KANDİDA ENDOKARDİTİ Dr. Selda Sayın Kutlu Pamukkale Üniversitesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD
Fungal Endokardit Tüm infektif endokarditlerin %1.3-6 sı Candida spp. Aspergillus spp. Prostetik kapak endokarditlerin %10 u Falcone M, et al. Medicine (Baltimore) 2009;88(3):160-8. Garzoni C, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;26(12):915-26
Fungal Endokardit Konjenital veya romatizmal kapak hastalığı Prostetik kapak yerleştirilmesi Uzun süreli santral venöz kateter kullanımı Geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı Damar içi uyuşturucu bağımlılığı Kanser kemoterapisi, HIV ve yenidoğan gibi immün baskılayıcı durumlar Önceden bakteriyel endokardit geçirilmesi Abdominal cerrahi, parenteral nutrisyon Pierrotti LC, et al. Chest 2002;122(1):302-10
Fungal Endokardit Sol kalp endokarditi Sağ kalp endokarditi Kapak cerrahisi Damar içi uyuşturucu bağımlılığı Total parenteral nutrisyon tedavisi Santral venöz kateter varlığı Ellis ME, et al. Clin Infect Dis 2001;32(1):50-62
Fungal endokarditlerde etkenler Patojen Sayı (%) Aspergillus spp. 66 (24) C. albicans 66 (24) C. albicans dışı Candida spp. 76 (28) *C. parapsilosis 33 (%12) Histoplasma 15 (6) Diğer 47 (17) Aspergillus/Candida 0.5 Ellis ME, et al. Clin Infect Dis 2001;32(1):50-62
Olgu 1 59 yaşında erkek hasta Ani gelişen sağ tarafında güçsüzlük FM: Uyku hali, afazi, sağ fasial paralizi, sağ hemiparezi Öykü; Sekiz ay önce kolit nedeniyle sağ hemikolektomi yapılmış. Sonrasında enterokutanöz fistül gelişmiş. Kolostomi açılmış ve santral venöz kateter ile TPN almış. Sekiz hafta sonra ateşi olan hastanın kan kültüründe C. parapsilosis üremiş. Kateter çıkarılarak, 14 gün oral flukonazol tedavisi verilmiş. Khan MU, et al. Int J Cardiol 2007;118(2):e58-9.
Olgu 1 Beyin BT: Normal Tekrarlanan beyin BT: Sağ orta serebral arterde akut infakt Yatışının ikinci gününde alınan kan kültüründe C. parapsilosis üremiş. Amfoterisin B başlanmış. Yatışının üçüncü gününde aort kapağında IV/VI derece diastolik üfürümle birlikte kalp yetmezliği saptanmış. EKO: Orta derecede aort yemezliği ile birlikte aort kapağında mobil eko dansitesi Khan MU, et al. Int J Cardiol 2007;118(2):e58-9.
Olgu 1 Acil aort kapağı replasmanı yapılmış ve tüm aort yaprakçıklarında ve aortun sol üstüne doğru uzanan aort kök absesi saptanarak sol üst atrial rekonstruksiyon ve replasmanı yapılmış. Cerrahi materyalde C. parapsilosis üremiş. Operasyon sonrası Amfoterisin B iki hafta verildikten sonra oral flukonazol verilmiş. Hastada az miktarda sağda güçsüzlük dışında ek bir komplikasyon gelişmemiş. Khan MU, et al. Int J Cardiol 2007;118(2):e58-9.
Cerrahi Prostetik kapak Santral venöz kateter Sağlık bakımı ilişkili kandida endokarditi Geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı Sağlık bakımı ile ilişkili olan fungal endokarditlerde C. albicans ve Aspergillus türleri ve uyuşturu bağımlılarında ise, C. parapsilosis başta olmak üzere albicans dışı Candida türleri daha fazla saptanmaktadır. Pierrotti LC, et al. Chest 2002;122(1):302-10
Kandida Endokarditi %51 i sağlık bakımı İle ilişkili %12 si damar içi uyuşturucu bağımlılığı %87 si sağlık bakımı ile ilişkili Sağlık bakımı ilişkili endokarditlerin yaklaşık %50 si kardiyak cerrahi sonrasında meydana gelmektedir. Baddley JW, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008;27:519-29 Falcone M, et al. Medicine (Baltimore) 2009;88(3):160-8 Pierrotti LC, et al. Chest 2002;122(1):302-10
Kardiyak cerrahi geçirmiş hastalar kandidemi için neden yüksek risklidir? Uzun süreli antibiyotik kullanımı Cerrahi sürenin uzun olması Ventilatör ilişkili pnömoni ve antibiyotik tedavisi Santral venöz kateter, total parenteral nutrisyon ve akut renal yetmezlik gibi diğer risk faktörlerinin bulunması
Kandida Endokardit Patogenezi Endokard hasarı Prostetik materyal varlığı + Kandidemi Endokardit Sütur materyali, kalp pili, homograft ve heterograftların kontaminasyonu Candida nın trombosit fibrin komleksleri ve/veya fibronektinlere yapışması patogenezde rol almaktadır.
Kandida Prostetik Endokardit Patogenezi Açık kalp ameliyatı Kandidemi risk faktörleri Operasyon sonrası kandidemi Operasyon sırasında kontaminasyon veya önceki kandida İE nin başarısız antifungal ve cerrahi tedavisi Prostetik kapağa kandidanın tutunması Biyofilm oluşumu
Biyofilm oluşumu Antifungallere direnç, EKO da İE bulgusunun olmaması Kandidaların yavaş üremesi (haftalar/aylar) EKO da vejetasyonun ve/veya İE semptomlarının ortaya çıkması Kandida prostetik kapak endokarditi
Kandidemi ve prostetik kapak endokarditi Prostetik kapak + Kandidemi %25 Prostetik kalp endokarditi %16 sı kandidemi sırasında %9 u kandidemi sonrası Ortalama 232 gün sonra Nasser RM, et al. Am J Med 1997;103(1):25-32
Kandida Endokarditi Kliniği Kandida endokarditi ~ Bakteriyel Endokardit Ana arteriyel damarlarda büyük emboliler! %45 * Serebral arter %17 * Femoral arter %16 Ellis ME, et al. Clin Infect Dis 2001;32(1):50-62
Kandida ve kandida olmayan endokarditlerin karşılaştırılması (%) Özellik Kandida İE Non-Kandida İE p değeri n=15 n=807 Vejetasyon (mm) 19.4 14 0.04 SVK 46.6 9.8 <0.01 CRP artışı 93.3 87.2 1.0 Sedim. artışı 87.7 69.8 0.25 Ateş 93.3 40.9 0.71 Emboli 46.6 40.9 0.79 Hastanedeki mortalite 46.6 16.1 <0.01 Falcone M, et al. Medicine (Baltimore) 2009;88(3):160-8.
Kandida ve fungal olmayan endokarditlerin özelliklerinin karşılaştırılması (%) Özellik Kandida İE Non-Fungal İE p değeri n=33 (%) n=2716 (%) Erkek 17 (51.5) 1844 (67.9) 0.004 HIV 3 (9) 54 (2) <0.01 İmmünsüpresyon 5 (15.2) 156 (5.7) 0.023 Prostetik kapak İE 16 (48.8) 533 (19.6) 0.0005 Koroner arter bypass 2 (22.2) 18 (3.7) 0.007 Kısa süreli SVK 7 (21.2) 119 (4.4) <0.0001 Önceden İE geçirilmesi 7 (21.2) 213 (7.8) 0.005 Sağlık bakımı ilişkili 17 (51.5) 702 (25.8) 0.0009 Baddley JW, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008;27(7):519-29.
Kandida ve kandida olmayan endokarditlerin klinik ve komplikasyonlarının karşılaştırılması Özellik Kandida İE Non-Fungal İE p değeri n=33 (%) n=2716 (%) Roth spot* 2 (8) 46 (2) 0.04 Persistan kan kültürü pozitifliği 13 (39.4) 238 (8.8) <0.001 Mortalite 10 (30.3) 464 (17) 0.046 Mortalite (cerrahi) 5 (33.3) 179 (13.8) 0.030 Mortalite (cerrahisiz) 5 (27.8) 285 (20.3) 0.83 *: İE bulgusu olan Kandida grubu n= 25, fungal olmayan grup n=2272 Baddley JW, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008;27(7):519-29.
Olgu 2 18 yaşında kadın hasta Şikayeti; İki günlük ateş, sağ yan plöritik göğüs ağrısı ve ilerleyici dispne Öyküsü; Nazofarengeal karsinomu nedeniyle bir yıldan daha uzun süre önce kemoterapi ve radyoterapi almış. 11 ay önce septik pulmoner emboli ve kateter kültüründe Enterococcus faecalis ve C. albicans üremiş. Kateter çıkartılmış. TTE; Hafif triküspid yetmezlik Salmi D, et al. Jpn J Med Mycol 2010;51:207-10
Olgu 2 Tedavi; Ampisilin, gentamisin ve oral flukonazol Kontrol BT; Eski lezyon kaybolmuş, ancak yeni fokal konsolidasyon için oral flukonazole devam etmiş. Bu yatışından iki ay önce akut sol yan plöritik ağrı ve hipotansiyon nedeniyle Toraks BT; Yeni sol lobda konsolidasyon, BT anjiogramında pulmoner emboli saptanmamış. 24 saat içerisinde semptomları gerilemiş. Salmi D, et al. Jpn J Med Mycol 2010;51:207-10
Olgu 2 FM; Taşikardi, takipne ve yeni kardiyak üfürüm BK; 12000 hücre/mm 3 BUN/kreatinin;17/1.47mg/dL Pulmoner anjiogram BT; Pulmoner arterin sağ dalında emboli, sağ hiler bölgede yeni dansite artışı Tedavi; Heparin ve ampirik antibiyotik tedavsi EKO; Triküspid kapak üzerinde küçük ekodens bir görüntü ve hafif artmış triküspid yetmezlik Üst ve alt ekstremite doppler usg; Derin venöz tromboz saptanmamış. Flukonozol kesilip, vorikonazol başlanmış. Dispnede düzelme olmamış, O 2 ihtiyacı ve ateşi olmuş. Salmi D, et al. Jpn J Med Mycol 2010;51:207-10
Olgu 2 Kan kültürlerinde üreme yok Femoral kateter ile girilip, pulmoner emboliden doku örneği alınmış. Patoloji; Nekrotik doku Kültür; C. albicans MİK; Flukonozol <0.125 ug/ml; amfoterisin B 0.5 ug/ml; vorikonazol <0.03 ug/ml; mikafungin <0.015 ug/ml Tedavi mikafungine değiştirilmiş. Negatif bakteriyel kan kültüründen sonra iv. antibiyotik tedavisi kesilmiş. Salmi D, et al. Jpn J Med Mycol 2010;51:207-10
Olgu 2 EKO; Triküspid kapak üzerindeki lezyonun boyutu artmış Cerrahi; Triküspid kapaktaki lezyon rezeke edilmiş, valvuloplasti ve pulmoner arterdeki emboli çıkartılmış. Emboli ve lezyon kültürü; C. albicans Histopatoloji; Psödohifler görülmüş Operasyon sonrası hastanın ateşi düşmüş, taburcu edilmiş. Evde mikafungin 150 mg/gün iv. dört ay, takiben oral flukonazol Hasta taburculuktan sonra 14. ayında iyi. Salmi D, et al. Jpn J Med Mycol 2010;51:207-10
Olgu 2 EKO; Triküspid kapak üzerindeki lezyonun boyutu artmış Cerrahi; Triküspid kapaktaki lezyon rezeke edilmiş, valvuloplasti ve pulmoner artedeki emboli çıkartılmış. Emboli ve lezyon kültürü; C. albicans Histopatoloji; Psödohifler görülmüş Operasyon sonrası hastanın ateşi düşmüş, taburcu edilmiş. Evde mikafungin 150 iv. mg/gün dört ay, takiben oral flukonazol Hasta taburculuktan sonra 14. ayında iyi. Salmi D, et al. Jpn J Med Mycol 2010;51:207-10
Ellis ME, et al. Clin Infect Dis 2001;32(1):50-62 Falcone M, et al. Medicine (Baltimore) 2009;88(3):160-8 Pierrotti LC, et al. Chest 2002;122(1):302-10 Kandida Endokarditi Tanısı Kan kültürü %54-81.2 Vejetasyon kültürü %73 Vejetasyonun histopatolojik incelenmesi %95 Antijen ve nükleik asit tanı testleri Ekokardiyografi (EKO) (%81.4) Mural endokardit Yalancı negatiflik
Fungal prostetik kapak endokarditinde EKO nun yeri 19 hastanın 13 (%68) ünde kardiyolojik görüntüleme anormal TTE; Altı hastanın ikisinde anormal (%33) TÖE; 12 hastanın 10 unda anormal (%83) Kardiyak fluroskopi; Bir hastada anormal EKO da anormal bir bulgu olmaması fungal endokardit olasılığını dışlamaz! Boland JM, et al. Mycoses 2010;54:354-60
Kandida Endokarditi Tanısı gecikmektedir! Kalp kapak hastalığı Subakut bakteriyel endokardit şüphesi Açıklanamayan nörolojik bulgular Periferik emboli Negatif bakteriyel kan kültürleri Son dönemde dökümente edilmiş ancak tedavi edilmemiş fungeminin olması Fungal endokarditten şüphenilmeli ve araştırılmalıdır!
Kandidemi Tedavinin ilk haftasında veya infektif endokarditin diğer bulguları varsa 24 saat içinde EKO yapılmalıdır! (B) Gould FK, et al. J Antimicrob Chemother 2011 (baskıda)
Kandida infektif endokarditinin mortalite değerlendirilmesinde meta-regresyon analizi Bağımsız değişkenler OR %95 GA Sol kalp endokarditi 2.36 0.55-10.07 1980 öncesi vakalar 2.03 0.55-7.61 C. parapsilosis 1.51 0.41-5.52 Antifungal monoterapi 1.49 0.39-5.81 Ek cerrahi tedavi 0.56 0.16-1.99 Steinbach WJ, et al. J Infect 2005;51(3):230-47
Prognoz Mortalite oranı tutulan kalp kapağına göre de değişmektedir; Mortalite en fazla mitral kapak tutulumunda, en az ise trikuspit kapak tutulumunda görülmektedir. Mortalite oranı protez kapak kandida endokarditinde daha yüksektir. Falcone M, et al. Medicine (Baltimore) 2009;88(3):160-8 Ellis ME, et al. Clin Infect Dis 2001;32(1):50-62
Kandida Endokarditi Tedavisi Kür oranı düşük! Büyük vejetasyonlar Miyokard tutulumuna eğilim Yaygın sistemik septik emboliler Vejetasyonlara antifungal ilaçların zayıf penetrasyonu Antifungal ilaçların düşük toksik-terapötik orana sahip olmaları Bazı ilaçların antifungisidal aktivitesinin olmaması
Kandida Endokarditi Tedavisi Amfoterisin B nin; Vejetasyonlara ve kan pıhtılarına penetrasyonu zayıftır. Kandida biyofilmi varlığında etkinliği azalmaktadır. Kuhn DM, et al. Antimicrob agents Chemother 2002;46(6):1773-80 Rubinstein E, et al. Chest 1974;66(4):376-7. Tedavinin uzun süreli olması ve böbrek yan etkisinin az olması Amfoterisin B nin lipid formülleri> Amfoterisin B deoksikolat
Kandida Endokarditi Tedavisi Doğal kapak kandida endokarditi tedavisinde Amfoterisin B nin lipid fomüllü preparatları, flusitozinle birlikte veya tek başına önerilmektedir (B III). Amfoterisin B deoksikolat veya ekinokandinler alternatif olarak önerilmektedir (B III). IDSA, 2009
Olgu 3 50 yaşında erkek hasta Romatizmal kalp hastalığı nedeniyle aort valvuloplasti ve mitral kapak replasmanı yapılmış Operasyon sonrası post perikardiyotomi sendromu nedeniyle indometazin başlanmış. İyileşerek taburcu olmuş. İndometazin kesildikten sonra ateşi yükselmiş (cerrahiden 81 gün sonra, taburculuktan 73 gün sonra) FM; Aort yetmezliği ve splenomegali EKO; Protezde vejetasyon Mansur AJ, et al. CID1996;22:380-81
Olgu 3 Kan kültürleri; C. tropicalis Cerrahi; İki gün sonra aort ve mitral kapak replasmanı Kapak kültürü; C. tropicalis Tedavi; Klasik Amfoterisin B altı hafta Hasta operasyon sonrası 59. günde taburcu edilmiş Cerrahiden 44 hafta sonra üç günlük ateş nedeniyle hastaneye yatırılmış FM; Aort ve mitral biyoprotezde regürjitasyon, hepatosplenomegali ve konjuktiva, kol ve bacaklarda peteşi Mansur AJ, et al. CID1996;22:380-81
Olgu 3 Kan kültürleri: C. tropicalis EKO; Aort protezinde vejetasyon Tedavi: Amfoterisin B Yatışından 11 gün sonra protezler çıkartılıp yeni biyoprotez takılmış. Çıkarılan protez histolojik inceleme; Candida spp. Cerrahi sonrası septik şok gelişerek, cerrahi sonrası 24 saat içinde hasta ölmüş. Otopsi; Ensefalit, beyin absesi, membranoproliferatif glomerulonefrit, akut splenit Mansur AJ, et al. CID1996;22:380-81
Kandida endokarditi tedavisi Hasta klinik olarak stabil olduktan ve Candida izolatları kandan temizlendikten sonra süpresyon tedavisi flukonazol ile 400-800 mg önerilmektedir (B III). Kapak replasmanı önerilmektedir (B III). Antifungal tedavi, relaps oranının yüksek olması nedeniyle replasman sonrası en az altı hafta verilmelidir (B III). Perivalvüler abse ve diğer komplikasyonlar varsa medikal tedavi daha uzun süreli olmalıdır (B III). Cerrahi sonrası yıllarda relaps ortaya çıkabilme riski nedeniyle cerrahi sonrası kandida endokarditi gelişen vakalar en az iki yıl yakın takip edilmelidir. IDSA, 2009
Kandida endokarditi tedavisi Prostetik kapak endokarditinin tedavisi, doğal kapak endokarditinde önerilen tedavi ile aynıdır (BIII). Kapağın çıkarılması mümkün olmayan durumlarda süpresyon tedavisine, yaşam boyu devam edilmelidir (B III). Kalp pili ve kardiyak defibrilatör infeksiyonlarında aletin çıkarılması ile birlikte, endokarditte önerilen sürede, antifungal tedavi verilmelidir (B III). IDSA, 2009
Kandida endokarditinde cerrahi tedavi Kandida endokarditinde yüksek emboli riski Büyük fungal vejetasyonların sterilizasyonunun güçlüğü Sadece medikal tedavi ile yüksek mortalite oranları Cerrahi ve medikal tedavi ile iyileşmiş vakaların olması Cerrahi tedavinin önerilmesini sağlamıştır
Kandida Endokarditi Tedavisi Mortalite Antifungal tedavi: %33.3 Cerrahi ve antifungal tedavi: %27.8 P=0.26 Baddley JW, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008;27(7):519-29 Antifungal tedavi: %59 Cerrahi ve antifungal tedavi: %42 P=0.024 Ellis ME, et al. Clin Infect Dis 2001;32(1):50-62
Kandida endokarditinde cerrahi tedavi Kandida endokardit insidansının düşük olması nedeniyle, olgu sunumları ve olgu serilerine göre cerrahi önerilmiştir Kombine antifungal tedavi ile kandida endokarditinin başarıyla tedavi edildiği olgular rapor edilmiştir Komplike olmayan kandida prostetik kapak endokarditli hastalarda, cerrahi tedavi ile medikal tedavi sonuçları benzer bulunmuştur Bazı hastalar cerrahi için uygun değildir Cerrahi tedavi tartışmalıdır
Kandida endokarditi cerrahi tedavi önerileri Dirençli kandidalar Sistemik emboli Kapak fonksiyon bozukluğu İlaç intoleransı, renal yetmezlik gibi medikal tedavinin etkinliğini azaltan durumların önlenmesi Gould FK, et al. J Antimicrob Chemother 2011 (baskıda)
Olgu 4 51 yaşında erkek hasta Yedi ay önce aort kapak replasmanı ve tamiri yapılmış. Ateş nedeniyle hastaneye yatırılmış. Kan kültürlerinde C. parapsilosis üremiş. Cerrahi için hasta uygun değilmiş. Tedavi; Amfoterisin B ve flusitozin başlanmış Tedavinin yedinci gününde renal yetmezlik gelişmesi nedeniyle tedavi kaspofungin ve flukonazol olarak değiştirilmiş. Hasta iyileşmiş ve kan kültürleri negatifleşmiş. Moudgal V, et al. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:767-9
Olgu 4 Kaspofungin ve flukonazol tedavisi altı haftaya tamamlandıktan sonra hasta ömür boyu flukonazol kullanmak üzere taburcu edilmiş. Üç ay sonra ateş ve titreme nedeniyle tekrar hastaneye yatırılmış ve kan kültürlerinde C. parapsilosis üremiş. Flukonazol kesilerek, kaspofungin tekrar başlanmış. Tedavinin 10. gününe rağmen kan kültürlerinde C. parapsilosis üremeye devam etmiş. Moudgal V, et al. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:767-9
Olgu 4 MİK (µg/ml) Antifungaller 1. izolat 2. izolat Flukonazol 1 >64 Vorikonazol 0.03 >16 Kaspofungin 2 >16 Mikafungin 8 >16 Anidulafungin 1 2 Amfoterisin B 0.25 0.5 MİK sonuçlarına göre tedavi Amfoterisin B lipid kompleks olarak devam edilmiş. Hasta bir hafta sonra iyileşmiş ve kan kültürleri negatifleşmiş. Moudgal V, et al. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:767-9
Kandida endokarditi tedavisi için öneriler Endokardite neden olan fungusların duyarlılık testleri (minimal fungisidal konsantrasyonları) yapılmalıdır. Tedavinin ilk iki haftasında ve klinik kötüleşme olduğunda fungal kan kültürleri alınmaya devam edilmelidir. Tedavinin birinci haftasından sonra fungus üremeye devam ederse, tedavi sırasında direnç gelişebilmesi nedeniyle duyarlılık testleri yapılmalıdır. Biyoyararlanımı değişken ilaçlar için (azol ve flusitozin) terapötik ilaç takibi önemlidir. Gould FK, et al. J Antimicrob Chemother 2011 (baskıda)
Kandida endokarditi tedavisi önerileri Prostetik damar içi aleti bulunan ve nozokomiyal kandidemi için önemli risk faktörleri olan hastalarda antifungal proflaksi ve preemptif tedavi düşünülmeli Prostetik kalp kapağı olan nozokomiyal kandidemili hastalarda tedavi süresinin daha uzun olması Prostetik kalp kapağı olan kandidemik hastalarda, prostetik kapak endokardit bulguları, çoğunlukla geciktiği için, bu hastalarda endokardit kanıtı aranması Tedavinin başarılı olması için kombine medikal ve cerrahi tedavi gerekliliği araştırılmalıdır Falcone M, et al. Medicine (Baltimore) 2009;88(3):160-8.
Sonuç Kandida endokarditlerin morbidite ve mortalitesi çok yüksek bir hastalıktır. Risk faktörleri olan hastalarda kandida endokarditi akla gelmeli ve araştırılmalıdır. Tedavide kapak replasmanı ile birlikte uzun süreli antifungal tedavi önerilmektedir. Kapak replasmanı yapılamayan hastalarda uzun süreli antifungal süpresyon tedavisi verilmelidir.
TEŞEKKÜR EDERİM