Temel İmmunoloji: Aşılama. Prof. Dr. Gülbin Gökçay İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı

Transkript

1 Temel İmmunoloji: Aşılama Prof. Dr. Gülbin Gökçay İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı

2 DERSİN AMAÇ VE HEDEFLERİ Öğrenci dersin sonunda Edinsel bağışıklığıntanımını yapabilmeli, Aşılama çeşitlerini bilmeli Aşı içeriğini bilmeli Aşı üretiminin aşamalarını sayabilmeli Aşıların çeşitlerini anlatabilmeli Aşıların birey ve toplum sağlığındaki yerini anlatabilmeli Aşılama programlarının geliştirilmesinde ulusal ve genel ilkeleri kavrayabilmeli

3 Bağışıklık Tanımı: Vücudun hastalık yapıcı mikroorganizmalara karşı gösterdiğidirenç Çeşitleri: Doğal (innate): Doğumdan itibaren bulunan. Vücut yüzeyi, vücut salgıları, bazı hücreler Edinsel (adaptive): Hastalığı geçirmekle, pasif transfer ya da aşılama ile

4 EDİNSEL BAĞIŞIKLIK Bazı enfeksiyon hastalıklarını klinik ya da subklinik geçirmekle ya da aşılama ile kazanılır.

5 AŞILAMA Pasif aşılama: Maternal antikorların geçişi Anne sütü ile beslenmek Bazıözel serumlar Aktif aşılama: Aşılar

6 PASİF AŞILAMA Tanımı: Önceden geliştirilmiş antikorlarınaracılığı ile farklı bir ortamda bağışıklığıngeliştirilmesi Özellikleri: Hızlı koruyuculuk sağlar Koruyuculuk kısa sürelidir Çeşitleri: 1. Doğal 2. Doğal olmayan

7 Doğal pasif aşılama Plasenta yolu ile Anne sütü ile

8 Plasenta yolu ile sağlanan pasif aşılama Doğumdan önce anneden bebeğe IgG grubu antikorlar (maternal antikorlar)geçerler. Maternal antikrolar doğumdan sonra ilk 3 ay koruyucu, 6.ayda kayboluyorlar. Transplasentar antikor geçişini etkileyen faktörler: Beslenme; genetik yapı; erken doğum; düşük doğum tartısı; bölgesel suşlar; annenin aşılı olması ya da hastalığı geçirmiş olması; antikor tipi

9 Antikor tipine göre plasenta geçişi İyi pasif transfer: Difteri, tetanoz antitoksini, antistafilokokal antikor, antieritrojenik toksin, tüm antiviral antikorlar (kızamık, kızamıkçık, kabakulak, polio) Zayıf pasif transfer: H. İnfluenza, B. pertussis, dizanteri Pasif transfer yok: Wasserman antikoru, enterik somatik antikorlar (salmonella, shilgella, E.coli)

10 Anne sütü ile sağlanan doğal pasif aşılama Anne sütü ile beslenen bebeklerin birçok enfeksiyon hastalıklarına daha az yakalandıkları, yakalansalar da daha hafif geçirdikleri saptandı. Araştırmalar anne sütünde bağışıklığı sağlayan ve bebeğin bağışıklık sistemini güçlendiren, onu hastalıklardan koruyan çok sayıda hücre, antikor ve enzimlerin olduğunu ortaya çıkardı.

11 Doğal olmayan pasif aşılama Önceden oluşturulmuş antikor içeren ürünlerin bazı hastalıklardan korunulması ya da hafif geçirilmesi için kullanılması Örnek: Tetanoz serumu, kuduz serumu ve birçok yoğun antikor içeren serum ürünleri

12 AKTİF AŞILAMA Canlılarda belirli bir hastalığa neden olan mikrobiyolojik etkene karşı aktif olarak bağışıklık geliştirmek için antijen ya da antijenler karışımının uygun bir bileşimle (aşı) uygulanması. Etkisi hemen başlamaz ancak uzun sürelidir

13 Aşı İmmunolojinin bilim olarak doğuşu Jenner in 1796 daki başarılı aşı çalışmaları ile olmuştur. Jenner in bu konudaki kaynağı da Anadolu dur.

14 Aşıların geliştirilme yılları Çiçek aşısı 1796 Kuduz aşısı 1885 Tifo aşısı 1896 Kolera aşısı 1896 Veba aşısı 1897 Tüberküloz (BCG) 1927 Boğmaca aşısı 1926 Difteri aşısı 1923 Tetanoz aşısı 1926 Sarı humma aşısı 1935 İnfluenza aşısı 1936

15 Aşıların tarihçesi 20.yüzyılın ikinci yarısında geliştirilen aşılar Poliomyelit (Çocuk felci) Kızamık-Kızamıkçık-Kabakulak Suçiçeği Hepatit A ve B Asellülerboğmaca H. İnfluenzae konjuge tip Meningokok ve pnömokok polisakkarid tip 21.yüzyılda geliştirilen aşılar Rotavirus Zona Pnömokok konjuge tip İnsan Papilloma virus

16 Aşı içeriği 1. Etken ya da antijeni 2. Adjuvantlar 3. Hücre kültürü materyeli kalıntısı 4. Stabilizatörler 5. Preservatörler 6. Taşıyıcı sıvı

17 Aşı içeriği: 1. Etken ya da antijen Aşılar etken ya da içerdiği antijene göre çeşitli tiplere ayrılır.

18 Aşı tipleri Ölü (inaktive) etken içerenler Zayıflatılmış canlı etken içerenler Antijen içerenler Saflaştırılmış antijen aşılar Konjuge aşılar Sentetik aşılar

19 Ölü (inaktive) bakteri ya da virus içeren aşılar Etken çeşitli maddeler ile hastalık yapamaz ve çoğalamaz duruma getirilir ancak antijenik yapısı korunur. Gerekli immun yanıtı oluşturmak için birkaç kez uygulanmaları gerekir.

20 Ölü (inaktive) bakteri ya da virus Örnekler: içeren aşılar Tam hücreli boğmaca aşısı: Bordetella Pertussis bakterisinin ölü (inaktive) şeklini içerir. Poliomyelit aşısı : Enjeksiyon yolu ile uygulanan biçimiüç tip polio virusunun ölü şeklini içerir.

21 Canlı bakteri ya da virus içeren aşılar Bakteri ya da viruslarıncanlı ortamlarda pasajlarla hastalık yapıcı özelliklerinin azaltılması sonucu geliştirilir Bakteri ya da virus verilen organizmada çoğalabilir, hafif hastalık belirtilerine yolaçabilir Bağışıklık yaratma özellikler daha güçlüdür bu nedenle 1-2 kez tekrarları yeterlidir

22 Antijen içeren aşılar Saflaştırılmış antijen içerenler: Mikroplardan bazı antijenlerin ya da toksinlerinin zararlı etkilerinin ortadan kaldırılıp immunojenik özelliklerinin arttırılması ile geliştirilir İmmun yanıt oluşturmaları için birkaç kez uygulanmaları gerekir Örnek: Difteri ve tetanoz aşıları, asellüler boğmaca aşıları, influenza aşısı

23 Konjuge aşılar Antijen içeren aşılar Bazı bakteriler yalnızca polisakkarid antijen içerirler. Polisakkaridler T-bağımsız antijenlerdir. İki yaşından küçüklerde yeterli antikor yanıtı oluşturmaları için bu antijenlerin proteinlere bağlanmaları gerekir. Bu şekilde üretilen aşılara konjuge aşılar denir. İmmun yanıt oluşturmaları için birkaç kez uygulanmaları gerekir. Örnekler: Konjuge Pnömokok ve Haemophilus influenzae tip B aşıları

24 Sentetik aşılar Hastalık yapıcı etkendeki antijenin laboratuar ortamında üretilmesi sonucu geliştirilir. En sık kullanılan teknik rekombinant DNA teknolojisidir. Canlı etken içermez Etkili olabilmesi için birkaç doz yapılmaları gerekir Örnekler: Hepatit B aşısı, İnsan Papilloma Virus Aşısı

25 Aşı içeriği: 2. Adjuvant Aşıdaki antijene karşı gelişen edinsel immun yanıtı artırmayı sağlayan maddelerdir. Hafif lokal ve sistemik reaksiyonlara yolaçabilir. a) Kimyasal kaynaklı: Alüminyum hidroksit jel B hücre yanıtını artırır. b) Bitkisel kaynaklı: Gamma inülin. Doğada bulunan bir karbonhidrat c) Bakteriyel kökenli: Lipopolisakkarid, lipid A ve muramyl peptid

26 Aşı içeriği: 3. Hücre kültürü materyeli kalıntısı Antibiyotikler: Özellikle viral aşıların üretimi sırasında bulaşmayı önlemek için. En sık kullanılanları neomisin, streptomisin, polimiksin B Duyarlılaştırıcı maddeler: Maya hücre kültüründe üretilen aşılarda az miktarda maya kalıntısı bulunabilir. Bakteri ve hücre kalıntıları:

27 Aşı içeriği: 4. Stabilizatörler (sabitleyiciler) Aşıdaki proteinlerin ve karbonhidratların çevre koşullarından bozulmaması için Antijen miktarının çok küçük olduğu durumlarda matriks (dolgu maddesi) oluşturmak üzere kullanılır Kullanılan maddeler Şekerler: Sukroz, laktoz Amino asitler: glisin, monosodyum glutamat Proteinler: İnsan serum albumini, jelatin Bazı tuzlar: Mg, NaCl

28 Aşı içeriği: 5.Preservatörler (koruyucular) İmalat sırasında ya da kullanım sırasında karışabilecek patojenleri yok etmeye yöneliktir. Özellikle çok dozlu aşılarda kontaminasyon riskine karşı konulur En sık kullanılanı thiomersal isimli cıvalı bir bileşiktir. Hakkında çok tartışmalar olmakla birlikte bilimsel olarak bilinen bir yan etkisi bulunmamaktadır.

29 Aşı içeriği: 6. Taşıyıcı sıvı Ayrı ya da birlikte olabilir. Steril su, Serum fizyolojik, Doku kültür sıvısı

30 Aşı tipleri Sıvı haldeki aşılar Toz haldeki aşılar ve özel sulandırıcıları

31 Örnek bir aşının (influenza) hazırlanma aşamaları 1. Embriyo içeren yumurtada gerekli incelemeler yapılır 2. Bu yumurtaya influenza virusu ekilir 3. Aşılı yumurtalar kuluçka koşullarında saklanır 4. Yumurtanın allantoy sıvısından canlı viruslar izole edilir 5. Bu viruslar saflaştırılır, inaktif duruma getirilir

32 Örnek bir aşının (influenza) hazırlanma aşamaları (Devam) 6) Çeşitli kimyasal ajanlar ile virus parçalara ayrılır, üreme yeteneği tamamen sonlandırılır 7) Prezervatörler ve stabilizatörler eklenir 8) Steril süzme işlemi yapılır 9) Monovalan virus konsantresi aseptik koşullarda şişelenir 10) Şişelenen aşının kullanıma sunulmadan önce tekrar son kontrolü (hayvanlarda) yapılır

33 Aşı üretiminin aşamaları Faz 1: Aşı üretimi ve denenmesi aşamasındaki çalışmaları kapsar. Az sayıda sağlıklı erişkinde, aşı güvenliğive etkinliğisınanır. Faz 2:Aşının güvenliği ve doz yanıtı ile ilgili çalışmaları kapsar. Aşının etkinliği, doz ve sıklığı hedef nüfus üzerinde araştırılır ( kişi)

34 Aşı üretiminin aşamaları Faz 3: İstatistiksel açıdan anlamlı sayılacak kişi sayısı üzerinde aşının etkinliği ve güvenliği araştırılır. Önerilen dozvebiçimdekısa ve uzun dönem etkiler (birkaç bin kişi) Faz 4: Aşıya ruhsat verildikten sonra izlem çalışmalarını kapsar. (Aşı sonrası istenmeyen etkilerin izlenmesi)

35 Aşıların özellikleri İdeal aşı: Hastalığı geçirerek edinilen bağışıklık derecesinde bağışıklığı; hastalık belirtilerine yol açmadan sağlayan aşıdır. Aşı immunolojisinin anlaşılması için aşı antijenleri tarafından B ve T hücre yanıtlarının nasıl başlatıldığı, desteklendiği, sürdürüldüğü ve/veya tekrar uyarıldığını incelemek gerekir.

36 Doğal bağışıklıktan edinsel bağışıklığa: aşıdan sonra gelişen basamaklar 1. Aşı enjeksiyon yolu ile verilir 2. Aşıdaki antijen ile ilgili olarak vücutta dolaşan dendritik hücreler, monositler ve nötrofiller bölgeye çekilir 3. Eğer aşıdaki antijen ve adjuvanlar yeterli tehlike sinyali oluştururlarsa monositler ve dendritik hücreler aktive olurlar 4. Böylece yüzeylerindeki reseptörler değişikliğe uğrar ve lenf yolları boyunca sıralanarak lemf bezlerine akarlar 5. Lenf bezlerinde T ve B hücreleri aktive olur

37 Doğal bağışıklıktan edinsel bağışıklığa: aşıdan sonra gelişen basamaklar (Devam) Aşıdan çok kısa süre sonra lenf bezlerinde ve dalakta B hücreleri plazma hücrelerine dönüşür ve düşük afinitede antikorlar üretilir (IgM +/-IgG/IgA izotipleri) Diğer yandan germinal merkez reaksiyonu da başlar ve foliküler T hücrelerden gelen uyarı ile B hücreleri çok sayıda antikor oluşturur. Bu üretim IgM yerine IgG, IgA veya IgE ağırlıklı ve daha yüksek afinitede olur. Plazma hücreleri antijene spesifik antikorlar üretirler Germinal merkez reaksiyonu sonunda birkaç plazma hücresi kemik iliğine giderek yaşam çukuruna (niş) yerleşir, burada hafıza hücresi olarak kalır ve destek stromal hücrelerden gelen uyarılara göre yaşamlarına devam ederler.

38 Aktif aşılamada serolojik yanıt gelişmesini etkileyen faktörler 1. Aşının saklanma koşulları 2. Aşı yapılma yaşı 3. Aşı dozu 4. Aşılama sıklığı 5. Aşı uygulama yeri 6. Aşı uygulama yolu

39 1.Aşıların saklanma koşulları Aşılar sıcaktan, ışıktan ve donmadan etkilenir Isıya karşı çok hassas: Canlı viral aşılar Donmaya karşı çok hassas: İnaktive, sıvı aşılar Işığa karşı çok hassas: Kızamık, kızamıkçık, kabakulak, BCG aşıları Tüm aşılar ve sulandırıcıları 2-8 C arasında saklanmalıdır Toz halde (liyofilize) bulunan aşılar sulandırıldıktan sonra belirtilen sürede kullanılmalı, bu süreyi geçenler atılmalıdır.

40 2.Aşı yapılma yaşı Yaşamın uç yıllarında immunolojik yanıt daha az olur (Süt çocukları ve yaşlılar) Maternal antikorlar aşıların özellikle canlı aşıların etkinliğini azaltabilir. Bazı hastalıklar erken yaşta ağır geçirildiği için aşılanmanın erken yaşta başlatılması önemlidir.

41 3.Aşı dozu Bazı aşıların (BCG, Difteri, Boğmaca, Hepatit A ve bazı Hepatit B) dozu (uygulanan miktar) yaşa göre değişir. Eksik dozda yapılan aşılar yeterli antikor yanıtı oluşturamayabilir, Fazla dozda yapılan aşıların istenmeyen etkileri daha sık görülür.

42 4.Aşılama sıklığı İnaktive aşıların en az 3 hafta tercihen bir ay ara ile birkaç doz yapılması sonucu yeterli immunolojik yanıt oluşabilir. Canlı aşılarda ise tek doz yeterli etkiyi sağlayabilir. Birincil aşılama sonrası yapılan pekiştirme (rapel) doz aşının en az 4 ay sonra yapılması hafıza hücrelerinin daha iyi artmasını sağlar (Boğmaca aşısı örneği)

43 5.Aşı uygulama yeri Bir yaşından küçük lerde kas içi aşı uygulaması uyluk dış yan yüze büyüklerde deltoide yapılır. Gluteal bölgeye uygulanan aşıların antikor yanıtı yaratma özellikleri daha az ve istenmeyen lokal etkileri daha fazla bu nedenle bu bölgeye aşı uygulaması önerilmez

44 6.Aşı uygulama yolu İntradermal (deri içine): Verem aşısı (BCG) Subkütan (deri altına): Canlı viral aşılar Kasiçi: İnaktive aşılar Ağızdan: Canlı polio aşısı Aşılar kılavuzda belirtilen yol dışında kullanıldığı takdirde immün yanıt daha az gelişir, istenmeyen etkiler ortaya çıkar

45 Ulusal aşılama (bağışıklama) programları Genişletilmiş bağışıklama programı: Ülkelerin toplumdaki tüm çocuklara öncelikle uyguladıkları aşıları içerir. Bunlar o toplumda en fazla öldüren, sakat bırakan hastalıklara yöneliktir. Bu hastalıklara karşı erken yaşta yapılan aşılar sayesinde sakatlıklar ve ölümler önlenir. Genişletilmiş bağışıklama programında yer alan aşılar tüm çocuklara ücretsiz yapılır

46 Aşıların etkileri Bireysel etkileri: Hastalıklardan koruyucu etki Aşıya bağlı istenmeyen etkiler Toplumsal etkileri Aşılanmayan kişilerin de korunması Hastalıkların kökünün kazınması

47 Aşının bir bulaşıcı hastalığın kökünü kazıyabilmesi için gereken özellikler Enfeksiyözetkenin Latent (sessiz) bir dönem yaratmaması Fazla antijenik değişiklik geçirmemesi Konak immun yanıtı ile etkileşim içinde olmaması Sadece insanların konak olması (Hayvanların rezervuar olduğu hastalıkların aşılar tarafından kökünün kazınması zordur).

48 Aşı uygulamaları sonucu dünyadan kökü kazınılan hastalıklar Çiçek hastalığı: DSÖ 1980 yılında dünyadan kökünün kazıldığını ilan etti ve aşılama programına da son verildi. Çocuk felci hastalığı (Poliomyelit): Ülkemizde 1998 yılından beri görülmemekte. Dünyada halen 4-5 ülkede görülmekte Kızamık: Güney ve Kuzey Amerika kıtasında görülmüyor.

49 Kaynaklar Plotkin S, Orenstein W. Offit P. Vaccines. Saunders, 2008 Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and Molecular Immunology. Saunders, 2010