ANKEM Derg 24;18(1):536. TÜRK YE DE HAEMOPHILUS INFLUENZAE: BETALAKTAMAZ POZ T FL VE ANT B YOT KLERE D RENÇ (198722)* Rahmiye BERK TEN stanbul Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, STANBUL ÖZET H.influenzae da artan betalaktamaz aktivitesi ve ampisilin direnci ile di er antibiyotiklere kar ı geli en direnç hakkındaki bilgilerimiz daha çok uluslararası çalı malara aittir. Bu nedenle Anabilim Dalı mızda art arda gelen 9 yılı kapsayan çalı ma sonuçları ile ülke genelinde elde edilen sonuçlar de erlendirilerek, Türkiye deki durum belirlenmek istenmi tir. Çe itli çalı malarda betalaktamaz aktivitesi ve ampisilin direnci için % ile % 37, trimetoprimsulfametoksazol direnci için % 14 ile % 98, kloramfenikol direnci için % ile % 22.7, sefaklor direnci için % ile % 19, tetrasiklin direnci için % 3 ile % 66 arasında de i en oranların bildirildi i saptanmı tır. Anahtar sözcükler: antibiyotik direnci, betalaktamaz aktivitesi, Haemophilus influenzae SUMMARY BetaLactamase Activity and Ampicillin Resistance in Haemophilus influenzae Strains Isolated in Turkey (198722) The knowledge of increased betalactamase activity and resistance to ampicillin and other antibiotics in H.influenzae is mostly based on studies performed internationally. Therefore, the results of the studies performed in nine consentive years in our department and those of other studies from this country were analysed to make clear the situation in Turkey. In different studies, betalactamase activity and ampicillin resistance were reported between % and 37 % and the resistance rates to trimethoprimsulfamethoxazole fluctuated from 14 % to 98 %, to chloramphenicol from % to 22.7 %, to cefaclor from % to 19 %, and to tetracycline from 3 % to 66 %. Key words: antimicrobial resistance, betalactamase activity, Haemophilus influenzae G R Haemophilus cinsi insan ve hayvanların zorunlu parazitidir. H.influenzae yalnız insanda ya ar ve ba ka bir konakta do al olarak bulunmaz. Bo az ve nazofarinkste yo un olarak, burun, konjunktiva ve genital sistemde nadiren kolonize olurlar. Kapsülsüz (tiplendirilemeyen) su lar sık olarak, kapsüllü (tiplendirilen) olanlardan H.influenzae tip b (Hib) nadiren her ya taki insanın üst solunum sisteminde kolonize olurlar. Kapsülsüz bakteriler ve H.parainfluenzae sa lıklı bireylerin % 58 nin, Hib % 35 inin üst solunum sisteminden izole edilebilirler. Koruyuculuk, antijenik olan kapsül maddesine kar ı geli en antikorlarla sa lanır. Bu nedenle ba ı ıklı ı baskılanmı hastalarda ve henüz yeterli antikor düzeyine sahip olmayan 3 ya ve altı çocuklarda infeksiyon riski yüksektir. Sosyoekonomik durum, ya, okul, kre, bakımevleri gibi kalabalık ortamlarda bulunma, ta ıyıcılı ı Yazı ma adresi: Rahmiye Berkiten. stanbul Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, STANBUL Tel:(212) 414 2 eposta: rhbrtn@istanbul.edu.tr Alındı ı tarih: 16.12.23, revizyon kabulü: 7.1.24 53
R Berkiten etkileyen önemli faktörlerdir. Hib ta ıyıcılı ı epidemi sırasında artar ve en yo un yerle ti i bölge nazofarinksdir (4, 21, 44). Yeni do anlara uygulanan Hib a ısı çocuklarda yaygın olan ta ıyıcılı ı azaltır. Ülkemizde yapılan çalı malarda nazofarinks kolonizasyonunu Vahapo lu ve ark. (65) 5 ya altı ve üstü çocuklarda sırasıyla % 77 ve % 59, Mamal Torun ve ark. (44) 511 ya çocuklarda % 46, Ayyıldız ve ark. (5) 712 ya çocuklarda Hib ve Hib dı ı ta ıyıcılı ı sırasıyla % 3 ve % 1; bo az florası ta ıyıcılı ını Yıldız ve ark. (66) kre çocuklarında % 41.6; burun ta ıyıcılı ını Aydın ve ark. (4) 7 14 ya çocuklarında % 5.9 olarak bildirmi lerdir. H. influenzae menenjit, pnömoni, epiglottit gibi invaziv; kronik obstrüktiv akci er hastalı ı (KOAH) nın alevlenmesi, sinüzit, otitis media, konjunktivit gibi noninvaziv infeksiyonlara yol açar. Hib çocuklar için primer patojendir ve invaziv H.influenzae infeksiyonların % 95 inden sorumludur; özellikle 2 ya menenjitlerinde sık izole edilen bakterilerdendir (2). Üst solunum sisteminde normal flora bakterisi olarak bulunan kapsülsüz su lar daha çok altta yatan alt solunum yolu hastalı ı bulunan eri kinlerde infeksiyonlara neden olur. Günümüzde bu su larla meydana gelen infeksiyonlarda ve ampisilin direncinde artı lar oldu u bildirilmektedir. H.influenzae antibiyotiklerin ço una genellikle duyarlıdır. Ancak di er bakterilerde oldu u gibi dirençli su ların ortaya çıkması alternatif antibiyotik çalı malarının yapılmasına yol açmaktadır. Dünyadaki antibiyotik kullanımının % 7 i ampiriktir; ülkemizde de kültür yapma olana ı kısıtlı oldu undan ve/veya kültür sonuçları geç alındı ından antibiyotik seçimi elde bulunan verilere dayanmaktadır. Bu nedenle her hastanenin, her bölgenin, hatta dünyanın direnç haritalarının çıkartılarak klinisyene yol gösterilmesi gerekir. Ülkemizde bu konuda yapılmı ayrıntılı çalı malar ancak belirli merkezlere aittir. Betalaktamaz (BL) pozitifli i ve antibiyotiklere direnç hakkında elimizde bulunan bilgiler daha çok uluslararası çalı malara aittir. Bu nedenle Türkiye nin hemen her bölgesinde yapılan ara tırmalar incelenerek sonuçları kar ıla tırılmı ve ba arılı bir ampirik antibiyotik tedavi protokolunun belirlenmesine yardımcı olmak amaçlanmı tır. ZOLASYON H.influenzae %51 CO2 li ortamda X ve V faktörlerinin her ikisine aynı anda gereksinim duyan, at ve tav an kanlı besiyerinde hemoliz yapmayan küçük Gram negatif çomaklardır. So u a, kurulu a ve ısıya duyarlı olduklarından klinik örneklerin oda ısısında bekletilmeden ekilmeleri gereklidir. Bu özel ko ullara gereksinimleri nedeniyle, ülkemizde bugün dahi sınırlı sayıda laboratuvarda üretilmektedir. Türkiye de ilk izolasyonlar muhtemelen 196 yılında Anabilim Dalı mızda yapılmı ve 196197 yıllarında 24 ü bo az sürüntüsünden olmak üzere 314 su cins düzeyinde tanımlanmı tır (14). Ya lılık özgül antikorların azalması nedeniyle önemli bir risk faktörü olmasına ra men eri kin infeksiyonları nadirdir. Kapsülsüz su lar altta yatan hastalı ı olan toplumda kazanılan pnömonilerde, KOAH alevlenmelerinde ve kistik fibroz (KF) da S. pneumoniae den daha sık izole edilir (1,28,47,49,56). Fakat KOAH lı ve KF lu hastalarda artan alt solunum yolu kolonizasyonu, kültürlerin de erlendirilmesini güçle tirmektedir. Ülkemizde H.influenzae nin alt solunum yolu infeksiyonlarından izolasyoları oldukça farklıdır. ener ve ark. (59) 186 çocuk hastadan kistik fibrozlu olanlarının kontrol ve ekzaserbasyon dönemlerinde % 5.8 ve % 24.2, bron iektazili olanlarının kontrol ve ekzaserbasyon dönemlerinde % 11 ve % 34.7, pnömonili olanlarının %19.7 sinde; KOAH lı hastaların Güvener ve ark. (28) % 23.4 ünde, Okumu ve ark. (49) % 4.8 inde izolasyon bildirmi lerdir. Yine alt solunum yolu infeksiyonu üphesi bulunan hastalarda stanbul dan % 6.5 (39),%5 (1),%5.7 (26), %11 (12) ; Ankara dan % 2.4 (55) ; Bursa dan % 1.76 (18) ; Kayseri den %17.3 (34) izolasyon oranları bildirilmi tir. ncelenen kistik fibroz tanılı hastalarda Ankara dan ener ve ark. (62) 8 yılı kapsayan çalı malarında izolasyon oranının % 8.8 oldu unu; Aktepe ve ark. (1) 233 çocu un balgam örne inde en sık üreyen bakterinin H.influenzae (% 11.4) oldu unu ve su ların % 69.7 sinin be ya altı çocuklardan izole edildi ini; stanbul dan Erturan ve ark. (19) 5yılıkapsayan çalı malarında izolasyon oranının % 37.5 oldu unu bildirmi lerdir. BETALAKTAMAZ AKT V TES VE ANT B YOT KLERE D RENÇ Kapsüllü ve kapsülsüz her iki grup tarafından salgılanan BL ın TEM1 ve ROB1 olmak üzere ba lıca iki tipi vardır. Her su genellikle yalnız birini, nadir bazı su lar iki tipi de sentezleyebilir. BL olu turma hastanın ya ı, infeksiyon bölgesi ve izolasyon mevsimi gibi faktörlerin etkisi altındadır. Küçük çocuk izolatlarında, invazif infeksiyonlara neden olan su larda ve tip b de BL pozitifli i di er su lara göre çok daha yüksektir (41,58). TEM1 sefalosporin duyarlılı ını etkilemez; bu nedenle BL pozitif su larda sefalosporin M K de erleri aynı kalır. BL olu turmayan su lar ba ta betalaktamlar olmak üzere antibiyotiklerin ço una duyarlıdırlar (25,35) ;BL pozitifler ise ba ta ampisilin olmak üzere antibiyotiklerin ço una direnç gösterirler. AMP S L N D RENC Ampisilin direnci plazmidik genler tarafından sentezlenen BL ların antibiyoti i inaktive etmesi veya kromozomal 54
Türkiye de Haemophilus influenzae: betalaktamaz pozitifli i ve antibiyotiklere direnç (198722) genlerde meydana gelen mutasyon sonucu penisilin ba layan protein (PBP) lerin antibiyoti e afinitesinin azalması (yok olması) sonucu kazanılır. Nadir görülen bir ba ka mekanizma hücre duvarı geçirgenli inin azalmasına ba lıdır. Betalaktamaza ba lı direnç: Su ların % 9 ı tarafından sentezlenen TEM1, kısa sürede ampisilin ve amoksisilini etkisiz kılar. Çok az sentezlendi i için rutin laboratuvar yöntemleri ile saptanamayan ROB1 ancak gen lokusunun gösterilmesi ile belirlenir. Gerek rutin, gerekse prospektif çalı malarda basit bir yöntemle kısa sürede saptanabilen TEM1 antibiyotik seçimini yönlendiren hızlı bir göstergedir. Tedavide BL sentezleyen su larla meydana gelen infeksiyonlar dı ında ampisilin genellikle ilk seçenektir. Ancak direnç oranının yükselmesi tedavi protokolündeki antibiyotiklerin güncelle tirilmesini gerektirmektedir. Betalaktamaza ba lı olmayan direnç: Kromozomal mutasyon sonucu PBP lerde meydana gelen de i iklik sonucu ortaya çıkar. Bu mekanizma sonucu amoksisilin/klavulanik asit (AMC) ve sefalosporinlere de direnç geli ebilir; hatta bu su lar NCCLS önerilerine göre AMC, ampisilin/sulbaktam (SAM), piperasilin/tazobaktam (TZP), sefaklor (CEC) ve sefprozile invitro duyarlı görülseler dahi dirençli kabul edilmelidirler (48). BL saptanmadı ı halde ampisiline dirençli (BLNAR) bulunan su lardaki direnç ya çok az salgılandı ı için saptanamayan ROB1 BL ına veya PBP in betalaktam antibiyotiklere olan ilgisinin azalmasına ba lı olabilir. BLNAR veya orta duyarlı su larla meydana gelen ciddi infeksiyonlarda ampisilin M K de eri belirlenerek sonuç do rulanmalıdır. Yakın tarihe kadar binde seviyesinde olan bu oran son yıllarda bazı ülkelerde oldukça artmı tır. Türkiye de ampisilin direnci genellikle BL a ba lıdır ve bazı çalı mada BLNAR su bildirilmemi tir (12). Ayrıca bir çalı mada BL pozitif su oranı % 35.8 olarak saptanırken ampisiline direnç % 27 olarak bildirilmi tir (64). BL bakılmaksızın bir çalı ma yapılması dü ünülmemeli ve ampisiline dirençli her su BL yönünden incelenmelidir. BL pozitifli i ve antibiyotik direnci ile ilgili ilk çalı ma Avrupa da Avrupa Ara tırma Birli i tarafından 1986 da yapılmı ve 9 ülkeye ait 1961 su incelenmi tir (37) ; sonuçlarda ampisilin direncinin ülkelere göre fark gösterdi i ve bazı ülkelerde % 64 lere çıktı ı görülmü tür. BL olu umu ve ampisiline direnç ülkemizde genel olarak dü ük düzeydedir, hatta BL pozitifli i saptanmamı çalı malar vardır (29, 57, 6). Sadece cins düzeyinde tanımlanan, su sayıları 5 den az olan ve BL aranmayan ilk çalı malarda penisilin, ampisilin ve amoksisilin dirençleri % 7 (13),%11 (63),%12.5 (38), %52.4 (29) gibi oldukça farklı oranlarda bildirilmi tir. Yo un çalı malar 199 lı yıllarda ba lar. Anabilim Dalımızda 1994 22 yılları arasında ço u alt solunum yolu örneklerinden izole edilen su ların retrospektif ve prospektif de erlendirildi i çalı malarda BL pozitifli i ve ampisilin direnci genital su lar hariç oldukça dü ük düzeyde bulunmu ve yıllara göre anlamlı bir artı göstermemi tir (Tablo 1) (22, 26). Eri kin hasta örneklerinin incelendi i laboratuvarda Berkiten ve ark. (8,9,1,11,22, 26,27) nın art arda gelen 9 yılı kapsayan retrospektif çalı malarında en yüksek direnç oranı (% 12.5) 1995 su larına aittir (Tablo 1) (8) ;aynı merkezde çocuk hastaların incelendi i laboratuvarda Kaygusuz ve ark. (31) nın 1994 su larını kapsayan prospektif çalı malarında 58 su tan 13 (% 22) ü BL pozitif ve ampisiline dirençli; Öngen ve ark. (52) nın 173 su la yaptıkları çalı malarında % 12 BL pozitifli i ve % 13 ampisilin direnci saptanmı tır (Tablo 1). BL pozitifli i ve ampisiline direnç yukarıda kaynakları verilen 9 yılı kapsayan taramalarda sırasıyla % 4.5 ve % 4.8; aynı merkezde 5 yılı kapsayan di er taramalarda (3, 29, 3, 31, 51, 52) % 1.5 ve % 1.5 bulunmu tur (Tablo 1). Bu farklılık muhtemelen su ların eri kin ve çocuk hasta örneklerine ait olmasından kaynaklanmaktadır. Aynı merkezde genital örneklerden izole edilen 24 su da ise BL pozitifli i ve ampisiline direnç % 37.5 gibi oldukça yüksek saptanmı tır (3). M K de erleri belirlenerek yapılan prospektif çalı malarda ampisilin direncini stanbul dan Berkiten ve ark. (7,12) % 3 ; MamalTorun ve ark. (41) % 12.5; Ankara dan Gür ve ark. (25) % 8 olarak bildirmi lerdir. Tablo 1: stanbul da Anabilim Dalımızda elde edilen sonuçlar. zolasyon Su sayısı BL + AMP Di Kaynaklar yılı n (%) n (%) 1994 58 13(22) 13(22) 311995# 199495 173 21(12) 22(13) 521995# 24 9(37.5) 9(37.5) 31996# 1994 6(2)a 4 4(6.6) 81998 1995 16(14) a 13(12.5) 13(12.5) 81998 1996 95(72) a 3(4) 7(7) 81998 1997 53 1(1.8) 1(1.8) 81998 1998 61(55) a 1(1.8) 2(3) 91999 199697 5 291998# 25 1 1 511998# 199798 57 2(3.5) 3 b (5.2) 31999 1999 141 5(3.5) 5(3.5) 1121 2 71 2(2.8) 2(2.8) 121 21 91 1(1) 1(1) 2722 22* 11 3(2.9) 3(2.9) 2623 22** 32(25) a 1 2223 Toplam 1198(112) a 8(7.1) 86(7.1) a: Bu çalı malarda yalnız parantez içindeki sayıda su ta BL bakılmı tır; AMP Di:ampisiline direnç; b:biri orta duyarlı; *:eri kin hasta laboratuvarı; **acil laboratuvar; #:farklı ara tırıcı grubu 55
R Berkiten Hemen her bölgeden çalı manın bulundu u taramamızda dü ük bildirilen ampisilin direnci ve BL pozitifli i yanında, oldukça yüksek oranlar da vardır (Tablo 2). Ancak bazı ara tırmalarda yalnız ampisiline direnç aranmı, BL sentezine bakılmamı tır. BL pozitifli i ve ampisilin direncini stanbul dan Vahabo lu ve ark. (65) % 21 ve % 25, Kocabeyo lu ve ark. (32) % 23.3 ve % 23.3 olarak bildirmi lerdir. BL bakılmayan çalı malarda ampisilin direncini stanbul dan Yıldız ve ark. (66) % 33.8, Ankara dan Küçükkaraaslan ve ark. (36) % 52.5, Gün ve ark. (23) % 2, Çöplü ve ark. (15) % 36 (orta duyarlılarla beraber % 62.5) olarak belirlemi lerdir. Elde edilen yüksek oranlar hakkında herhangi bir açıklama bulunmamasına ra men, % 62.5 (15) oranı, hastaların kistik fibrozlu olmasına ba lanmı tır.antalya dan Öngüt ve ark. (53) inceledikleri 35 su un ikisini (% 5.7) BL pozitif, 16 sını (% 46) ampisiline dirençli, Eski ehir den Durmaz ve ark. (16) 1 su un 3 ünü ampisiline dirençli bildirmi lerdir. Tablo 2: Farklı çalı ma gruplarına ait sonuçların yıllara da ılımı (%). Su sayısı AMP Di BL + Kaynakyıl/ ehir 41 12.5* 38 1987/ stanbul 33** 55 199c / Ankara 2 23 199/ Ankara 1 3 16 1991/ Eski ehir 118 52.5 36 1991/Ankara 16 25 21 651994/ stanbul 41 c 13 571995/ stanbul 176 23.3 23.3 32 1996/ stanbul 116 11 54 1997/ Ankara 11 12.7 1.9 411998/ stanbul 123 14.6 12.1 61 1998/ Ankara 64 kf 36(62.5) 15 1999/Ankara 35 46 5.7 53 1998/ Antalya 63 12 12 17 1999/ stanbul 6 35 26.6 42 1999/ stanbul 33 kf 24.3,45.5** 1 2/Ankara 117 27 35.8 64 2/ Ankara 125 13.6 1.7 43 21/ stanbul 272 8.8 7 2422/Ankara, stanbul, Kayseri,Trabzon 62 33.8 66 23/ stanbul AMP Di: ampisilin direnci; * amoksisilin; ** penisilin; c: cins düzeyinde; : betalaktamaz bakılmamı, kf: kistik fibroz Betalaktamaz inhibitörlü antibiyotiklere direnç: BL inhibitörlü antibiyotiklere ilk defa 1997 de bildirilen direnç BL pozitif ve negatif her iki grupta görülebilir. Mekanizması henüz bilinmeyen bu dirençli su ların dünyadaki ve ülkemizdeki oranı azdır. BL pozitif AMC dirençli su lar için ampisilin M K de eri de yüksektir. AMC direncini Öngüt ve ark. (53) % 11, Durmaz ve ark. (16) % 2; SAM direncini Aktepe ve ark. (1) % 6.1 olarak bildirmi lerdir. Bu çalı malarda BL sentezine bakılmadı ı için sonuçlar hakkında herhangi bir yorum yapılamamaktadır. MamalTorun ve ark. (42) % 5 oranında saptadıkları BLNAR su ların aynı zamanda SAM a; ener ve ark. (61) BLNAR 3 su un aynı zamanda AMC ve CEC a dirençli oldu unu bildirmi lerdir. D ER ANT B YOT KLERE D RENÇ Genel olarak antimikrobiklerin ço una yüksek oranda duyarı bulunan H.influenzae da üçüncü ku ak sefalosporinlere direnç henüz bildirilmemi, kinolonlara direnç ise son yıllarda ortaya çıkmı tır (48). Antibiyogramda, standart dı ı sonuç alındı ında bakteri tekrar incelenmeli ve sonuç bir referans laboratuvarında do rulanmalıdır. Direncin Hib ve Hib dı ı bakterilerle, BL pozitif ve negatif su lara göre de erlendirilmesi tedavi protokolü açısından yol göstericidir. Ancak ülkemizde BL pozitif su sayısı az ve de çok merkezli çalı maların yapılamaması gruplar arası olabilecek farkları belirlemeyi engellemektedir. Sefalosporin direnci: Sefalosporin direnci kromozomal olup PBP de meydana gelen mutasyon sonucu ortaya çıkar ve sefaklor (sefuroksim) direnci ile belirlenir. H.influenzae 1.ve 2. ku ak sefalosporinlere yüksek oranda duyarlı (2,41, 43) bulunmasına ra men, çe itli çalı malarda 2. ku ak sefalosporinlerden sefuroksime % 46.6 (36), kistik fibrozlu hastalarda sefaklora % 19 (15) ; 3. ku ak sefalosporinlerden sefotaksime % 3.1 (1),%6.4 (66), % 1.2 (32),%19 (15),%24 (33), %4 (16) ; seftriaksona % 3.1 (1), % 4.8 (66), % 8.5 (32),%8 (65), % 15 (33), % 22.9 (36) oranlarında direnç bildirilmi tir. Ancak 3. ku ak sefalosporinlere H.influenzae su larında direncin ba ka çalı malarda bildirilmemesi, bu sonuçları ihtiyatlı de erlendirmeyi gerektirmektedir. Makrolid direnci: Eritromisin betahemolitik streptokokların neden oldu u üst solunum yolu infeksiyonlarının tedavisinde kullanılır, fakat alt solunum yolu patojenlerinden H.influenzae ye etkisi yoktur. Bu nedenle eritromisin tedavide kullanılmazken (1,29,36,6), duyarlılık oranı yüksek olan azitromisin ve klaritromisin tedavi protokolünde yer alır (Tablo 3). Baysallar ve ark. (6) üst solunum yolu infeksiyonu dü ünülen 6 ya grubu çocuklardan izole edilen ve %42.4 ü serotip b olan su ların eritromisin, klaritromisin ve azitromisine direnç oranlarını sırasıyla % 1, % 5 ve % 4.5 olarak bildirmi lerdir. Di er çalı malarda da azitromisine % (24, 41, 54), klaritromisine % 2.7 (41) direnç saptanmı tır. 56
Türkiye de Haemophilus influenzae: betalaktamaz pozitifli i ve antibiyotiklere direnç (198722) Kloramfenikol direnci: Tedavi protokolünde yer almasına ra men bazı ülkelerde saptanan yaygın direnç nedeniyle, tedavideki yeri zayıflamı tır (2,48). Bu nedenle özellikle BOS dan izole edilen su larda sonuç antibiyogram yapılarak bildirilmelidir. Ülkemizde saptanan direnç oranları % (53), % 3 (2) gibi oldukça dü ük, bazı çalı malarda ise % 25 e varan yüksek düzeylerde bildirilmi tir (28,41,43, 55) (Tablo 3). Kinolon direnci: H.influenzae kinolon grubu antibiyotiklere duyarlıdır (15,2,41,43,48), fakat son yıllarda bazı yurtdı ı çalı malarda nadir de olsa dirençli su lar bildirilmektedir. Ülkemizde siprofloksasine % 2.8 (32), % 3.1 (1),%6 (33), % 21 (36) ; ofloksasine % 6.8 (32), % 7 (33) gibi direnç oranları bildirilmi tir. Tetrasiklin direnci: Tetrasiklinin tedavideki seçimi sınırlı olmasına ra men doksisiklin ülkemizdeki tedavi protokolünde yer almaktadır (2,48). Bildirilen direnç oranları genellikle %2.7 (41),%7 (2),%4.5 (28),%4.8 (43) gibi oldukça dü üktür. Fakat yüksek oranlar da bildirilmi tir (Tablo 3). Trimetoprimsulfametoksazol (SXT) direnci: Uluslararası çalı malarda ampisilinden sonra direnç bulunan 2. antimikrobik SXT dür. Ülkemizde de SXT direnci oldukça yüksektir (Tablo 3). Ço ul direnç: H.influenzae de ço ul antibiyotik direncinden sorumlu genler büyük konjugatif plazmidler ve transpozonlar üzerinde kodlanmı tır. Türkiye su ları fazla incelenmemi olmasına ra men, ener ve ark. (61) kloramfenikole dirençli 4 su un aynı zamanda ampisilin ve tetrasikline dirençli oldu unu bildirmi lerdir. Ço ul direnç için % 14.4 (43), % 15 (46), % 16.4 (41) ve % 16.6 (42) gibi oranlar da saptanmı tır. Serotip ve ve biyotip tayinleri: Ülkemizde bir H.influenzae referans laboratuvarı bulunmaması nedeniyle laboratuvarların bazıları serotip tayinlerini kendisi yapmaktadır (Tablo 4). BL pozitifli i yüksek olan Hib daha çok Tablo 3: H.influenzae de çe itli antibiyotiklere direnç (%). BL+ AMC/SAM CEC C SXT CLAR TET Kaynak 7 1.9 12.1 13.8 3.5 5.7 1.1 4 3 12 7 36.5.9/.9 2.9 2 6 11/9 1.6 2.2 11.2/12.9 2.3 /.4 3.7 4.5 2.9 19 2* 4.8 1.1 4 2* 3 13.7 15.5 14.5 3.8 22.7 16 6 14.4 9.6 3 25* 4 1 4.7 18.7 98 19 15 4 14 21.3 2.5 58 18 2.8 22 35.4 15 19.9 33 18 22.9 23.5 2.7 1.7 5 4.8 5 2.5 66 2.7 4.7 4.5 3 15º 4.8 7 13.5 15 46 36 41 61 28 kh 16 3 15 6 1kf 38 53 12 43 27 66 2 55º 32 54 6 17 38 24 AMC/SAM: amoksisilinklavulanik asit/ampisilinsulbaktam; CEC:sefaklor; C:kloramfenikol; SXT:trimetoprimsulfametoksazol; CLAR:klaritromisin; TET:tetrasiklin; *:orta duyarlı; kh: KOAH ; kf: kistik fibroz; o:oksitetrasiklin; c: cins 57
R Berkiten çocuklarda görülen invazif infeksiyonlardan sorumlu oldu undan serotip tayini önemlidir (58). Bununla beraber MamalTorun (4) çocuk ve eri kin infeksiyonlarından elde edilen su ların Hib oranlarını % 48 ve % 49 gibi birbirine çok yakın bulmu ; KOAH alevlenmelerinde % 77 (28) ve % 59 (18) gibi oldukça yüksek oranlar bildirilmi ; genital infeksiyonlardan izole edilen 14 su un 1 (% 71.5) u (45), 16 su un 2 (% 12.5) si (3) Hib olarak saptanmı tır. Son yıllarda di er tiplerin de ya lı ve ba ı ıklı ı baskılanmı insanlarda ciddi infeksiyonlara yol açtı ı bildirilmektedir (5). Çe itli çalı malarda izole edilen Haemophilus cinsi su lar içinde bildirilen Hib oranları tablo 4 de verilmi tir. Tablo 4: Türkiye de izole edilen Haemophilus su ları içinde Hib oranları (%). Kaynak Hib Kaynak Hib 46 63.5 1 21.2 kf 61 13.8 41 53.6 34 36.5 3 4 39 51.2 b 66 2.9 6 42.4 43 48 4 48 ç 49 y 2 64 28 77.2 ko 12 36 59 15.78 18 59 ko 42 46.6 44 2 kf: kistik fibroz; ko:koah; b : BOS; ç: çocuk; y:yeti kin Biyotip tayini co rafik da ılım, izolasyon kayna ı ve antibiyotiklere direnç ile ilgileri nedeniyle epidemiyolojik bakımdan önemlidir. Ülkemizde bu konuda yeterli ara tırma bulunmamakla birlikte elde edilen sonuçlar tablo 5 de verilmi tir. Tablo 5: Türkiye de izole edilen biyotipler (%). Kaynak Su sayısı I II III IV V VI 39 41 19.5 2.4 56 22 12 1 46 1 11 1 15 8 12 36 Hib 19 5 2 1 2 7 1 33 kf 54.5 24.2 9.1 6.1 6.1 64 117 21 34 11.9 32.4 3 16 gs 18.7 18.7 6 43.7 12.5 kf kistik fibroz; gs genital salgı Sonuç olarak Türkiye genelinde tüm direnç oranları kar ıla tırıldı ında çok farklı sonuçların alındı ı, hatta bazı çalı malarda beklenenden çok farklı bulguların elde edildi i görülmektedir. Bu farklılıklar bölge özelliklerine, hasta gruplarına, uygulanan yönteme ve çalı mayı yürüten uzmanın bu konudaki deneyimlerine ba lıdır. ncelenen su sayılarının da 5 den az olması, sonucu etkileyen di er bir faktördür. Ülkemizde BL aktivitesi ve buna ba lı ampisilin direncinin dü ük, SXT hariç denenen di er antibiyotiklere duyarlılı ın yüksek olması tedavi açısından olumludur. Güvenilir sonuçların elde edilebilmesi ancak standart yöntemlerin uygulanmasına ve çok merkezli çalı maların yapılmasına ba lıdır. KAYNAKLAR 1. Aktepe OC, Özçelik U, Çöplü N, Uluutku S, Kiper N, Göçmen A: Kistik fibrosis olgularında Haemophilus influenzae:bir alt solunum yolu infeksiyonu etkeni, Flora 2;5:44. 2. Arseven O, Özlü T, Aydın G ve ark: Toraks Derne inin eri kinlerde toplum kökenli pnömoni tanı ve tedavi rehberi, Toraks Derg 22;3 (Ek 3):1. 3. Aydın MD, Özalp M, Akta G, Güvener Z, An Ö: Genital örneklerden izole edilen hemofil cinsi bakterilerin tiplendirilmesi, Klimik Derg 1996;9:91. 4. Aydın N, Sarı C, Okyay P ve ark: Aydın ilinde 714 ya grubu çocuklardaagrubu beta hemolitik streptokok, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae ve Staphylococcus aureus ta ıyıcılı ı ve beden kitle indeksi ile ili kisi, nfeksiyon Derg 22;16:427. 5. Ayyıldız A, Akta AE, Yazgı H: Nasopharyngeal carriage rate of Haemophilus influenzae in children aged 712 years in Turkey, IJCP 23;57:686. 6. Baysallar M, Küçükkaraaslan A, Özyurt M: Haemophilus influenzae de in vitro makrolit direncinin ara tırılması ve yorumlama kriterlerinin de erlendirilmesi, nfeksiyon Derg 22;16:43. 7. Berkiten R, Bal Ç, Gürol SD: Solunum yolu infeksiyonlarından izole edilen Haemophilus influenzae su larının çe itli antibiyotiklere invitro duyarlılıkları, ANKEM Derg 1998;12:2. 8. Berkiten R, Gürol SD: Solunum yolu örneklerinden izole edilen Haemophilus influenzae su larında antibiyotiklere direnç, ANKEM Derg 1998;12:492. 9. Berkiten R, Gürol SD: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis isolated from lower respiratory tract infections and resistance to some antibiotics, 6th Scientific Meeting of European Society of Chemotherapy, Infectious Disease, Program and Abstract Book p.122, stanbul (1999). 1. Berkiten R, Gürol SD: Alt solunum yolu örneklerinin Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae ve Moraxella catarrhalis yönünden de erlendirilmesi, 7. Yıl Bilimsel Toplantısı kitabı s. 291, Türk Mikrobiyol. Cem. Yayın No 4, Bursa (21). 11. Berkiten R, Gürol SD: Alt solunum yolu infeksiyonlarından izole edilen Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis su ları ve bazı antimikrobik maddelere direnç, ANKEM Derg 21;15:155. 12. Berkiten R, Gürol SD: Solunum yolu infeksiyonlarından izole edilen Haemophilus influenzae su ları ve çe itli antimikrobik maddelere direnç, ANKEM Derg 21;15:718. 58
Türkiye de Haemophilus influenzae: betalaktamaz pozitifli i ve antibiyotiklere direnç (198722) 13. Candan, Töreci K: Muayene maddelerinden izole edilen su ların ampisiline ve ampisilin+sulbaktam kombinasyonuna duyarlılıkları, ANKEM Derg 1988;2:251. 14. Çetin ET, An Ö, Töreci K, Berkiten R: 196197 yılları arasında kürsümüzde incelenen muayene maddeleri ve izole edilen bakteriler, stanbul Tıp Fak Mecm 1972;35:371. 15. Çöplü N, Aktepe OC, Uluutku S: Haemophilus influenzae su larının invitro antibiyotiklere duyarlılıkları, ANKEM Derg 1999;13:87. 16. Durmaz G, Koço lu T, Akgün Y: Çe itli klinik örneklerden izole edilen Haemophilus influenzae su ları ve antibiyotiklere duyarlılıkları, Mikrobiyol Bült 1991;25:35. 17. Dündar G: Haemophilus kökenlerinin antimikrobik maddelere duyarlılıkları ve betalaktamaz aktiviteleri, 9. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve nfeksiyon Hastalıkları Kongresi, Kongre kitabı s.26, Antalya (1999). 18. Ekici M, Kılıçturgay K: Beyinomurilik sıvısı, balgam ve plevra sıvısından Haemophilus cinsi bakterilerin izolasyonu, nfeksiyon Derg 1995;9:1. 19. Erturan Z, alcıo lu M, Akta Z, Akbulut K, Hüner G, An Ö: Microbiologic data overview of turkish cyctic fibrosis patients in one center in Istanbul, 6th Scientific Meeting of European Society of Chemotherapy, Infectious Disease, Program and Abstract Book p.113, stanbul (1999). 2. E el D, Karaca N, Sümerkan B: Klinik örneklerden izole edilen Haemophilus kökenlerinde antibiyotiklere duyarlılık, ANKEM Derg 2;14:555. 21. Forbes BA, Sahm DF, Weissfeld AS: Bailey and Scotts Diagnostic Microbiology, 11. baskı, s.462, Mosby Co., London (22). 22. Genç L, Berkiten R: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis strains isolated at the emergency unit from lower respiratory tract infections and their resistance to some antibiotics, 3. Balkan Conference of Microbiology, Özet kitabı s.478, stanbul (23). 23. Gün H, Hacıbekta o lu A, Emekda G, Baysallar H: H.influenzae da betalaktamaz aktivitesi ve ampisilin direnci, 4. Ulusal Klimik Kongresi, Özet kitabı s.78, Diyarbakır (199). 24. Gür D, Özalp M, Sümerkan B et al: Prevalence of antimicrobial resistance in Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis and Streptococcus pyogenes: results of a multicentre study in Turkey, Int J Antimicrob Agents 22;19:27. 25. Gür D, ener B, Sümerkan B, Koç N, Ünal S: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis ve Streptococcus pneumoniae ye kar ı çe itli antibiyotiklerin invitro etkinli i, ANKEM Derg 1995;9:115. 26. GürolY, Berkiten R: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis isolated from lower respiratory tract infections and their resistance to some antibiotics, 3. Balkan Conference of Microbiology, Özet kitabı s.48, stanbul (23). 27. Gürol Y, Gürol SD, Berkiten R: Eri kin hastaların alt solunum yolu örneklerinin Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae ve Moraxella catarrhalis yönünden de erlendirilmesi, XXX. Türk Mikrobiyoloji Kongresi, Özet kitabı s.378, Antalya (22). 28. Güvener Z, Erkan F, Aydın MD, Balkanlı O, An Ö: Kronik obstrüktif akci er hastalı ı (KOAH) olgularından izole edilen Haemophilus influenzae su ları, Türk Mikrobiyol Cem Derg 1994;24:161. 29. Kansak N, Öksüz L, Kaygusuz A, Öngen B, Töreci K: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae su larında antibiyotik direnci, ANKEM Derg 1998;12:1. 3. Kaygusuz A, Öngen B, Öksüz L, Gürler N, Töreci K: Sefprozilin Heamophilus influenzae, Moraxella catarrhalis ve Streptococcus pneumoniae su larına invitro etkisi, ANKEM Derg 1999;13:485. 31. Kaygusuz A, Özalp M, Öngen B, Gürler N, Töreci K: stanbul da çocuk hastalardan izole edilen Haemophilus influenzae ve Haemophilus parainfluenzae su larında antibiyotiklere direnç, ANKEM Derg 1995;9:47. 32. Kocabeyo lu Ö, Birinci, Ko an E: Haemophilus influenzae su larında betalaktamaz aktivitesi ve çe itli antibiyotiklere duyarlılık, ANKEM Derg 1996;1:119. 33. Kocabeyo lu Ö, Birinci, Ko an E, Fidan A, Diler M: Haemophilus cinsi bakterilerin sefalosporin ve kinolon grubu bazı antibiyotiklere duyarlılıklarının ara tırılması, ANKEM Derg 1995;9:115. 34. Koç AN, Fazlı A, Özbal Y, Aslan F: Haemophilus influenzae tip b, Streptococcus pneumoniae ve Moraxella (Branhamella) catarrhalis in alt solunum yolu infeksiyonlarında izolasyon oranı, nfeksiyon Derg 1996;1:343. 35. Küçükbasmacı Ö, Gönüllü N, Akta Z, Gürol D, Berkiten R: In vitro activity of telithromycin compared with macrolides and fluoroquinolones against Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis, Int J Antimicrobial Agents 23;22:497. 36. Küçükkaraaslan A, Kocabeyo lu Ö, Emekda G: Klinik örneklerden Haemophilus cinsi bakterilerin izolasyon sıklı ı ve antibiyotik duyarlılıklarının ara tırılması, nfeksiyon Derg 1991;5:181. 37. Machk K, Braveny I, Dabernat H et al: Distribution and resistance patterns of Haemophilus influenzae: A European cooperative study, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1988;7:14. 38. Mamal M: nsandan izole edilen Haemophilus cinsi bakteriler üzerine çalı malar,türk Mikrobiyol Cem Derg 1987;17:1. 39. Mamal M: 1985 HaziranAralık döneminde hastanemiz muayene maddelerinden ayrılan Haemophilus cinsi bakterilerin türleri, biyotip ve serotipleri, Türk Mikrobiyol Cem Derg 1989;19:347. 4. MamalTorun M: Türkiye de Haemophilus influenzae infeksiyonları sorunu, Türk Mikrobiyol Cem Derg 1992;22:81. 41. MamalTorun M, Alkan E, Altınkum SM, Aksın E, Kulaksız B, Yüksel P: Haemophilus influenzae de antimikrobiklere direnç sıklı ı, Türk Mikrobiyol Cem Derg 1998;28:49. 42. MamalTorun M, Alkan E, De irmenci S: Haemophilus influenzae kökenlerinin antimikrobik maddelere direnç durumları ve betalaktamaz aktiviteleri, 4.Antimikrobik Kemoterapi Günleri kitabında s.26, stanbul (1999). 43. MamalTorun M,Alkan E, Karata A, Bahar H,Altınkum SM: Haemophilus influenzae de antimikrobik maddelere direnç frekansı, 2.H.influenzae nfeksiyonları Simpozyumu, Simpozyum kitabı s.8, Türk Mikrobiyol Cem Yayını No.38, stanbul (21). 44. MamalTorun M,Alkan E, Karata A, Yıldız N: Haemophilus influenzae de 59
R Berkiten nazofarengeal ta ıyıcılık, 2.H. influenzae nfeksiyonları Simpozyumu, Simpozyum kitabı s.79, Türk Mikrobiyol Cem Yayını No.38, stanbul (21). 45. MamalTorun M, Altınkum SM, Polat E, Bahar H: Genital yol infeksiyonlarında Haemophilus influenzae ve Haemophilus parainfluenzae, 2.Haemophilus influenzae nfeksiyonları Simpozyumu, Simpozyum kitabı s.81, Türk Mikrobiyol Cem Yayını No.38, stanbul (21). 46. MamalTorun M, Özgenç R,A ırdizer S ve ark: Haemophilus influenzae nin antibiyotiklere duyarlılı ı, H.influenzae nfeksiyonları Simpozyumu, Simpozyum kitabı s.14, Türk Mikrobiyol Cem Yayını No.24, stanbul (1995). 47. Mu abak U, nala, engüla, Dizer U: Pnömoni epidemisi ve Haemophilus influenzae, 2.Haemophilus influenzae nfeksiyonları Simpozyumu, Simpozyum kitabıs.87, Türk Mikrobiyol CemYayını No.38, stanbul (21). 48. National Committee for Clinical Laboratory Standards: Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; 12. Informational Supplement, M1S12,Wayne (22). 49. Okumu G, Kıyan E, Türözü A, Berkiten R, Arseven O, Ece T: KOAH infektif hastalarda balgam kültür sonuçlarımız, 11. Klimik Kongresi, Kongre kitabı s.282, stanbul (23). 5. Omikunle A, Takahashi S, Ogilvie CL et al: Limited genetic diversity of recent invasive isolates of nonserotype b encapsulated Haemophilus influenzae, J Clin Microbiol 22;4:1264. 51. Öngen B, Kaygusuz A, Gürler N, Töreci K: Çe itli bakteri su larında sefodizimin etkinli i, ANKEM Derg 1998;12:41. 52. Öngen B, Kaygusuz A, Küçükbasmacı Ö, Gürler N, Töreci K: stanbul da çocuk hastalardan izole edilen Haemophilus influenzae su larında antibiyotik direnci, An Ö, Mamal Torun M (eds): H.influenzae nfeksiyonları Simpozyumu kitabında s.174, Türk Mikrobiyol Cem Yayını No.24, stanbul (1995). 53. Öngüt G, Gültekin M, Ö ünç D, Çolak D, ekercio lu AO, Mutlu G:Haemophilus cinsi bakterilerin çe itli antibiyotiklere invitro duyarlılıkları ve betalaktamaz aktiviteleri, ANKEM Derg 1998;12:118. 54. Özalp M, Anadol D, Kiper N, Gür D: Haemophilus influenzae ve Streptococcus pneumoniae su larında antibiyotik direnci, 8. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve nfeksiyon Hastalıkları Kongresi, Program ve Özet kitabı s.723, Antalya (1997). 55. Özkan : 1988 yılında Dr. Sami Ulus Hastanesi nde akut pürülan meninjit olarak izlenen olguların ya gruplarına göre da ılımı, tedavi ve antibiyogram sonuçları, nfeksiyon Derg 199;4:437. 56. Özkan F, Saydam C, Büke Ç, Tokba A, Sayıner A: Kronik obstrüktif akci er hastalı ı (KOAH) alevlenmelerinde etken mikroorganizmalar ve in vitro antibiyotik duyalıkları, nfeksiyon Derg 1996;1:163. 57. Perente S, Eskitürk A, Söyletir G: Alt solunum yolu infeksiyonlarında H.influenzae nin yeri, 5.Ulusal nfeksiyon Hastalıkları Kongresi, Kongre kitabı s.19, stanbul (1995). 58. Saydam C, Tünger A, Özinel MA, Tokba A: Haemophilus influenzae kökenlerinin serotipleri, betalaktamaz salgılama özellikleri ve antibiyotiklere duyarlılıkları, ANKEM Derg 1996;1:415. 59. ener B, Günalp A, Özçelik U: Çocukluk ça ı alt solunum yolu infeksiyonlarında H.influenzae nin yeri, 26. Türk Mikrobiyoloji Kongresi, Özet kitabı s.26, Antalya (1994). 6. ener B, Gür D, Sümerkan B ve ark: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae ve Streptococcus pyogenes in çe itli antibiyotiklere kar ı invitro duyarlılıkları, Mikrobiyol Bült 1996;3:129. 61. ener B, Hasçelik G, Günalp A: Alt solunum yolu infeksiyonlarından izole edilen Haemophilus influenzae su larının antimikrobik maddelere in vitro duyarlıkları ve betalaktamaz aktiviteleri, nfeksiyon Derg 1998;12:55. 62. ener B, Köseo lu U, Özçelik U: Eight year microbiological followup of airway disease in cyctic fibrosis patients, 6th Scientific Meeting of European Society of Chemotherapy, Infectious Disease, Program and Abstract Book s.18, stanbul (1999). 63. Töreci K: Muayene maddelerinden izole edilen Haemophilus cinsinden hemolitik bakterilerin çe itli özellikleri, st Tıp Fak Mecm 1971;34:545. 64. Uraz G, im ek H, Çelik B: Betalactamase activities and resistance to antibiotics in Haemophilus influenzae, H.parainfluenzae and H.aphrophilus strains identified in throat cultures from children, Drug Metabol Drug Interact 2;16:217. 65. Vahabo lu MH, Mülazımo lu L, Yıldırım, Avkan V, Ta er B: Nasopharengeal carriage rate and antimicrobial resistance of Haemophilus influenzae in IstanbulTürkiye, Marmara Med J 1994;7:78. 66. Yıldız D, Bayraktar B, Özcan N, Öcalmaz M, Seber E: Kre e devam eden çocukların bo az florasında Haemophilus influenzae kolonizasyon sıklı ı ve direnç oranları, ANKEM Derg 23;17:97. 6