Bulantı ve kusma birlikte emezis olarak adlandırılır Bulantı ve kusma birbiriyle ilişkili olmakla birlikte farklı mekanizmalarla oluşmaktadır
Yaşam kalitesi bozulur Dehidratasyon Yara iyileşmesi gecikir Özefagus yaralanmaları Performans skoru azalır Mental durum kötüleşir Kilo kaybı ve anoreksi Metabolik dengesizlik TEDAVİYE UYUM AZALIR
GİS ve diğer organlardaki duyusal sinir uçları SSS içinde oluşan uyarılar Kemoreseptör trigger zone İç kulaktaki denge organının uyarılması
Kusma, 4. ventrikül tabanında medullada bulunan kusma merkezine gelen afferent uyarılarla tetiklenir. Kusma merkezine gelen afferent uyarılar; kemoreseptör trigger zone, farenks, gastrointestinal sistem ve serebral korteks yoluyla gelir. Kusma halide; kusma merkezinden efferent sinir iletimi ile salivasyon merkezi, abdominal kaslar, solunum sistemi ve kraniyal sinirlere ileti gitmesi ile olur.
KTZ, GİS ve kusma merkezi bir çok nörotransmiter reseptörü içerir. Bu reseptörlerin kemoterapik ajanlarla veya onların metabolitleri ile uyarılması kemoterapiye bağlı kusmada etkilidir. Emezisden sorumlu en önemli 2 nöroreseptör; seratonin ve dopamin Diğer sorumlu nöroreseptörler; asetilkolin, kortikosteroid, histamin, kanabinoid, opiat ve neurokinin-1(nk-1)
GİS vagal reseptörleri Mediatörler 5-HT3 5-HT3 Neurokinin-1 Substanse- P Kolesistokinin-1 Kolesistokinin-1 Kemoterapikler özellikle mide ve proksimal barsakta direkt mukozal yolla veya kan yoluyla taşınarak enteroendokrin hücreleri uyarır
SSS emezis bölgeleri Nörotransmitterler Kemoreseptör trigger zone 5-HT3 D-2 Neurokinin-1 5-HT3 Dopamin Substanse-P Vestibüler nükleus H1 Muskarinik Histamin Muskarinik
Kemoterapi Opioidler Kemoreseptör trigger zone (Area prostrema / 4. vent.) Serebral korteks Koku Görme Korku Hissetme Kusma merkezi (medulla) Mide / i. barsak Kemoterapi Radyoterapi Vestibüler nükleus??
Anti-emetik ajanlar, emezisin oluşumu sırasındaki farklı nöral yolakları bloke ederek, birçok noktada etkilerini gösterirler. Dolayısıyla diğer anti emetik ajanlarla birlikte kullanıldıklarında da sinerjistik etki gösterebilirler Gerçek konsantrasyonlarda kullanıldığında her bir antiemetik ajanın baskın olarak tek tip reseptörü bloke ettiği görülmüş. Böylece aslında tek çeşit anti-emetik ajanın kemoterapiye bağlı emezisten hastaya tam koruma sağlayamadığı anlaşılmıştır
Barsak obstrüksiyonu Vestibular disfonksiyon Beyin metastazları Elektrolit bozuklukları (hiperkalsemi,hiperglisemi,hiponatremi) Üremi Birlikte kullanılan ilaçlar (opioidler) Gastroparezi Psikolojik nedenler (anksiyete, hissedilen emezis)
AKUT EMEZİS Tedavinin ilk 24 saati içinde olan emezis GEÇ EMEZİS İlk 24 saatten sonra olan emezis HİSSEDİLEN EMEZİS Daha önceki tedavi deneyimlerine bağlı KT den 1-2 saat önce olan emezis KAÇAK EMEZİS Optimal antiemetik profilaksisine rağmen tedavinin herhangi bir döneminde gelişen emezis REFRAKTER EMEZİS Optimal antiemetik profilaksisine ve tedavisine rağmen emezisin önlenememesi
Uygulanan kemoterapik ilaç ve dozu Kişiye bağlı faktörler: Kadın cinsiyet, genç yaş Daha önceki kemoterapi öyküsü Alkol kullanımı Uygulanan antiemetik tedavi protokülü
Level İnsidans (Düzey) (% Hasta) 1 <%10 2 10-30% 3 30-60% 4 60-90% 5 >90%
Cisplatin 50mg/m2 Siklofosfamid >1500 mg/m2 Dacarbazin 500 mg/m2 Carmustine > 250 mg/m2 Lomustin > 60 mg/m2 Nitrojen Mustard Streptozocin
Karboplatin Carmustin 250mg/m2 Cisplatin < 50 mg/m2 Siklofosfamid 750-1500 mg/m2 Sitarabin 1 gr/m2 Doxorubisin 60mg/m2 İrinotekan Melfalan iv Methotrexat 1gr/m2 Mitoxantron >15mg/m2
Siklofosfamid 750 mg/m2 İfosfamid Doxorubisin 20-60 mg/m2 İdarubisin Dactinomisin 1.5mg/m2 Epirubisin 90mg/m2 Methotrexat 250-1000mg/m2 Mitoxantron 15 mg/m2 Oxaliplatin
Sitarabin <1 gr/m2 Doxorubisin < 20 mg/m2 5-FU <1000 mg/m2 Methotrexat 50-250mg/m2 Etoposid Asparaginase Mitomisin Paclitaxel Thio-tepa Topotekan Gemsitabine
Bleomisin Pentostatin Fludarabin İnterferon Methotrexat 50mg/m2 Vinblastin Vincristin Vinorelbin
ORTA-YÜKSEK EMETOJENİK İLAÇLAR Temozolamid > 75 mg/m2 Siklofosfomid > 100 mg/m2 Etoposid Lomustin Mitotan Prokarbazin Vismodegib Crizotinib Estramustin
DÜŞÜK-MİNİMAL EMETOJENİK AJANLAR Axitinib Capecitabine Tegafur Uracil Sunitinib Fludarabine Chlorambucil Dasatinib Erlotinib Dabrafenib Hydroxyurea Melphalan Pazopanib Regorafenib Pomalidomid Trametinib Everolimus Lapatinib Lenalidomide Thalidomide Cyclophosphamide < 100mg/m2/gün Cabazantinib Gefitinib Methotrexate Imatinib Lenolidomid Sorafenib L-Phenylalanine mustard
SINIF İLAÇ 5HT-3 ant. NK- 1 ant. Steroidler DA ant. Benzodiazepinler Cannobionoidler Antihistaminikler Hist. analogları Antikolinerjikler Setronlar Aprepitant, fosaprepitant Deksametazon Metoklopramid, nöroleptikler lorazepam Nabilone Siklizin, prometazin, sinnarizin betahisitin skopolamin
1.kuşak setronlar Granisetron Ondansetron Tropisetron Dolasetron 2. kuşak setronlar Palonosetron 1-2 mg tab. / 3 mg IV 4-8 mg tab. / 4-8 mg IV 5 mg tab. / 5 mg IV 100 mg tab. 250 mcg IV
1. kuşak setronlar için kullanım prensipleri Maksimum etkinlikteki en düşük dozda kullanılır Oral ve IV formlar arasında etkinlik farkı yoktur Yan etkileri benzerdir Akut ve geç emeziste etkinlikleri benzerdir Geç emeziste etkinlikleri palonosetrondan düşüktür Daha yüksek dozlar emezis kontrolünü etkilemez Direnç durumunda farklı bir setrona yanıt alınabilir
Palonosetron T ½ (h) pki Palonosetron 40 10,45 Granisetron 9 8,91 Ondansetron 4 8,39 Dolasetron 7 7,60
Tam yanıt akut geç Orta riskli emetik KT alan 563 vakalı bir çalışmada; Palonosetron (0,25mg) %81 %74 Ondansetron (32mg) %69 %55 * Konkomitant deksametazon uygulanmadı Tam yanıt akut geç Palonosetron(0,25mg) Yüksek riskli emetik KT alan %65 667 hasta içeren çalışmada; %41 Ondansetron (32 mg) %56 %25 * Birlikte 1 gün deksametazon alan 447 hastada Gralla R, Lichinitster M, Vander Wegt S. Palonosetron improves prevention of chemoterapy- induced nausea and vomitingfollowing moderate emetogenic chemoterapy. Ann Oncol 2003;14:1570-77. Aaopra MS, Grunberg SM,manikhas GM. A phaseiii double blind,randomized trial of paloosetron compared with ondansetron in preventing chemoterapy induced nause and vomiting following highly emetogenic chemoterapy. Ann Oncol 2006;17:1441-49.
Yan etkileri benzerdir Aritmi Baş ağrısı Kabızlık Dispepsi İştahsızlık İyi tolere edilirler Asteni İnsomnia KCFT bozukluğu Baş dönmesi Görme bozukluğu İshal
QT veya PR uzaması yapabilirler, ancak bu EKG değişiklikleri geri dönüşümlüdür. TdP gibi fatal aritmiler de görülebilir. Kalp hastalığı Bradikardi Hipokalemi Hipomagnezemi Kadın cinsiyet >65 yaş Birden fazla riskli ilaç Konjenital uzun QT send FDA iv Dolasetron ve iv 32 mg Ondansetronu kardiyak aritmi riskini artırdıkları için önermiyor >1 risk faktörü bulunanlarda ve kardiotoksik ilaç kullananlarda; riskli ilaçların birlikte kullanımından kaçınma ve yakın EKG monitörizasyonu önerilir
CYP1A1 CYP1A2 CYP2D6 CYP3A4 Granisetron - - - + (ind/ inhb -) Ondansetron +zayıf + (ılımlı inhb) + (ılımlı inh) + (ind/ inh -) Tropisetron - - + (zayıf inh.) Palonosetron + + + - Granisetronda KBY ve KC yetmezliğinde doz azaltımı gerekmez Ondansetron ve palonosetronda KC yetmezliğinde doz azaltılır Ondansetron, siklofosfamid ve sisplatin seviyelerini azaltır Fluoxetin ve tramadol, ondansetronun etkinliğini azaltır
SSS de substanse-p nin NK-1 e bağlanmasını engeller Setronların ve deksametazonun etkilerini arttırır Akut ve gecikmiş emeziste kullanılabilir Tam yanıt Akut Geç Ondansetron(32mg)* %78 %56 Aprepitant * %89 %75 Yüksek doz sisplatin alan 521 hastayı kapsayan bir çalışmada; Hesketh PJ, grunberg SM, Gralla RJ. The oral neuorokinin-1 antagonist aprepitant for prevention Of chemotherapy-induced nausea and vomiting:multinational randomized double blind placebo controlled Trial in patients receiving high dose cisplatin the aprepitant protocol 052 study group. J Clin Oncol2003;21:4112-4119
CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 ile metabolize olur CYP3A4 inhibisyonu yapar steroid metabolizmasını inhibe eder; %50 steroid dozu azaltılır Warfarin metabolizması etkilenir. INR %15 azalır Paroxetin, aprepitant klirensini %25 azaltır CYP3A4 ile metabolize olan KT ajanları (dosetaksel, paklitaksel, etoposid, irinotekan, ifosfomid, imatinib, vinkristin, vinorelbin) ile kullanımında dikkatli olunmalıdır.
ATİPİK ANTİPSİKOTİKLER Olanzapin 10mg 3 gün BENZODİAZEPİNLER Lorazepam 0,5-2mg 4x1 KANNABİNOİDLER Dronabiol 5-10mg 4-6h/gün Nabilone 1-2mg 2x1 FENOTİYAZİNLER Proklorperazin 25mg supp 2x1 veya 10mg oral veya ıv 4X1 Prometazin 12,5-25mg 6x1 DİĞERLERİ Haloperidol 0,5-2mg 4-6h/gün Metoklopropamid 10-40mg 4-6h/gün Skopolamid transdermal 3 günde 1 Gabapentin
Granisetron; 1-2mg oral 1gün/0,01 mg/kg maks:1 mg Ondansetron; 16-24 mg oral / maks; 32 mg IV Palonosetron; 0,25 mg IV 1. gün Dolasetron; 100 mg oral Deksametazon; 12 mg oral-iv 1.gün / 8 mg 2-4gün Aprepitant; 125 mg 1. gün / 80 mg 2-3gün Metoklopropamid 10-40mg 4-6h/gün Olanzapin ; 10mg 1-4 gün
5-HT3 antagonisti Deksametazon (1.gün 12mg/gün, 2-4 gün 8mg/gün) Aprepitant (Fosaprepitant IV) VEYA Olanzapin Deksametazon (1. gün 20mg/gün IV) Palonosetron
5-HT3 antagonisti (1-3 günler) Deksametazon (1-3 günler) +/- Aprepitant (Fosaprepitant IV) VEYA Olanzapin Deksametazon (1. gün 20mg/gün IV) Palonosetron
Düşük emetojenik riskli KT alanlarda emezis Tek ajan kullanılır: Metoklopramid 5-HT3 antagonistleri Deksametazon Minimal emetojenik riskli KT alanlarda emezis Emezis öyküsü yoksa antiemetik önerilmez DÜŞÜK VE MİNİMAL EMETOJENİK AJANLAR İÇİN GEÇ EMEZİS PROFLAKSİSİ ÖNERİLMEZ KILAVUZLAR/ NCCN-2014/ MASCC-2014
Hissedilen emezis Daha önce KT sırasında emezis gelişenlerin %20 sinde oluşur Modern tedavilerle sıklığı azalmaktadır Kadınlarda, <50 yaş, anksiyetesi olanlarda En iyi tedavi optimal akut ve geç emezis kontrolü! Davranış terapileri Egzersiz Hipnoz Akupuntur BENZODİAZEPİNLER; ETKİLİ TEK İLAÇ Alprazolam 0,5-2mg tedaviden 1 gece önce başlanır Lorazepam 0,5-2mg tedaviden 1 gece önce ve tedavi sabahı başlanır. KILAVUZLAR/ NCCN-2014/ MASCC-2014
Dirençli emezis tedavisi Tedaviye farklı gruptan ajanlar eklenir Olanzapin 10mg 3 gün Lorazepam 0,5-2mg 4x1 3-6 h/gün Kannabinoidler Haloperidol 0,5-2mg 4-6h/gün Metoklopropamid 10-40mg 4-6h/gün Skopolamid Transdermal 3 günde 1 Fenotiyazinler 5-HT3 antagonistleri Steroid Hala Emezis Kontrol Edilemezse İlaçlarda Yeni Doz Ayarlaması ve/veya KT Rejimini Değiştirmek KILAVUZLAR/ NCCN-2014/ MASCC-2014
Yüksek-------(Tüm vücut ışınlanması) Orta--------(Üst abdomen, yarım vücut, pelvik) Düşük--------(Alt thorax, pelvis, kraniospinal) Minimal------(Baş-boyun, extremiteler, beyin, meme)
Radyoterapiyi aldığı hergün verilir Granisetron 2 mg 1x1/gün veya Ondansetron 8 mg 2x1/gün +/- Deksametazon 4 mg 1x1/gün Eş zamanlı kemoterapi ve radyoterapi aldığında kemoterapi bağlı bulantı ve kusmada kullanılan prensipler uygulanır
Dikkatin başka yöne çekilmesi Gevşeme teknikleri Sistemik duyarsızlaştırma Hipnoz Masaj Müzik Akupressür Akupunktur
Az ve sık beslenme Sıvı diyet Tatlı, yağlı, baharatlı yiyecekler alınmamalı Geçmişteki uygulamalar Antiemetik ilaç eğitimi Oda sıcaklığında yiyecekler Uygunsa yemek pişirmemeli KT öncesi yemek hazırlamamak Naneli şeker, sakız, zencefil gibi gıdalar kullanmak