haplar Vaginal ya da rektal bağışıklama Adjuvan içeren kremler (Mitragotri S: 2005)
Dermis tabakası: 1- Yoğun kan dolaşımı 2- Çok sayıda immünokompetan hücre var 3- Dermal DH sayısı çok
Basında pandemi aşısı konusunda yoğunlaşan suçlamalar Available at: http://www.patriotsaints.com. Last accessed 02 November 2010.
Aşılar Konusunda Suçlamalar Etiyolojisi bilinmeyen hastalıklarla aşılar / aşılama arasında ilişki! - Otizm, ani çocuk ölümleri... - Nörolojik hastalıklar (MS,...) - Otoimmün hastalıklar - Narkolepsi * Aşı içindeki adjuvan sorunlara neden oluyor * Aşı içindeki koruyucu madde toksik etki gösteriyor...
Anti-Aşı Kampanyalarının Sonuçları İsveç (1873 / 74): Çiçek aşılamasında %40 azalma ve salgın... İngiltere (1970 / 80): Boğmaca aşılanma oranı %31 lere düşer ve boğmacadan ölümler başlar... İsveç (1979 / 96): Aşılanma oranı %40 lara düşer... Hollanda (1999-2000): Kızamıktan ölümler İngiltere, İrlanda (2000): MMR aşısına ilgi azalır; kızamıktan ölümler... Nijerya (2001): Polio, Kızamık, Difteri den ölümler... Hindistan, ABD (2005): Kızamıktan ölümler...
Nature Rev Immunol 2001;1: 160
İçinde Bulunduğumuz Durum... A- 4 hafta önce aşılandım B- 2 hafta önce hastalandım C- hastalığa aşı neden oldu B, A dan sonra gerçekleşti Demek ki, A, B nin nedeni!
En ciddi suçlama: HB aşısı sonrası MS gelişimi, ANCAK... Aşı uygulamaları sonucu, MS in görüldüğü yaş ve cinsiyet gruplarında değişme yok Kuzey-Güney ülkelerinde MS görülme sıklığı ve bu ülkelerde aşı uygulama sıklıkları çok farklı Görülen olgu sayısı, gerçek bir ilişkinin var olması durumunda beklenenin çok altında Moleküler benzerlik saptanmamış Üniversal uygulamaya ilk başlayan ülkelerde MS sayısında artış yok Virologie 1:363,1997; Vaccine 17:2473, 1999; N Engl J Med 344: 319, 2001
HepB Enfeksiyonu ve MS İnsidansının Ülkelere Göre Dağılımı MULTIPLE SCLEROSIS HEPATITIS B HBV Carrier rate* 8-20% 2-7% 0.5-2% - Endemicity areas High Intermediate Low Unknown High Intermediate Low Unknown MS Prevalence** 30-120/100 000 5-29/100 000 <5/100 000 - Expanded programme on immunisation update, WHO 1996 ** Raine, McFarland & Tourtellote 1997 *
Hepatit B Aşısı ve ALL Hep. B aşılanması ile ALL riski ilişkisini irdeleyen yayınlar var THIOMERSAL in rolü olduğunu ileri sürerler THIOMERSAL: - kozmetik/ farmasötik preparatlarda var - DTP ve MMR aşıları kullanılan geniş serilerde, cıvaya bağlı bir olumsuzluk saptanmamış Etilmerkür kısa sürede vücuttan atılır; vücutta yığımı söz konusu değil! Pediatrics 107; 1147, 2001; Lancet 360:1737, 2002
Thiomersal Metabolizması SH tiosalisilat SO2-2-sulfinobenzoic acid + Hg+ Thiomersal Etil cıva Etil cıva karaciğerde konjügasyona uğrar ve safraya atılır İnorganik cıva Etil cıva-gsh Geri kalan thiomersal ikiye bölünürek tiosalisilat ve etil cıva bileşikleri açığa çıkar. Tiosalisilat 2-sulfinobenzoik aside dönüştürülür. Karaciğerde etil cıva glutatiyon ile konjüge edilerek safraya atılır. Etil civanın bir kısmından ise inorganik cıva ayrılır. İnorganik cıva olarak ayrılma metil cıvadan daha fazladır.
ADJUVAN lar 1- Neden ADJUVAN Gerekli? İmmünojeniteyi arttırmak için 2- Etki mekanizmaları: * Antijeni depolayarak * İmmünokompetan hücreleri çekerek * Doğal direnç hücrelerini aktifleyerek
Skualen Bitkiler, hayvanlar ve insanlarda bulanan ve doğal yolla oluşan bir maddedir. Her insanın karaciğerinde üretilir ve kan dolaşımında bulunur. Farmasötik ürünlerde ve aşılarda buluna skualen balık yağından saflaştırılır. 1997 den beri Chiron (Novartis) firmasının influenza aşısı (FLUAD) 40 milyon dozu güvenli bir şekilde uygulanmıştır. Bu aşıda doz başına yaklaşık 10 mg skualen bulunmaktadır. Bu aşı ile ilişkili ciddi bir yan etki ortaya çıkmamıştır. Hafif lokal reaksiyonlar gözlenmiştir. MF 59 (Podda A, Del Giudice G: 2003)
Aşılar Konağın İmmün Sistemine Aşırı Yük Oluşturur mu?
Son yüzyılda aşılardaki immünojen protein ve polisakkaridlerin sayısı 1960 1900 Aşı Çiçek TOPLAM Protein ~200 ~200 Aşı Çiçek Difteri Tetanus wp Polio 1980 Protein ~200 1 1 ~3000 15 Aşı Difteri Tetanus wp Polio Kızamık Kabakulak Kızamıkçık 2000 Protein 1 1 ~3000 15 10 9 5 TOPLAM ~3217 TOPLAM ~3041 Aşı Difteri Tetanus apm Polio Kızamık Kabakulak Kızamıkçık Hib Suçiçeği Pnömokok Hep B TOPLAM Protein / polisakkarid 1 1 2-5 15 10 9 5 2 69 8 1 123-126
Vaccine 2005;23: 3876 MS SLE RA IDDM MG Vaskülit ITP ADEM
Nature Rev Immunol 2009;9: 246
Guillain-Barré sorunu! (Örnek: Grip aşısı ve GBS) GBS sorunu yaşayanların >%99 u yakın zamanda aşı olmamış kişiler Grip aşısı sonrası görülme oranı: 1-2 / 1.000.000 Toplumda görülme sıklığı : 10-20 / 1.000.000 Grip geçirenlerde olasılık : 40 / 1.000.000 Bu durumda,gbs sorunu yaşamamak için AŞILANMAK gerekli!
Ailelerin aklı karışıyor... Bu hastalıkların Tehlikesi abartılıyor Hastalıklar Çocuklar için yararlıdır Çocuklara çok Erken yaşlarda Aşı yapılıyor Doğal yollardan bağışıklık kazanmak daha iyi ap Aşılar immün Mum Meas sistemi zayıflatır Hib Adjuvanlar tehlikelidir VZV Influ Di Aşılar HBV Alerjiyi bcg arttırır
*Virüsle temasdan sonra Polio riski: 1/100-1/1.000 *VAPP riski: 1/750.000-1/5.100.000 Bu arada, bazı hastalıkların nelere yol açtığını unutuyoruz MMWR, 1997 Dodoo, 2007
Vaccine 2011;29: 1874
Dr Andrew Wakefield Lancet 1998;351: 637
Sole, heroic Pioneer of The Truth! Andrew Wakefield is a maverick, and a danger to the public health. Prof. Brent Taylor: Senior Colleague of A. Wakefield Royal Free Hospital (TV interview, 8 Feb 2001)
Ancak bu arada İngiltere de aşı oranı %95 den <%80 lere düşmüştür ve 2008 de ilk kez kızamık endemisi bildirilmiştir. Brit Med J 2011;342: 64
75
Vaccine 2007;25: 8557
GEORGIA INSTITUTE of TECHOLOGY
Aşılar: İmmün sisteme balık tutmayı öğretiyor If you give a man a fish You feed him for one day If you teach a man to fish You feed him for a lifetime Çin Atasözü