Febril Nötropenik Olgulardan İnfeksiyon Etkeni Olarak İzole Edilen Bakteriler ve Antibiyotik Duyarlılıkları

Febril Nötropenik Olgulardan İnfeksiyon Etkeni Olarak İzole Edilen Bakteriler ve Antibiyotik Duyarlılıkları Serap GENÇER*, Ayşe BATIREL*, Serdar ÖZER* * Kartal Dr. Lütfi Kırdar Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, İSTANBUL ÖZET Son y llarda, dünyada oldu u gibi ülkemizde de febril nötropenik hastalar n infeksiyon etkenleri aras nda gram-pozitif bakterilerin s kl n n artt bildirilmektedir. Kendi hastanemizin verilerini ortaya koyabilmek amac yla May s 1997-Aral k 2002 tarihleri aras nda izlenen kanserli hastalar n febril nötropenik ataklar s ras nda izole edilen etken bakteriler ve antibiyotik duyarl l klar araflt r ld. Altm flbiri kandan, 35 i idrardan, 17 si yaradan ve di erleri de iflik materyallerden izole edilen 111 suflun 70 (%63) i gram-negatif, 41 (%37) i grampozitif bakterilerdi. En s k Escherichia coli (n= 37) izole edildi ve bunu Staphylococcus aureus (n= 26) ve Pseudomonas aeruginosa (n= 12) izledi. National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) önerilerine göre Bauer-Kirby disk difüzyon metodu ile antibiyotik duyarl l klar na bak ld. Gram-negatif sufllar n %100 ü imipenem ve meropeneme, %90 amikasine, %89 u sefepime, %84 ü piperasilin-tazobaktama, %84 ü siprofloksasine, %80 i seftazidime, %80 i sefoperazon-sulbaktama, %80 i gentamisine ve %73 ü seftriaksona duyarl bulundu. Yirmialt S. aureus suflundan 12 si metisiline dirençli idi. On Streptococcus pneumoniae suflunun hiçbirinde penisilin direncine rastlanmad. Gram-pozitif bakterilerin hiçbiri glikopeptidlere dirençli de ildi. zole edilen bakterilerin y llara göre da l m incelendi inde gram-pozitif etkenlerin s kl n n artt (%20 den %39 a) fakat gram-negatif etkenlerin hala en s k oldu u; sadece bakteremi etkenleri incelendi inde de gram-pozitif etkenlerin s kl n n artarak (%41 den %50 ye) en s k duruma geldi i görüldü. Sonuç olarak; hastanemizde gram-negatif etkenler, özellikle E. coli, halen bask n olmakla birlikte, bakteremi etkenleri aras nda gram-pozitif etkenlerin, özellikle S. aureus un ön plana geçti i görülmektedir. Bu yeni veriler, ampirik tedavi politikalar m z flekillendirmede yol gösterici olacak ve tedavi baflar s n beraberinde getirecektir. Anahtar Kelimeler: Febril nötropeni, Bakteri, Antibiyotik duyarl l SUMMARY Distribution of Bacteria Isolated from Febrile Neutropenic Cases and Their Antibiotic Susceptibilities Gram-positive bacteria have recently been increasing in frequency as infectious agents of febrile neutropenic patients in our country as in the world. Bacteria isolated from febrile neutropenic patients who were followed between May 1997 and December 2002 and their antibiotic susceptibilities were investigated in order to find out our data. Of 111 isolates, 61 were from blood, 35 from urine, 17 from wound and others from various materials. Gram-negative organisms were responsible for 70 (63%) isolates and the remaining 41 (37%) were gram-positive organisms. The most common isolate was Escherichia coli (n= 37) followed by Flora 2003;8(3):207-212 207

Gençer S, Batırel A, Özer S. Febril Nötropenik Olgulardan İnfeksiyon Etkeni Olarak İzole Edilen Bakteriler ve Antibiyotik Duyarlılıkları Staphylococcus aureus (n= 26) and Pseudomonas aeruginosa (n= 12). Antibiotic susceptibilities were investigated by Bauer-Kirby disk diffusion method according to the National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) recommendations. Of the gram-negative isolates, 100% were susceptible to imipenem and meropenem, 90% to amikacin, 89% to cefepime, 84% to piperacillin-tazobactam, 84% to ciprofloxacin, 80% to ceftazidime, 80% to cefoperazone-sulbactam, 80% to gentamicin and 73% to ceftriaxone. Twelve of 26 S. aureus isolates were methicillin-resistant. None of 10 S. pneumoniae isolates were penicillin-resistant. None of the gram-positive isolates were resistant to glycopeptides. Although the frequency of gram-positive isolates has increased over the years (from 20% to 39%), gram-negative organisms are still the most common isolates. However, the frequency of gram-positive bacteremic isolates has also increased (from 41% to 50%) and became the most common bacteremic isolates. As a result; gram-negative organisms, especially E. coli, are still predominant pathogen in our center, but gram-positive isolates, especially S. aureus, became the most common bacteremic pathogen. These new data will be leading us in decision of proper empirical antibiotic policy and the outcome will be success in treatment. Key Words: Febrile neutropenia, Bacteria, Antibiotic susceptibility Kanser tedavisinde yüksek dozlarda kemoterapi kullanılması ile ortaya çıkan immünsüpresyon ve özellikle nötropeni, hastaları ağır ve atipik seyirli infeksiyonlara yatkın hale getirir. Bu tip hastalarda majör morbidite ve mortalite nedeni bakteriyel ve fungal infeksiyonlardır [1-3]. Nötrofil sayısı 500/mm 3 ün altına indiğinde infeksiyon riski dramatik olarak artar ve bu tip hastaya özel bir yaklaşım gerekir. Febril nötropenik hastaya ilk değerlendirmenin ardından süratle uygun ampirik antibiyotik tedavisi başlanmalıdır. Bu yüzden de her merkezin kendi infeksiyon spektrumlarını ve patojenlerinin duyarlılığını bilmesi şarttır. Son 20 yılda dünyada olduğu gibi ülkemizde de febril nötropenik hastaların infeksiyon etkenleri arasında gram-pozitif bakterilerin sıklığının arttığı bildirilmekteyse de gram-negatif bakteriler yeniden önem kazanmakta ve merkezler arasında farklar bulunmaktadır [4,5]. Bu çalışmada, hastanemizin verilerini ortaya koyabilmek amacıyla Mayıs 1997-Aralık 2002 tarihleri arasında izlenen kanserli hastaların febril nötropenik atakları ve infeksiyonları sırasında izole edilen etken bakteriler ve antibiyotik duyarlılıkları araştırıldı. MATERYAL ve METOD Kartal Dr. Lütfi Kırdar Eğitim ve Araştırma Hastanesi İç Hastalıkları Kliniği Onkoloji Bölümü ve Radyasyon Onkolojisi kliniklerinde takip edilen ve kemoterapi gören hastalar, ateş veya nötropenileri olduğunda infeksiyon hastalıkları kliniğinde yatırılarak izlenmektedir. Mayıs 1997-Aralık 2002 tarihleri arasında bu hastaların febril nötropeni (nötrofil sayısı 500/mm 3 iken tek bir oral vücut ısısı 38.3 C veya bir saatten uzun süren 38 C) atakları sırasında infeksiyon etkeni olarak izole edilen bakteriler retrospektif olarak araştırıldı. Febril nötropeni atağı sırasında tedavi öncesi en az iki kez hemokültür, idrar ve infeksiyon odağı olabilecek bölgelerden kültürler alındı. Hemokültürler için brain-hearth infüzyon buyyonu ve otomatize sistem kullanıldı (BACTEC). Diğer materyaller %5 koyun kanlı besiyeri, EMB besiyeri ve çikolata besiyerine ekildi; gerektiğinde anaerop kültürleri yapıldı. Üreyen bakteriler standart yöntemlerle identifiye edilip National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) standartlarına göre Bauer- Kirby disk difüzyon yöntemi ile antibiyotik duyarlılıklarına bakıldı. İnfeksiyon etkeni olarak izole edilen bakterilerin yıllara göre dağılımı karşılaştırıldı. İstatistiksel analizde Ki-kare testi kullanıldı. BULGULAR Yaklaşık 5.5 yıllık süre içinde %34 ü akciğer kanseri, %22 si Hodgkin ve nonhodgkin lenfoma ve diğerleri solid tümörlü olan 331 hastaya ait 410 febril nötropeni atağı izlendi. Bunlardan 106 (%26) atak sırasında infeksiyon etkeni olarak izole edilen 111 bakteriyel suş bu çalışmaya alındı. İzole edilen bu bakteriler ve izole edildikleri bölgeler Tablo 1 de görülmektedir. Altmışbiri kandan, 35 i idrardan, 17 si yaradan ve diğerleri değişik materyallerden izole edilen 111 suşun 70 (%63) i gram-negatif, 41 (%37) i gram-pozitif bakterilerdi. En sık Escherichia coli (n= 37, %33) izole edildi ve bunu Staphylococcus aureus (n= 26, %23), Pseudomonas aeruginosa (n= 12, %11), Klebsiella pneumoniae (n= 11, %10), Streptococcus pneumoniae (n= 10, %9) ve diğerleri izledi. Antibiyotik duyarlılık oranları Tablo 2 de belirtilmektedir. Gram-negatif suşların %100 ü imipenem ve meropeneme, %90 ı amikasine, %89 u sefepime, 208 Flora 2003;8(3):207-212

Febril Nötropenik Olgulardan İnfeksiyon Etkeni Olarak İzole Edilen Bakteriler ve Antibiyotik Duyarlılıkları Gençer S, Batırel A, Özer S. Tablo 1. Febril nötropenik olgulardan izole edilen bakteriler ve izole edildikleri klinik örnekler Kan * İdrar Yara Balgam Diğer ** Toplam (n= 49) (n= 35) (n= 17) (n= 5) (n= 5) (n= 111) Gram-negatif basiller 70 (%63) Escherichia coli 11 22 (3) 2 (1) - 2 (1) 37 (%33) Pseudomonas aeruginosa 5 3 (1) 3 (1) 1-12 (%11) Klebsiella pneumoniae 2 5 (1) 2 2-11 (%10) Enterobacter spp. 1 1-1 1 4 (%4) Citrobacter spp. 1-1 - - 2 (%2) Proteus spp. - 1 - - - 1 (%1) Diğer 1 1 1 - - 3 (%2) Gram-pozitif koklar 41 (%37) Staphylococcus aureus 14 2 8 (2) - 2 (2) 26 (%23) Streptococcus pneumoniae 10 - - - - 10 (%9) Streptococcus spp. 3 - - - - 3 (%3) Enterococcus faecium 1 - - 1-2 (%2) Parantez içindeki rakamlar aynı zamanda kandan izole edilen suş sayısını belirtmektedir. * Sadece kandan izole edilen etkenler, ** Periton sıvısı, perianal apse, intravenöz kateter, plevral sıvı, dren kültürleri. %84 ü piperasilin-tazobaktama, %84 ü siprofloksasine, %80 i seftazidime, %80 i sefoperazon-sulbaktama, %80 i gentamisin ve %73 ü seftriaksona duyarlı bulundu. Gram-pozitif bakterilerin de %66 sı sefalosporinlere ve karbapenemlere duyarlı iken, hiçbiri glikopeptidlere dirençli değildi. On S. pneumoniae suşunun hiçbirinde penisilin direncine rastlanmadı. Yirmialtı S. aureus suşundan 12 si metisiline dirençli idi. İzole edilen bakterilerin yıllara göre dağılımı karşılaştırıldığında gram-pozitif sıklığının arttığı, ancak gram-negatiflerin en sık olmayı sürdürdüğü görüldü (Tablo 3). Yıllar içinde izole edilen bakterilerin sayısı da olgu sayısındaki artma ile birlikte artış gösterdi. Doğru bir istatistiksel değerlendirme yapabilmek için 1997 ve 1998 ile 1999 ve 2000 yıllarına ait veriler birleştirilerek gram-pozitif ve gram-negatif sıklıklarının yıllara göre değişimi incelendiğinde anlamlı bir fark bulunamadı (p= 0.244). Tüm etkenlerin %55 (61/111) i bakteremik infeksiyon etkenleri idi. Bunların %52 si gram-pozitif bakteriler olup, en sık S. aureus (n= 18, %30) izole edildi. Bunu E. coli (n= 16, %26), S. pneumoniae (n= 10, %16) ve diğerleri izledi (Tablo 4). Yıllara göre gram-pozitif ve gram-negatif sıklığındaki değişimlerin incelenmesinde doğru bir istatistiksel değerlendirme yapabilmek için 1997-2000 verileri birleştirildi ve yıllar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunamadı (p= 0.303). Ancak istatistiksel olarak anlamlı olmasa da 2001 yılında gram-pozitif etkenlerin, özellikle de S. aureus sıklığının arttığı gözlendi. TARTIŞMA Kemoterapi gören nötropenik hastalardaki infeksiyonlardan sorumlu organizmaların spektrumu son 20 yılda değişmiştir. Gastrointestinal sistem florasından köken alan gram-negatif basiller (E. coli, Klebsiella spp., P. aeruginosa, ) yerine daha az virülan olan gram-pozitif organizmalar [Staphylococcus epidermidis, metisiline dirençli S. aureus (MRSA), α-hemolitik streptokoklar, ] artan sıklıkla önemli patojenler olarak ortaya çıkmış ve bazı yurt dışı çalışmalarda gram-pozitif etken sıklığı %60-70 lere varmıştır [5-7]. Ülkemizdeki insidanslar ise merkezden merkeze değişiklik göstermektedir. Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi nde %60, Gülhane Askeri Tıp Akademisi nde %69, İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi nde %73 gram-pozitif bakteremi insidansı bulunmuştur [8-10]. Öte yandan, en büyük serileri oluşturan Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi nde 1986-1988 yılları arasında %16 olan grampozitif etken insidansı 1991-1994 yılları arasında %40 a yükselmiş ancak halen gram-negatiflerin daha yüksek oranlarda olduğu bildirilmiştir [4,11,12]. 1994-1995 yılları arasında Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi ne ait bildiride de benzer sonuçlar gö- Flora 2003;8(3):207-212 209

Gençer S, Batırel A, Özer S. Febril Nötropenik Olgulardan İnfeksiyon Etkeni Olarak İzole Edilen Bakteriler ve Antibiyotik Duyarlılıkları Tablo 2. İzole edilen bakterilerin antibiyotik duyarlılık oranları AMS PTZ CRO CAZ CFS CFM GM AN CIP IMP MER OX TE VA Gram-negatifler 22/70 59/70 51/70 56/70 56/70 62/70 56/70 63/70 59/70 70/70 70/70 - - - E. coli 18/37 35/37 37/37 37/37 34/37 37/37 33/37 35/37 33/37 37/37 37/37 - - - P. aeruginosa 0/12 9/12 2/12 8/12 8/12 9/12 7/12 12/12 10/12 12/12 12/12 - - - K. pneumoniae 3/11 9/11 7/11 6/11 8/11 9/11 9/11 9/11 9/11 11/11 11/11 - - - Enterobacter spp. 1/4 2/4 2/4 2/4 2/4 2/4 3/4 3/4 3/4 4/4 4/4 - - - Citrobacter spp. 0/2 1/2 1/2 1/2 1/2 2/2 2/2 1/2 1/2 2/2 2/2 - - - Proteus spp. 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1 1/1 1/1 - - - Diğer 0/3 3/3 2/3 2/3 3/3 3/3 2/3 3/3 3/3 3/3 3/3 - - - Gram-pozitifler 27/41 27/41 27/41 27/41 27/41 27/41 - - - 27/41 27/41 27/41 41/41 41/41 Staphylococcus spp. 14/26 14/26 14/26 14/26 14/26 14/26 - - - 14/26 14/26 12/26 26/26 26/26 S. pneumoniae 10/10 10/10 10/10 10/10 10/10 10/10 - - - 10/10 10/10 10/10 10/10 10/10 Streptococcus spp. 3/3 3/3 3/3 3/3 3/3 3/3 - - - 3/3 3/3 3/3 3/3 3/3 E. faecium 0/2 0/2 0/2 0/2 0/2 0/2 - - - 0/2 0/2 0/2 2/2 2/2 AMS: Ampisilin-sulbaktam, PTZ: Piperasilin-tazobaktam, CAZ: Seftazidim, CRO: Seftriakson, CFS: Sefoperazon-sulbaktam, CFM: Sefepim, GM: Gentamisin, AN: Amikasin, CIP: Siprofloksasin, IMP: İmipenem, MER: Meropenem, OX: Oksasilin, TE: Teikoplanin, VA: Vankomisin. rülmektedir [13]. İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi nde de 1999 yılında gram-negatif etkenlerin insidansı %69 bulunmuştur [14]. 1995-1996 yıllarında beş merkezde yapılan bir çalışmada bakteremilerin %69 unda etken gram-pozitif mikroorganizmalar iken, 1997-1998 yılları arasında yürütülen çok merkezli bir başka çalışmada gram-negatif bakteremi insidansı gram-pozitif bakteremi insidansına eşit bulunmuştur [15,16]. Üstelik gram-negatif basillerin yeniden artan şekilde önem kazandığını gösteren yurt dışı seriler de bulunmaktadır [17-20]. Daha agresif kemoterapi rejimlerinin kullanılması ve profilaktik kinolon kullanımının azalması bu değişiklikte rol oynuyor gibi görünmektedir. Bizim çalışmamızda infeksiyon etkenlerinin %63 ünü gram-negatif bakteriler oluşturmaktadır. En sık izolat E. coli olup, bunu S. aureus ve P. aeruginosa izlemektedir. Diğer merkezlerden farklı olarak olgularımızın çoğunluğunun poliklinikten takipleri sırasında yatırılmaları ve uzun süreli hospitalizasyon ve profilaktik antibiyotik kullanımı gibi özelliklerinin olmaması gram-pozitif etken insidansının düşüklüğünü açıklayabileceği gibi izolatların çoğunluğunu üropatojenlerin oluşturması da dikkati çekmektedir. Ancak bakteremi etkenlerine bakıldığında durum değişmekte; %52 ile gram-pozitif etkenlerin en sık olduğu, ilk sırayı S. aureus un aldığı ve bunu E. coli ve S. pneumoniae nın izlediği görülmektedir. Yıllar içindeki dağılım incelendiğinde, istatistiksel olarak anlamlı olmasa da gram-pozitif etkenlerin sıklığında artış gözlenmektedir. Her ne kadar izole edilen etken ile olguların özellikleri arasındaki ilişki bu çalışmada incelenmemiş olsa da, yüksek doz kemoterapi uygulaması, oral mukozitlerde artış, hastanede yapılan invaziv işlemler gibi faktörlerin bu artışta rolü olduğu gözlemlenmiştir. Febril nötropenik hastalarda ampirik tedavi olarak değişik antibiyotik kombinasyonları önerilmiştir. En doğru seçim merkezden merkeze değişebilir. Şu an kliniğimizde her biri tek başına olmak üzere seftazidim, sefepim veya piperasilin-tazobaktam ya da bunlardan birinin amikasin ile kombinasyonu verilmektedir. İzole ettiğimiz gram-negatif izolatların %100 ü karbapenemlere, %90 ı amikasine, %89 u sefepime, %84 ü piperasilin-tazobaktama, %80 i seftazidime ve %80 i sefoperazon-sulbaktama; gram-pozitif izolatların %66 sı karbapenemlere ve sefalosporinlere duyarlı bulunmuştur. Yirmialtı S. aureus suşundan 12 si ve iki enterokok suşu sadece glikopeptidlere duyarlı bulunmuş olup, bir enterokok sepsisli hastamız dışında uygun modifikasyona gidi- 210 Flora 2003;8(3):207-212

Febril Nötropenik Olgulardan İnfeksiyon Etkeni Olarak İzole Edilen Bakteriler ve Antibiyotik Duyarlılıkları Gençer S, Batırel A, Özer S. Tablo 3. Bakteriyel infeksiyon etkenlerinin yıllara göre dağılımı 1997-1998 1999-2000 2001 2002 Toplam Gram-negatif basiller 12 (%80) 17 (%71) 19 (%53) 22 (%61) 70 (%63) E. coli 6 6 14 11 37 P. aeruginosa 2 3 3 4 12 K. pneumoniae 1 6 0 4 11 Enterobacter spp. 2 1 0 1 4 Citrobacter spp. 0 1 1 0 2 Proteus spp. 1 0 0 0 1 Diğer 0 0 1 2 3 Gram-pozitif koklar 3 (%20) 7 (%29) 17 (%47) 14 (%39) 41 (%37) S. aureus 1 1 14 10 26 S. pneumoniae 0 5 2 3 10 Streptococcus spp. 0 1 1 1 3 E. faecium 2 0 0 0 2 Tablo 4. Bakteremi etkenlerinin yıllara göre dağılımı 1997-2000 2001 2002 Toplam Gram-negatif basiller 10 (%59) 6 (%33) 13 (%50) 29 (48%) E. coli 5 5 6 16 P. aeruginosa 3 1 3 7 K. pneumoniae 1 0 2 3 Enterobacter spp. 0 0 1 1 Citrobacter spp. 1 0 0 1 Diğer 0 0 1 1 Gram-pozitif koklar 7 (%41) 12 (%67) 13 (%50) 32 (52%) S. aureus 0 9 9 18 S. pneumoniae 5 2 3 10 Streptococcus spp. 1 1 1 3 E. faecium 1 0 0 1 lerek tedaviye çok iyi cevap alınmıştır. Ne yazık ki, enterokok sepsisli bir hastamız modifikasyona fırsat kalmadan kaybedilmiştir. Bu da, ampirik tedavide glikopeptidlerin önemini düşündürmektedir. Febril nötropenik hasta izleminde başarılı olabilmek ve en uygun ampirik tedaviyi seçebilmek için mikrobiyolojik veriler ışığında her merkez kendi deneyimlerini göz önünde bulundurmak zorundadır. Biz kendi merkezimizde şu an için gram-negatif patojenlerin halen baskın, ancak bakteremi etkenleri arasında gram-pozitiflerin öne geçmekte olduğunu görmekteyiz. Bu veriler, hastalara ait risk faktörlerinin de dikkate alınması ve belli kriterlerin oluşturulmasıyla ampirik tedavi politikalarımızı şekillendirmede yol gösterici olacak ve tedavi başarısını beraberinde getirecektir. KAYNAKLAR 1. Pizzo PA. Fever in immunocompromised patients. N Engl J Med 1999;341:893-900. 2. Hathorn JW, Lyke K. Empirical treatment of febrile neutropenia: Evolution of current therapeutic approaches. Clin Infect Dis 1997;24(Suppl 2):256-65. Flora 2003;8(3):207-212 211

Gençer S, Batırel A, Özer S. Febril Nötropenik Olgulardan İnfeksiyon Etkeni Olarak İzole Edilen Bakteriler ve Antibiyotik Duyarlılıkları 3. Donowitz GR. Fever in the compromized host. Infect Dis Clin North Am 1996;10:129-48. 4. Akova M. Febril nötropenik hastalarda infeksiyon etkeni olarak gram-negatif bakterilerin dönüşü. 4. Febril Nötropeni Simpozyumu program ve özet kitabı. 22-25 Şubat 2001, Antalya. Özet no: O-13. Sayfa 65-8. 5. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 2002 Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002;34:730-51. 6. De Pauw BE, Donnelly JP. Infections in the immunocompromised host: General principles. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 5 th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000:3079-90. 7. Kibler CC, Prentice HG. Pathogen shift in febrile neutropenia. Curr Opin Infect Dis 1999;12:351-4. 8. Pehlivan M, Demirkan F, Özsan H, Yılmaz U, Ündar B. Sitotoksik tedavi veya kemik iliği tutulumuna bağlı gelişen 148 febril nötropeni epizodu. Klimik Dergisi 1999; 12:93-6. 9. Kaptan K, Özyurt M, Beyan C ve ark. Febril nötropenik ataklarda izole edilen mikroorganizmaların dağılımı. Flora 1999;4:34-9. 10. Kuki İ, Kaya E, Erkurt MA ve ark. Febril nötropenik hastalarda kan kültürü sonuçları. Türk Mikrobiyol Cem Derg 2002;32:31-4. 11. Akova M, Akalın HE, Çatakoğlu N, et al. Ateşli nötropenik hastalarda infeksiyonların dağılımı: 218 ateşli atağın incelenmesi. Hacettepe Tıp Dergisi 1989;22:227-40. 12. Akova M, Hayran M, Ünal S, et al. Characteristics of infectious diseases in adult cancer patients with neutropenia and fever. Abstract Book of 13 th Meeting of the International Society of Haematology. September 3-8, 1995. İstanbul, Turkey. Abstract no: 633. 13. Alpdoğan Ö, Korten V, Budak-Alpdoğan T, et al. The efficacy of single daily dose amikasin and ceftriaxone treatment of febrile episodes in neutropenic patients. Abstract Book of 13 th Meeting of the International Society of Haematology. September 3-8, 1995. İstanbul, Turkey. Abstract no: 646. 14. Çağatay AA, Punar M, Nalçacı M ve ark. Hematolojik malignitesi olan hastalarda febril nötropeni etkenleri. Klimik Dergisi 2001;14:7-9. 15. Akova M, Akan H, Korten V, et al. Comparison of meropenem with amikacin plus ceftazidime in the empirical treatment of febrile neutropenia: A prospective multicentre trial in patients without previous prophylactic antibiotics. Int J Antimicrob Agents 1999;13:15-9. 16. Erman M, Akova M, Akan H, et al. Comparison of cefepime and ceftazidime in combination with amikacin in the empirical treatment of high-risk patients with febrile neutropenia: A prospective, randomised, multicenter study. Scand J Infect Dis 2001;33:827-31. 17. Akova M. Etiology of bacterial infections in cancer patients in Europe: An ever changing scenario (12 th ECC- MID, Milan-Italy, 21-24 April 2002. Abstract no: S344). Clin Microbiol Infect 2002;8(Suppl 1):50. 18. Rolston KVI, Tarrand JJ. Pseudomonas aeruginosa-still a frequent pathogen in patients with cancer: 11-year experience at a comprehensive cancer center. Clin Infect Dis 1999;29:463-4. 19. Viscoli C. Planned progressive antimicrobial therapy in neutropenic patients. Br J Haematol 1998;102:879-88. 20. Aquino VM, Pappo A, Buchanan GR, Tkaczewski I, Mustafa MM. The changing epidemiology of bacteremia in neutropenic children with cancer. Pediatr Infect Dis J 1995;14:140-3. Yazışma Adresi: Dr. Serap GENÇER Selimiye, Eczane Sokak Hamle Apartmanı No: 15/17 81170 Üsküdar-İSTANBUL e-mail: segencer@turk.net Makalenin Geliş Tarihi: 12.10.2002 Kabul Tarihi: 13.06.2003 212 Flora 2003;8(3):207-212