ANKEM Derg 28;22(Ek 2):7-6 Panel sunular KRON K HEPAT TTE GÜNCEL TEDAV -28 Yöneten: Hakan LEBLEB C O LU Hepatit B virüsde antiviral direnç sorunu Hakan LEBLEB C O LU Kronik hepatit B de güncel tedavi Mustafa SÜNBÜL Kronik hepatit C de güncel tedavi Gaye USLUER 23.ANKEM ANT B YOT K VE KEMOTERAP KONGRES, ÇEfiME- ZM R, 28 MAYIS HAZ RAN 28
ANKEM Derg 28;22(Ek 2):8-52 HEPAT T B V RÜSDE ANT V RAL D RENÇ SORUNU Hakan LEBLEB C O LU Ondokuz May s Üniversitesi T p Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve nfeksiyon Hastal klar Anabilim Dal, SAMSUN hakanomu@omu.edu.tr ÖZET, adefovir, entekavir ve telbivudin kronik hepatit B (KHB) tedavisinde onay alm fl, oral kullan labilen ilaçlard r. Bu antiviral ilaçlar n KHB tedavisinde uzun süreli kullan m dirençli mutantlar n geliflmesine neden olur. Bu derleme antiviral direncin tan mlar ve sonuçlar n içermektedir. Anahtar sözcükler: antiviral direnç, kronik hepatit B, mutasyon SUMMARY The Problem of Antiviral Resistance in Hepatitis B Virus e, adefovir, entecavir and telbivudine are the oral drugs licensed for the treatment of patients with chronic hepatitis B (CHB). The long-term use of these antiviral drugs in the treatment of CHB have lead to the emergence of drug-resistant mutants. This review covers the nomenclature of antiviral resistance and consequences of it. Keywords: antiviral resistance, chronic hepatitis B, mutation, adefovir, entekavir, telbivudin ve tenofovir Hepatit B virüs replikasyonunu etkin bir flekilde bask layan nükleoz(t)id analoglar d r. d fl ndaki bu antiviraller kronik hepatit B (KHB) tedavisinde onay alm fllard r., adefovir ve entekavir ülkemizde bu endikasyonda ruhsatl d r. Antivirallerin KHB tedavisinde kullan ma girmesi ile birlikte bu ilaçlara karfl direnç bildirilmeye bafllanm fl ve y llar içinde direnç s kl nda art fl gözlenmifltir (). Antiviral ilaç direnci virüste mutasyon s kl, ilac n selektif bask s, virüsun ço alma h z gibi faktörlere ba l olarak ortaya ç kmaktad r (2). Antiviral tedavi s ras nda kullan - lan antiviral duyarl virüslere etkili olurken, dirençli mutantlar seçilir. Özellikle yüksek viral yüke sahip olgularda, virüs replikasyonunun bask lanmas yavafl olursa direnç geliflme riski artmaktad r. Ayr ca çapraz direnç mekanizmas na sahip olan antivirallerin dirençli olgularda kullan lmas da direnç geliflme riskini art rmaktad r. Tan mlar (6,7) Antiviral direnç, tedavi uyumsuzlu u ile birlikte tedavi baflar s zl ndaki en önemli etkendir. Direncin tan mlanabilmesi için ortak bir dil kullan m gerekmektedir. Direnç ile ilgili tan mlar n antiviral kullan m süresi ile iliflkisi flekil de verilmifltir (6). Genotipik direnç: Nükloez(t)id analoglar na karfl direnç ile ilgili mutasyonlar n saptanmas. Fenotipik direnç: Saptanan mutasyonla birlikte tedavide kullan lan nükleoz(t)id analoguna karfl duyarl l n azald n n in-vitro gösterilmesi. Primer tedavi baflar s zl (yan ts z): Antiviral tedavinin 6. ay nda HBV DNA düzeyinde log düflme olmamas. Sekonder tedavi baflar s zl (virologic breakthrough): Antiviral tedavi alan olgularda, virolojik yan t sonras, HBV DNA düzeyinde > log ( kat) art fl olmas. Virolojik rebound: Serum HBV DNA düzeyinin > 2, IU/ml veya tedavi öncesi de erin üzerine ç kmas. 23.ANKEM ANT B YOT K VE KEMOTERAP KONGRES, ÇEfiME- ZM R, 28 MAYIS HAZ RAN 28
Biyokimyasal k r lma (breakthrough): Tedavi ile ALT düzeyi normale düflen olguda, tedavi s ras nda ALT nin normal de erinin üzerine ç kmas. Çapraz direnç: n-vitro olarak saptanan ayn mutasyonlar n birden fazla antivirale dirençten sorumlu olmas. HBV DNA HBV DNA (log (log IU/mL) ) 6 5 3 2 Genotipik direncin tespiti ALT HBV DNA En alt nokta Biyokim yasal k r lma Virolojik k r lma Antiviral ilaç Antiviraltedavisüresi ALT (IU/L (IU/L) ) x x NÜS Ü fiekil : Antivirallere direnç geliflimi (Kaynak 6 dan de ifltirilerek al nm flt r). Mutasyonlar HBV nin polimeraz revers transkriptaz (rt) bölgesinde görülen mutasyonlar dirence neden olur. Ayn anda birden fazla mutasyon görülebilir, dirence neden olan mutasyonlar n yan s - ra virüsün ço almas n sa lamak amac ile kompansatuvar mutasyonlar da geliflebilir. direnci: Revers transkriptaz (rt) 2 no lu kodonunda metionin (M) yerine valin (V) veya izolösin (I) geçmesi ile oluflan aminoasit de iflikli idir (rtm2v/i, YMDD mutasyonu olarak da isimlendirilir) (Tablo ) (2). rtm2v/i mutasyonu ile birlikte kompansatuvar rtl8m mutasyonu olabilir. Dirençten sorumlu bir di er mutasyon da rta8t dir ve adefovir kullan m s ras nda da geliflebilir. dirençli sufllarda kompansatuvar olarak, rtv73l ve rtl8v/i de ifliklikleri görülebilir (). rtm2i mutasyonu olan sufllarda lamivudin ile birlikte telbivudin ve emtrisitabine çapraz direnç görülür (Tablo 2) (27). Tablo : Hepatit B virüs polimeraz geni direnç mutasyonlar. Hepatit B virüs polimeraz direnç mutasyonlar Antiviral A B C D direnci rtl8v/i* rtv73l* rtl8m* rta8t rtm2v/i/s direnci rta8t/v rtn236t direnci rti69t rtl8m rtt8s/a/i/l/f/g rtm2v/i rts22g/i rtm25i/v direnci rtl8m* rtm2i direnci rtl8m rta9t rtm2v *Kompansatuvar mutasyonlar (. ve 7. kaynaklardan de ifltirilerek al nm flt r). Tablo 2: Antivirallere çapraz direnç. Mutasyonlar Duyarl l k rtl8m+ rtm2v rtm2i N236T A8T/V S22G/I* M25I/V* Dirençli Etkisi azalan Etkisi devam eden *Primer L8M+ M2V mutasyonlar varsa (5. ve 27 kaynaklardan de ifltirilerek al nm flt r). 9
direnci: kullan m s ras nda saptanan tek direnç mutasyonu rtm2i d r (). dirençli sufllar lamivudine de dirençlidir. direnci: Primer adefovir direncinden sorumlu mutasyonlar rtn236t ve/veya rta8t/v dir (25). rtn236t mutasyonu gösteren sufllara lamivudin, telbivudin ve entekavir etkilidir (,22). rta8t/v mutasyonunda ise lamivudine duyarl l k azalm flt r (22). rtn236t mutasyonu gösteren sufllar in-vitro tenofovire k smen çapraz direnç gösterebilir; bununla birlikte tenofovirin farmakokinetik özelliklerinin daha iyi olmas nedeniyle in-vivo etkinli ini sürdürebilir (5). direnci: HBV/HIV koinfeksiyonu olan olgularda lamivudin veya emtrisitabin ile birlikte kullan lm flt r ve bu tedavi s ras nda tenofovire karfl rtl8m + rta9t mutasyonu ile direnç geliflti i gösterilmifltir (26). in tek bafl na kullan ld çal flmalarda tedavinin ilk y l sonunda direnç mutasyonu saptanmam flt r (8,8). direnci: e direnç geliflebilmesi için öncelikle lamivudine dirence neden olan rtl8m+rtm2v olmas gerekir. Bu mutasyonlara ek olarak rti69t + rtm25v veya rtt8g + rts22i mutasyonlar eklenirse entekavir direnci geliflebilir. Bu nedenle lamivudin dirençli sufllarda entekavir kullan m s ras nda direnç geliflme olas l yüksektir (25). dirençli mutantlar adefovir ve tenofovire duyarl d r. Direnç s kl KHB tedavisi s ras nda direncin görülme zaman ve s kl, antivirallerin tipine, öncesinde antiviral direnç olup olmad na göre farkl - l klar göstermektedir. Tablo 3 de antivirallere y llar içinde geliflen direncin oranlar verilmifltir. kullan m ile birlikte h zla direnç geliflir; HBeAg pozitif hastalarda ilk y l sonunda olgular n % 23 ünde direnç görülürken, 5. y l n sonunda bu oran % 65 e ç kmaktad r (Tablo 3) (2,5). e direnç geliflimi yavaflt r. HBeAg pozitif hastalarda ilk y lda direnç görülmezken, Tablo 3: Antivirallere direnç geliflme s kl. Antiviral (5) (2) (9,2) (7) (LAMR*) (3) + (LAMR*) (2) () (LAMR*) () (,) (,) (8) (8) HBeAg (+/-) (+/-) (+/-) genotipik direnç 3. y lda % 3. ve 5. y l n sonunda % 2 ye ulaflmaktad r (9,2). HBeAg negatif hastalarda ilk y l sonunda adefovir direnci görülmezken, 2. y l n sonunda % 3 ve 5 y l sonra % 29 olarak saptanm flt r (7). Hui ve ark. (9) HBe- Ag pozitif hastalarda iki y l süre ile adefovir kullan m sonras nda adefovire direnç saptamam flt r. Bununla birlikte lamivudin dirençli olgularda adefovire geçildi inde 8 hafta sonunda % 8 direnç geliflti i bildirilmifltir (3). Benzer flekilde Rapti ve ark. (23) lamivudin direnci sonras adefovir monoterapisine geçilen olgularda, 5-8. aylarda adefovire % 2 oran nda direnç saptarken, kombinasyon tedavisi alan olgularda direnç görmemifllerdir. Lampertico ve ark. (2) ço- unlu u (% 86) HBeAg negatif ve lamivudin dirençli olgularda tedaviye adefovir eklenmesi ve tedavi sonuna kadar birlikte verilmesi halinde direncin yavafl geliflti ini ve. y lda kümülatif direncin % oldu unu saptam flt r. Daha önceden nükleozid kullanmam fl hastalarda entekavire nadiren direnç geliflir. Bu olgularda y l n sonunda saptanan entekavir direnci %.8 dir (). dirençli olgularda ise entekavir kullan m ile direnç daha h zl geliflir ve. y l n sonunda direnç % iken. y - l n sonunda kümülatif direnç oran % 39 dur (). kullan lan HBeAg pozitif olgularda. y l n sonunda direnç % 5.2 iken, HBeAg 23 23 8 < 5.2 2.3 Y l 2 6 35-3 2 < 2.6 8.6 3 55 3. < 27 7-8 < 39 * dirençli (Not: Farkl çal flma verileridir, bire bir karfl laflt rma de ildir). 5 65 2 29 5
negatif olgularda direnç s kl % 2.3 dür (). ki y l n sonunda direnç s kl s ras yla % 2.6 ve % 8.6 d r ( ). in tek bafl na kullan ld çal flmalarda HBeAg pozitif ve negatif olgularda tedavinin ilk y l n n sonunda direnç saptanmam flt r (8,8). Öneriler Antiviral verilen ve virolojik yan t al nan olgularda ALT düzeyi normal olsa bile HBV DNA düzeyinde kat art fl saptand nda direnç akla gelmelidir. Biyokimyasal k r lma genotipik direnç gelifltikten yaklafl k 2 ay sonra ortaya ç kar (fiekil ) (6). Bu nedenle antiviral kullan m s ras nda 3-6 ay ara ile HBV DNA düzeyi takip edilmelidir (6). HBV DNA düzeyinde log art fl saptand nda bir ay sonra test tekrarlanarak do rulanmal d r. Bu olgularda tedavi uyumu ve kullan lan ilaç dozunda sorun yok ise antiviral direnç mutasyonu araflt r lmal d r. Direncin izlemi ve saptanmas halindeki yaklafl mlar flekil 2 de özetlenmifltir (6). Kullan lan ilaca direnç geliflen olgularda iki yaklafl m söz konusudur, ya bir baflka antivirale geçilmesi ya da tedaviye yeni bir antiviral eklenmesi önerilir. dirençli sufllara adefovir, entekavir ve tenofovir etkilidir. yerine adefovire geçilmesi adefovire daha h zl direnç geliflmesine neden oldu undan, ilaç de iflikli i yerine lamivudinin yan na adefovir eklenmesi önerilmektedir. Bununla birlikte kombinasyon tedavisinin viral yükü azaltmada adefovir monoterapisine üstünlü ü yoktur. direncinde di er bir seçenek ise entekavire geçilmesidir ama entekavire de birkaç y l içerisinde direnç geliflebilece i unutulmamal d r (Tablo 3). direnci geliflen olgularda ise çapraz direnç olmamas nedeniyle, entekavir, lamivudin veya telbivudin tedavisine geçilebilir. direnci geliflen olgularda adefovir veya tenofovir kullan labilir. direncinde ise adefovir veya tenofovir kullan labilir (3,6,27). Antiviral Direnç izlemi 3-6 ay ara ile HBV DNA ölçümü Durum Direnç yok, HBV DNA negatif Direnç mutasyonu mevcut Yetersiz yan t (6. ayda HBV DNA da 2 log düflme olmamas Öneri Planland flekilde tedaviye devam edilir. Yeni antivirale geçilir veya tedaviye ekleme yap l r Tedaviyi gözden geçir fiekil 2: Direnç izlemi ve yönetimi (3., 6. ve 27. kaynaklardan de ifltirilerek al nm flt r). KAYNAKLAR. Bartholomeusz A, Locarnini SA: Antiviral drug resistance: clinical consequences and molecular aspects, Semin Liver Dis 26;26(2):62-7. 2. Chan HL, Wang H, Niu J, Chim AM, Sung JJ: Two-year lamivudine treatment for hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B: a doubleblind, placebo-controlled trial, Antivir Ther 27;2(3):35-53. 3. Chronic hepatitis B: treatment alert, Liver Int 26;26(Suppl 2):7-58.. Colonno RJ, Rose RE, Pokornowski K et al: Four year assessment of ETV resistance in nucleosidenaive and lamivudine refractory patients, J Hepatol 27;6(Suppl):S29. 5. Fournier C, Zoulim F: Antiviral therapy of chronic hepatitis B: prevention of drug resistance, Clin Liver Dis 27;():869-92. 6. Gish RG: Chronic hepatitis B virus-treating patients to prevent and manage resistance, US Gastroenterology Review 27;:5-. 7. Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ et al: Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years, Gastroenterology 26;3(6):73-5. 8. Heathcote EJ, Gane E, Deman R et al: A randomized, double-blind, comparison of tenofovir DF 5
(TDF) versus adefovir dipivoxil (ADV) for the treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B (CHB): Study GS-US-7-3, Hepatology 27;6():86A. 9. Hui CK, Zhang HY, Bowden S et al: 96 weeks combination of adefovir dipivoxil plus emtricitabine vs. adefovir dipivoxil monotherapy in the treatment of chronic hepatitis B, J Hepatol 27;Dec.3 [Epub ahead of print].. Lai CL, Gane E, Hsu CW et al: Two-year results from the globe trial in patients with hepatitis B: Greater clinical and antiviral efficacy for telbivudine (LDT) vs. lamivudine, Hepatology 26;():222A.. Lai CL, Gane E, Liaw YF et al: e versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B, N Engl J Med 27;357(25):2576-88. 2. Lampertico P, Vigano M, Manenti E et al: Low resistance to adefovir combined with lamivudine: a 3-year study of 5 lamivudine-resistant hepatitis B patients, Gastroenterology 27;33(5):5-5. 3. Lee YS, Suh DJ, Lim YS et al: Increased risk of adefovir resistance in patients with lamivudineresistant chronic hepatitis B after 8 weeks of adefovir dipivoxil monotherapy, Hepatology 26;3(6):385-9.. Locarnini S, Mason WS: Cellular and virological mechanisms of HBV drug resistance, J Hepatol 26;(2):22-3. 5. Lok AS, Lai CL, Leung N et al: Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B, Gastroenterology 23;25(6):7-22. 6. Lok AS, McMahon BJ: Chronic hepatitis B, Hepatology 27;5(2):57-39. 7. Lok AS, Zoulim F, Locarnini S et al: Antiviral drug-resistant HBV: standardization of nomenclature and assays and recommendations for management, Hepatology 27;6():25-65. 8. Marcellin P, Buti M, Krastev Z et al: A randomized, double-blind, comparison of tenofovir DF (TDF) versus adefovir dipivoxil (ADV) for the treatment of HBeAg-negative chronic hepatitis B (CHB): Study GS-US-7-2, Hepatology 27;6():29-A. 9. Marcellin P, Chang T, Lim S et al: Increasing serologic, virologic and biochemical response over time to adefovir dipivoxil (ADV) mg in HBeAg plus chronic hepatitis B (CHB) patients, J Hepatol 25;2(Suppl 2):3-2. 2. Marcellin P, Chang TT, Lim SG et al: Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B (CHB) patients, Hepatology 26;():58A. 2. Ono SK, Kato N, Shiratori Y et al: The polymerase L528M mutation cooperates with nucleotide binding-site mutations, increasing hepatitis B virus replication and drug resistance, J Clin Invest 2;7():9-55. 22. Qi X, Xiong S, Yang H, Miller M, Delaney WE: In vitro susceptibility of adefovir-associated hepatitis B virus polymerase mutations to other antiviral agents, Antivir Ther 27;2(3):355-62. 23. Rapti I, Dimou E, Mitsoula P, Hadziyannis SJ: Adding-on versus switching-to adefovir therapy in lamivudine-resistant HBeAg-negative chronic hepatitis B, Hepatology 27;5(2):37-3. 2. Richman DD: The impact of drug resistance on the effectiveness of chemotherapy for chronic hepatitis B, Hepatology 2;32( Pt ):866-7. 25. Shaw T, Bartholomeusz A, Locarnini S: HBV drug resistance: mechanisms, detection and interpretation, J Hepatol 26;(3):593-66. 26. Sheldon J, Camino N, Rodes B et al: Selection of hepatitis B virus polymerase mutations in HIVcoinfected patients treated with tenofovir, Antivir Ther 25;(6):727-3. 27. Zoulim F, Buti M, Lok AS: Antiviral-resistant hepatitis B virus: can we prevent this monster from growing? J Viral Hepat 27;(Suppl ):29-36. 52