GENEL FARMAKOLOJİ
FARMAKOLOJİ GENEL FARMAKOLOJİ İlaç, biyolojik işlevleri etkileme özelliğine sahip olan tedavi, tanı ve proflaksi amacıyla kullanılan kimyasal maddelere verilen isimdir. İlaç Etkisinin Özellikleri Seçici Geçici Doza bağlıdır Sonuçtaki Başarıya Göre Tedavi Türleri Hastalığı nedeniyle beraber ortadan kaldıran radikal (kökten) tedavidir. Hastalığın nedenini ortadan kaldıramayıp baskılayarak semptomları düzelten palyatif = semptomatik tedavidir. İlaç İncelemeleri Canlı insan veya deney hayvanında uygulanıyorsa in-vivo, Hücre kültürleri, organeller, biyolojik moleüller, vücut dışı doku ve organlar üzerinde uygulanıyorsa in-vitro, Bilgisayar programları üzerinde reseptör, enzim, ilaç etkieşmesi inceleniyorsa in-siliko araştırma denilir. Farmakolojide İlaç En Çok İki Yönden İncelenir 1. Farmakokinetik: Vücudun ilaç üzerindeki etkilerini inceler. 2. Farmakodinami: İlacın vücut üzerindeki etkilerini inceler FARMAKOKİNETİK (ADME) Vücudun ilaç üzerinde gösterdiği etkileri inceler. 1. Absorbsiyon, 2. Dağılım, 3. Metabolizma ve 4. Eliminasyondan oluşur. Absorbsiyon ilacın uygulandığı yerden kan dolaşımına geçmesi, Dağılım ilacın hedef dokuya ulaşana kadar geçtiği aşamalar, Metabolizma ilacın başta karaciğer olmak üzere kimyasal açıdan geçirdiği değişimler, Atılım ise ilacın vücudu terketmesi aşamaları olarak özetlenebilir. 2
genel farmakoloji USMER I. ABSORBSİYON İlacın uygulama yerinden sistemik dolaşıma geçmesidir. Bu geçiş farklı mekanizmalarla gerçekleşir. İlaçlar genellikle pasif difüzyonla absorbe edilir. Damardan uygulanmış ilaç absorbsiyon aşamasını geçmiştir. Pasif Difüzyon İlaç absorbsiyonunda en fazla kullanılan yoldur. Biyolojik membranlar arasında ilaç konsantrasyonları arasında belirgin bir fark vardır. Özellikle ince bağırsaklarda besinler gibi ilaçlar da çok oldukları yerden az oldukları yere doğru geçerler. Bu Fick in difüzyon yasasıdır. İlaçların büyük bir kısmı bu mekanizma ile absorbe edilir. Suda eriyen ilaçlar hücre membranlarının su içeren porlarından geçiş yaparlar. Yağda eriyen ilaçlar ise membranı katederek geçerler. Aktif Transport Enerji kullanan taşıyıcı maddelerle yapılan geçiştir. Örnekleri; ilaçların safra içine depolanması, böbrek tübüllerinden salgılama veya reabsorbsiyonda, koroid pleksuslardan geçişte veya sinir hücresine geçişte kullanılmasıdır. Biyolojik membranın ayırdığı ortamlar arasında konsantrasyon farkının önemi yoktur. Taşıyıcı moleküller ilaçla doyduğu zaman olay sonlanır. Taşıyıcı moleküller maddeye seçicilik gösterirler. Benzer maddeler arasında taşınma için yarışma olur. Kolaylaştırılmış Difüzyon Pasif difüzyon olabilecek şartlar mevcutken ilacın çok olduğu yerden az olduğu yere geçişte ilaveten taşıyıcı moleküllerin çalışmasıdır. Bunda da doygunluk oluşmasıyla taşıma biter. Bağırsak epitelinden şekerler veya amino asitlerin geçişi ve eritrosit ve kalp ve düz kas gibi bazı eksitabl hücrelerin membranından Ca ++ çıkışı ve Na + girişi örnektir. Pinositoz (endositoz) Yüksek mol ağırlıklı moleküller, kolloid tanecikler, ilaç içeren lipozomlar hücre membranı dışında oluşan bir çukurun içine alıp sarılarak hücre içine çekilirler. Fagositozda makrofaj nötrofil gibi kan hücreleri bakteri veya diğer artıkları alırlar. Pinositozla karıştırılmamalıdır. 3 Reseptör Aracılı Endositoz İntrensek faktör ile B12 emilimi, demir bileşikleri, DDL ile birleşmiş siklosporin hücrelere bu yolla alınır.
FARMAKOLOJİ Hücre üzerinde onları tanıyan çukurlaşmış ve üzeri klatrin denilen yoğun elektron içeren protein tabakasıyla kaplı reseptörleri vardır. Maddeler bu reseptörle bağlanıp içeri girer. ABSORBSİYONU ETKİLEYEN FAKTÖRLER İlacın Farmasötik Şeklinin Katı veya Sıvı Oluşu Solüsyon halindeki ilaç diğer sıvı şekiller olan süspansiyon ve emülsüyondan daha hızlı absorbe edilir. Oral alınan katı farmasötik şekil, sıvı şekillerden farklı olarak iki aşamadan geçer. Bunlar sırasıyla Disintegrasyon: Farmasötik şeklin ufak taneciklere ayrışması, Dissolüsyon: Ayrışan ilaç moleküllerinin mide-barsak sıvısında çözünmesidir. Moleküllerine kadar çözünen ilaç kolayca absorbe edilebilir hale gelir. İlacın Molekül Büyüklüğü Büyük moleküllü ilaçlar geç, küçük moleküllü ilaçlar çabuk absorbe olurlar. Çabuk absorbsiyon istenmeyen durumlarda ilaç molekülünü büyütmek için dekonat, sipionat gibi ester molekülü eklenir Benzatin penisiling de olduğu gibi (İki molekül peng ve 4 benzatinden oluşur) birkaç molekül birarada olarak hazırlanır. İlacın Lipofilite ve İyonizasyonu İlacın lipofilitesi yağda çözünürlüğünü gösterir. Bir ilaç ne kadar lipofilikse zaten lipoprotein yapılı olan membranlardan o kadar hızlı geçiş yapar yani absorbe olur. İlacın yağda erirliği ortamın ph sına göre değişkenlik gösterir. İlaçlar zayıf baz veya zayıf asit yapıda olabilir. Bu durum onların ortamın Ph ına göre iyonize olmalarına neden olur. İyonize ilaçlar hidrofilik özelliktedir. İyonize olmayan ilaçlar ise lipofilik özelliktedir. Sadece iyonize olmamış moleküller biyolojik membranları geçebilir. Asit madde asit ortamda Noniyonize (=lipofilik=nonpolar) Asit madde alkali ortamda İyonize (=hidrofilik=polar) Emilim artar Emilim azalır 4 Kan- beyin, kan-testis, kan-göz, kan-ovum, kan-plasenta bariyerleri gibi yabancı maddelerin bu dokulara geçişini kısıtlayan yapılar lipid yapıdan zengindir. Bu bariyerlerden Küçük moleküllü Lipofilik Noniyonize ilaçlar ve yabancı maddeler geçebilir. İnce bağırsak ph: 8 dir.
genel farmakoloji USMER pka Değeri İlacın bir ortamda ne kadarının absorbe olabileceğini tahmin edebilmek için her ilaç için belirlenmiş bir değerdir. İlaç moleküllerinin ortamda %50 sinin iyonize, %50 sinin noniyonize halde olabildiği yani iyonize ve noniyonize formlarının eşit olduğu ph değeridir. pka > 7 ise ilaç bazik, pka < 7 ilaç asidiktir. İlacın absorbe olurken katettiği vücut sıvılarının ph değerleri farklı olabildiği için bu farklılıklar ilacın iyonizasyon derecesini dolayısıyla absorbsiyon derecesini etkiler. Ör: Bir ilacın pka değeri 2.5 ise bu ilaç ph sı 2.5 olan yani asidik ortamda %50 iyonize durumdadır. Ortamdaki ilacın %50 lik noniyonize hali absorbe edilebilir. Eğer bu ilaç ph sı 4.5 olan bazik bir ortama geçerse iyonize ilaç oranı %99, noniyonize ilaç oranı %1 olur. ph-pka= log noniyonize/ log iyonize (bazik ilaçlar için) pka-ph=log noniyonize / iyonize (asidik ilaçlar için) İlacın Uygulama Yeri ile İlgili Faktörler Ortamdaki ilaç konsantrasyonu arttıkça absorbsiyon hızı da artar. Absorbsiyon bölgesindeki kanlanma arttıkça absorbsiyon artar. Yüzey genişliği genişliği arttıkça absorbsiyon artar yüzey kalınlığı arttıkça absorbsiyon azalır. İlacın absorbsiyon alanı ile temas süresi arttıkça absorbsiyon artar. Mide boşalmasını geciktiren ilaçlar absorbsiyonu azaltır(atropin, difenoksilat, loperamid). Mide boşalmasını hızlandıranlar (metoklopromid, domperidon, betanekol, makrolidler) absorbsiyon hızlandırır. İnce bağırsak boşalmasını geciktiren ilaçlar absorbsiyonu artırır. İyon Tuzağı İlaçlar iyonize oldukları ortamlarda birikmeye meyillidir. Bir membranla ayrılmış ve ph farkı olan iki ortam arasında ilaç molekülleri daha fazla iyonize olabilecekleri ph ortama geçmeye ve toplanmaya meyillidir. Fakat iyonize oldukça iki ortam arasındaki hücrelerin lipid membranlarını geçemeyecekleri için iyonize oldukları ortamda tuzağa yakalanmış gibi kalırlar. İyon Tuzağının Klinikte Kullanımı Bu durumun oluşturduğu fırsattan en çok zehirlenmelerde ilaç veya yabancı maddelerin böbreklerden atılımında faydalanılır. Atılacak olan madde bazik ise iyonizasyonu artırmak için idrar asitleştirilir, madde asidik ise idrar bazikleştirlir. Hem iyonize hem de suda çözünürlüğü artmış ilaç idrarla kolayca atılır. 5
FARMAKOLOJİ Hepatik anselafalopatide laktuloz kullanma nedeni: Bağırsak bakterileri laktulozu laktik asite çevirir. Bağırsak içeriği asidik hale gelir. Amonyak bu ortamda iyonlarına ayrılarak amonyum haline gelir, absorbe olmadan atılır. Ör; bazik yapılı morfin midede iyonize olur. Fenobarbital zehirlenmesinde ve Aspirin zehirlenmesinde sodyum bikarbonat kullanılır. Sodyum bikarbonat iyonizasyonu artırır absobsiyonu azaltır. Fetüsün ph ı asittir. Bazik ilaçlar bebeğe daha çok geçer. Ör: morfin doğum ağrısında verilmez. Bebekte solunum depresyonu olur ve uterus gevşer doğum ilerleyemez. Emziren kadının sütü zayıf asidik olduğu için bazik maddeler toplanır. Emziren kadın morfin alırsa süte geçer ve bebek öforik olur bağımlılık gelişir. Zayıf Asitler Asetazolamid Fenobarbital, pentobarbital Fenitoin Furosemid, etakrinik asid, klorotiazid Levodopa Metotreksat NSAİİ (Nabumeton hariç) Penisilinler Propiltiourasil Sulfonamidler (Sulfadiazin, sulfapiridin) Teofilin Varfarin Zayıf bazlarla idrar bazikleştirilirse böbreklerde atılımları artar. Bunlar: Sodyum bikarbonat Sodyum laktat Asetazolamid (Diüretik) Zayıf Bazlar Amfetaminler Narkotik analjezikler (kokain, opiyatlar) Nöroleptikler Trisiklik antidepresanlar Antihistaminikler (Difenhidramin) Lokal Anestezikler (Lidokain, Bupivakain) Sempatomimetik aminler (Adrenalin) Diğer aminler (Dopamin histamin serotonin) Beta blokerler Antikolinerjikler (Atropin) Aminogilkozidler Eritromisin Zayıf asidik maddelerle idrar asitleştirilirse, böbreklerde atılımları artar. Bunlar: Amonyum klorür Askorbik asit (vit c) Arjinin hidroklorür Metionin 6
genel farmakoloji USMER ABSORBSİYON DERECESİNİ DEĞİŞTİREN ÖZEL DURUMLAR 1.Presistemik Eliminasyon (İlk geçiş etkisi) Oral alınan bir ilaç normal şartlarda ince bağırsaklardan absorbe edilmeli portal ven ile karaciğere geçip hepatositlerde kısmen metabolize olup sistemik dolaşıma geçmelidir. Fakat bu eliminasyona uğrayan ilaçlar absorbsiyondan sonra henüz ilk geçiş sırasında Karaciğerde daha yoğun olmak üzere ince bağırsak mukozasındaki CYP3A4 enzimi tarafından İlacı lümene geri atan bir taşıyıcı olan p-glikoprotein tarafından Bağırsak florasındaki bakteriler tarafından çok yüksek oranda metabolize olabilirler. Böylece kana geçen serbest ilaç miktarı yetersiz olur. Bu ilaçlar fazla lipofiliktir, GİS den absorbsiyon oranları çok yüksektir. Sistemik dolaşıma çok az miktarı aktif şekilde geçebilir yani ilacın biyoyararlanımı oldukça düşük derecede olur. Buna uğrayan ilaçların oral dozlarıyla parenteral dozları arasında belirgin fark vardır. Parenteral dozlar ilk geçiş etkisine uğramayacağı için daha düşük dozda verilebilir. Ör: Propranolol, Oral uygulanan ilaçlar için geçerlidir. Sublingual ve rektal uygulamada olmaz. Bu yollardan uygulanımda ilaç portal vene geçmeden sistemik dolaşıma katılabilir. Sublingual, inhaler ve bütün parenteral uygulamalar bu eliminasyondan korunmak için uygun yoldur. Fakat rektal uygulanan ilacın absorbsiyonu daha yavaş ve az olur. Tok karına alınmaları ile bu ilaçların karaciğerin besinlerin hücumuna uğraması nedeniyle metabolize edilebilen miktarı azalır. Bu nedenle tok karına alınmaları ile biyoyararlanımları artar. Uzun süre alınmaları metabolize eden enzimlerin doymasına ve çalışmamasına yol açar ve ilacın biyoyararlanımı artar. Presistemik Eliminasyona Uğrayan İlaçlar Karaciğerde Bağırsak Florasında Bronşlarda Beta- blokerler Narkotik analjezikler ve antagonistleri: Morfin, Nalokson Morfin bu etkiye en fazla maruz kalan ilaçtır. Trisiklik Anti Depresanlar: İmipramin, Amitriptilin Verapamil, Diltiazem Lidokain Nitrogliserin ve diğer nitratlar NSAİ Aspirin Budosenid, Kortizol Oral kontraseptifler Testosteron Metildopa, levodopa Klorpromazin Nikotin İsoprotorenol 2.Enterohepatik Sirkülasyon İlacın karaciğerden safra ile atıldıktan sonra yine safra tuzları gibi ince bağırsaklardan tekrar emilmesi döngüsüdür. Konjugasyonla metabolize edilen veya safrada serbest ilaç olarak atılan ilaçlar için uygundur. 7
FARMAKOLOJİ İlaçların karaciğerde Faz II reaksiyon sonucu oluşan glukuronat ve sülfat ile konjuge olmuş metabolitleri safra yoluyla ince bağırsaklara atılır. İnce bağırsak florasındaki bakteriler tarafından normalde ortama sülfataz ve alfa-glukuronidaz salgılanır Bu enzimlerle karşılaşan konjuge ilaçlar konjugatlarından ayrılır ve serbest hale gelir. Serbest ilaçlar reabsorbe edilir. Karaciğer bu ilaca daha çok maruz kalır, hepatotoksisite olabilir. Sonuçta ilacın vücutta kalma ve etki süresi uzar etkisi artar. Geniş spektrumlu antibiyotikler bağırsak floransını bozar ve enterohepatik sirkülasyonu azaltır. Özellikle OKS'lerin etkisi azalır. Enterohepatik Sirkülasyona Uğrayan İlaçlar Steroid yapılı ilaçlar, kombine OKS ler (progesteron + östrojen), Morfin (en çok) Dijitoksin Rifampin Karbamazepin Kloramfenikol Klorpromazin 8 3. P-glikoprotein Sistemi (P-gp = ABCs, MDR1= Multidrug resitans pompa) MDR1 (Multi Drug Rezistans1) geni ile üretilir. (ATP Binding Casette ABCs) ailesindendir. Transmembran geçişli proteinlerdir ve ATP bağlayan iki alanları vardır. Taşıma için ATPlerin bağlanması ve hidrolizi gerekir. Hücre içinde ilaç veya yabancı madde birikimini azaltmak için aktif taşımayla enerji harcayan bir koruyucu sistemdir. Hücre içine giren ilaç veya yabancı maddeyi daha yoğun olan dışarı pompalar. Bağırsak epitelinde yaygın olmak üzere bariyer görevi olan dokularda BOS, plasenta, böbrek, genital kanal, karaciğer, kan, ve lenfositlerde değişik oranlarda bulunur. Bakterlerde de direnç geliştirme mekanizmalarından biri olarak bulunur. Kanser ilaçlarını atarak bunlara direnç gelişiminde büyük rolü vardır ve genetik olarak bulunma miktarı dirençte çok etkilidir. Yüksek P-gp aktivitesi olan CD56+ hücreler HIV enfeksiyonlarına karşı koruma sağlar BCRP (meme kanseri rezistans protein=abcg2), MRP2 (çoklu ilaç direnci ile ilişkili protein) de bu ailedendir. P-gp yi inhibe eden ilaçlar: Verapamil, Diltiazem, Amiodaron, Kinidin, Eritromisin, Ketokonazol, Itrakonazol, Siklosporin'dir. Bağırsak mukozasında P-gp gibi yaygın bulunan CYP3A grubu da bu inhibitörlerden etkilenir. Yani CYP inhibisyonu da yaparlar. Verapamil, diltizem kanser kemoterapisine dirençte kullanılırlar. Verapamil ve kinidin bu yolla digoksin toksisitesi yapabilir.
genel farmakoloji USMER Bu sistemin elemanları böbrekte tübüler salgılama ile atılıma yardım ederler. Digoksin böbreklerden P-gp ile aktif taşıma ile salgılanır. Bu taşıyıcıyı inhibe eden ilaçlarla alındığı zaman kandaki yarılanma ömrü uzar, digoksine duyarlılık ve yan etki gelişmesi ihtimali artar. Safra içinde aktif taşıma ile ilacı yoğunlaştırıp atmakta rolleri vardır. P-gp ve BCRP lipofilik ilaçları ve amfipatik (hem lipofilik hem hidrofilik gruplar bulunan) ilaçları atar. MRP2 ise konjuge edilmiş metabolitlerin safrada yoğunlaştırılıp atılmalarını sağlar. Bu taşıyıcı proteinler arasında OATP ler (Organik Anyon Taşıyıcı Peptidler) ve OCT (Organik Katyon Taşıyıcılar) ve MATE (Multidrug and Toxin Extrusion Protein) de vardır. Herbirinin birkaç türevi vardır. Karaciğer, böbrek, ince bağırsak epiteli, kan beyin bariyeri gibi dokularda ilaç ve yabancı madde kinetiğinde (absorbsiyon ve atılım) rolleri vardır. OCT ve MATE1/2-K; küçük hidrofilik ve pozitif iyon içeren maddelerin böbrekten atılımında önemli aracılardır. İlaç ilaç etkileşimlerinde önemleri fazladır. 4. SLC (=Solute Carrier) Ailesi Taşıyıcı membran proteinleri arasında büyük bir grubu oluştururlar. Amino asitler başta olmak üzere iyonlar, yağ asitleri, şekerler, ilaçlar, toksinler veya büyük moleküllerin taşınmasında rol alırlar. Taşımayı ABC'lerin aksine genellikle hücre dışından içeri yaparlar. Genetik mutasyonları bazı hastalıkların nedenidir. Ör1: SLC7A9 mutasyonu sistinüriye neden olur. Ör2: SLC6A19 nötral a.a. taşıyıcısı mutasyonu Sezar'ın hastalığı olan Hartnup hastalığına yol açar. İdrarda nötral a.a. atılımı fazlalığı olur. Triptofan ve serotonin eksikliği de olur ve klinik bulgular oluşur. Ör3: CGLT2 ve SLC5A2 mutasyonu konjenital glukozüriye yol açar. OATP ler ve OCT'ler bu ailenin üyeleridir. Bir çok statin grubundan ilaç OATP1A2 nin substratıdır. İlaç taşınmasında önemleri fazladır. Siklosporin OATP taşıyıcıların inhibitörüdür. İlaç- ilaç etkileşmesine yol açabilir. İlaç kinetiğinde önemli ABC transporterler: MDR1, MRP'ler, BCRP, BSEP İlaç kinetiğinde önemli SLC transporterler: OATP'ler, OAT2, OCT1, NTCP İlaç ve diğer maddeleri hücre içine alanlar: OCT'ler, OATP'ler, Ürat transporter, NTCP (Na- taurocholate cotransport protein), PEPT (peptit transporter), MATE'dir. İlaç ve diğer maddelerin atılımını sağlayanlar: P-glikoprotein, MDR1, BSEP (bile salt export pump), BCRP ve OAT'lardır. 9
FARMAKOLOJİ 10 ABSORBSİYON DÜZEYİNDE İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ İlaçlar Absorbsiyonu Bozma Mekanizmaları Absorbsiyonu Bozulan İlaçlar Kolestiramin, Pektin, Kaolin İlaçları bağlama Varfarin, Piroksikam, Pravastatin ve birçok ilaç Geniş spektrumlu Bağırsak florasını bozar OKS, antibiyotikler Testosteron Vit K Antasidler, demir bileşikleri, Şelasyon oluşumu Tetrasiklinler, sukralfat Florokinolonlar, İNH, Kinidin, Digoksin, H 2 reseptör blokerleri PPİ, H 2 reseptör blokerleri Mide suyu ph ı yükselir VitB12, Demir bileşikleri, Ketokonazol Antikolinerjikler (hyosin n-butil bromür, skopolamin), 1.kuşak antihistaminikler, Opiodler, TCA lar Prokinetikler, Gastrokinetikler: Domperidon, Metoklopramid Verapamil, Diltiazem, Keto ve Itrakonazol, Eritromisin, Kinidin, Siklosporin Neomisin, Kolşisin, PAS, kronik alkolizm, Fenitoin, Metotreksat Magnezyumlu antasidler, PPİ, H 2 reseptör blokeri Fosfat, oksalat, kalsiyum, antasidler ve karbonhidrattan zengin besinler Mide boşalma hızı yavaşlar, ince bağırsaklara geçiş yavaşlar, Mide boşalma hızı artar, ince bağırsaklara geçiş hızlanır İnce bağırsak yüzeyindeki P-gp ler inhibe olur GİS kanalda toksik etkiyle malabsorbsiyon Yaklaşık bütün ilaçlar Yaklaşık bütün ilaçlar, Aspirin Digoksin Oral Penisilinler, Rifampisin, INAH Aksayan Durum Sonuç İlaç absorbsiyonu azalır İlaç etkisi azalır Reabsorbe olamaz Absorbsiyon bozulur Absorbsiyon yavaşlar ve azalır Absorbsiyon gecikir, fakat süresi artar Absorbsiyon hızı artar, fakat miktarı azalabilir İlaçların eflüksü azalır, absorbsiyonları artar Gebelik, K vit eksikliği İki ilaç grubu da etkisini gösteremez İlaçların etkisi görülemez İlaç etkisi geç başlar İlaç etkisi hızlı başlar İlacın kan seviyesi toksik doza çıkabilir İlaç absorbsiyonu azalır İlaç etkisi azalır Bağırsak motilite artışı Yaklaşık bütün ilaçlar İlaç absorbsiyona yetecek kadar GİS kanalda kalamaz, absorbsiyon azalır Şelasyon Demir bileşikleri Absorbsiyon azalır İzoniazid Tetrasiklin Azitromisin İlaç etkisi azalır Anemi, İlaç etkisi azalır. Fenitoin, progestin/estrojen Absorbsiyonda yarışma Folik asit Yarışı kaybeder Folik asit (OKS), alkol, metformin eksikliği Depresyon, migren gibi şiddetli ağrılar, mide Mide boşalmasında yavaşlama Absorbsiyon gecikir Etkinin geç başlaması ülseri, pilor stenozu, Crohn hastalığı, hipotiroidi Hipertiroidi, anksiyete, sağ tarafa yatma Mide boşalmasında hızlanma Absorbsiyon hızlanır Etkinin hızlı başlaması İlaçların çoğu Hastanın yaşı Mide bağırsak hareketi azalır, ince bağırsak kanlanması azalır Etki geç başlar Statinler İlacın alınma zamanı Statinler Akşam daha iyi emilir Etki güçlenir
genel farmakoloji USMER BİYOYARARLANIM Biyoyararlanım i.v. yol harici verilen oral, i.m., v.s. verilen ilacın sistemik dolaşıma geçme derecesidir. Biyoyararlanım hesaplanmasında Cmax., tmax. ve EAA değerleri kullanılır. En iyi gösteren parametre EAA'dır. Plazma Konsantrasyonu - Zaman Eğrileri İlaçların absorbsiyonunu değerlendirmek için ilacın konsantrasyon zaman eğrisi çizilir. Bu eğrinin değerlendirilmesinde değişik parametreler kullanılır. Cmax: ilacın kanda ulaştığı maksimum konsantrasyondur. İlacın biyoyararlanımına, obsorbsiyon yarı ömründe, uygulanan doza ve dağılım hacmine bağlıdır.(tus) Tmax: İlaç konsantrasyonunun Cmax a ulaşma süresidir. Eğri Altında Kalan Alan (EAA): İlaç konsantrasyonunun zamana karşı çizdiği eğrinin kapsadığı alandır.(auc) Aktivite başlangıcı: Absorbsiyo başlangıcından MEK e kadar geçen süre Etki süresi: Plazma konsantrasyonunun MEK ten yüksek olduğu süre Mutlak (absolü) biyoyararlanım: EAA(oral) / EAA(i.v)=F Biyoeşdeğerlilik: İki aynı form ilaç arasında biyoyararlanım karşılaştırmasıdır. Biyoyararlanımları %80-%125 arasında olan iki ilaç birbirine eşdeğerdir. Oral, Tek Doz İlacın Konsantrasyon - Zaman Grafiği Konsantrasyon C max Etki süresi K abs =K elim Terapötik aralık Maksimum tolere edilen konsantrasyon edilen (MEK) AUC K abs >K elim K elim >K Minimum efektif abs konsantrasyon MEK Başlangıcı t max Zaman (MEK) Konsantrasyon - zaman grafiğinden Cmax, Tmax, EAA ve yarı ömür hesaplanabilir. Bir ilacın birden çok MEK değeri olabilir. Ör: Aspirinin antiagregan etkisini gösterdiği MEK düşüktür. Analjezik ve antinflamatuar etki gösterdiği MEK değerleri daha yüksektir. 11
FARMAKOLOJİ Farklı İlaç Uygulama Yollarına Özgü Konstrasyon - Zaman Grafikeri Her yoldan uygulamada biyoyararlanım eşit varsayılıyor. Konsantrasyon iv sc oral Zaman Plazma Kons. Plazma Konsantrasyon - Zaman Grafikleri 1 2 Plazma Toksik Toksik Kons. MTK Terapötik aralık Terapötik aralık MTK Css max MEK Css min MEK Etkisiz Etkisiz Zaman MTK - Maksimum tolere edilen konsantrasyon MEK - Minimum efektif konsantrasyon Css - Kararlı durum konsantrasyon Zaman 1-Tek doz ilaç uygulamada kan konsantrasyonu - zaman grafiği 2- Tekrarlayan doz oral uygulamada kan konsantrasyonu - zaman grafiği. 12 Css: Kararlı durum konsantrasyonudur. Alınan ve atılan ilaç miktarı arasında oluşan dengedir. Kandaki konsantrasyon daha fazla yükselmez. İlaç sabit aralıkta, sabit dozda tekrarlanmalıdır. İlaç eliminasyon yarılanma ömrüne göre 4 veya 5 kez uygulandıktan sonra kararlı durum konsantrasyonuna geçer.(tus) Css İlacın biyoyararlanımına, dozuna, doz aralığına ve klirensine bağımlıdır. Doz ne kadar yüksekse Css o kadar yüksek Doz aralığı ne kadar sıksa Css o kadar yüksek Klerens ne kadar az ise Css o kadar yüksek olur. Doz aralığının sıklığı Css ye ulaşmayı hızlandırmaz. Css ye hızlı ulaşım yarılanma ömrü ve eliminasyon hızına bağlıdır.