Prof. Dr. E. Gökhan KANDEMİR Memorial Ataşehir Hastanesi

Transkript

1 Prof. Dr. E. Gökhan KANDEMİR Memorial Ataşehir Hastanesi

2 Major Histolojik Tipler Papiller (% 80) Papiller karsinomanın folliküler varyantı Folliküler (% 11) Hürthle hücreli karsinoma (% 3) Medüller (% 4) Anaplastik (% 2)

3 Diferansiye tiroid kanserleri Papiller Folliküler Hürthle hücreli

4 Tümöre ait prognostik faktörler Histoloji Primer tümör boyutu Lokal invazyon Nekroz Vasküler invazyon BRAF mutasyonu Metastazlar

5 Diferansiye tiroid kanserleri 10 yıllık rölatif sağkalım oranları Papiller % 93 Folliküler % 85 Hürthle hücreli % 76

6 İyi diferansiye tiroid kanserleri tedavi CERRAHİ (Seçilecek tedavi) Radyoaktif iyot tedavisi Tiroksin tedavisi Eksternal radyoterapi Kemoterapi Yeni sistemik tedaviler

7 Tiroid kanseri tedavi standartları? Çok az prospektif randomize çalışma var. Devam eden randomize çalışmaların sonuçları uzun yıllar alınamamakta Uzun seyir Sıklığının göreceli azlığı

8 Sitotoksik Kemoterapi Doksorubisin Paklitaksel Bleomisin Sisplatin Karboplatin Metotreksat Melfalan Mitoksantron Etoposid

9 doksorubisin Doksorubisin, ilk çalışmalar Gottlieb JA, ve ark. N Engl J Med metastatik papiller, folliküler 7 hasta (% 37) kısmi yanıt, 6 hasta stabil Pulmoner met > kemik met Diğer çalışmalarda % kısmi yanıt Önerilen doz mg/m 2, civ, saat, 3 haftada bir

10 Taksanlar Anaplastik karsinomadaki etkinlik Dosetaksel Ikeda M, ve ark. Gan To Kagaku Ryoho hasta, metastatik, RAİ refrakter Stabil (14-18 ay), yanıt yok

11 Kombinasyon kemoterapiler Doksorubisin kombinasyonları Doksorubisin + Sisplatin vs Doksorubisin Shimaoka K, ve ark. Cancer hasta, farklı histolojide tiroid kanseri 35 DTK Kısmi yanıt fark yok Toksisite daha fazla İnterferon alfa 2b, 12 MÜ/m 2 Argiris A, ve ark. Invest New Drugs hastada 1 kısmi yanıt

12 Epirubisin + Karboplatin Biganzoli L ve ark. Eur J Cancer 1995 (9 hasta) 1 hastada kısmi yanıt, 6 hastada stabil (10 ay) TSH stimülasyonu ile kemoterapi uygulanması Santini F, ve ark. J Clin Endocrinol Metab 2002 Kemoterapi Epirubisin + Karboplatin Faz II, 16 hasta, 1 tam yanıt, 5 kısmi yanıt

13 Yeni tedaviler Çok hedefli kinaz inhibitörleri Histon deasetilaz inhibitörleri DNA metilasyon inhibitörü Isı-şok protein 90 inhibitörü Proteazom inhibitörü Selektif siklooksijenaz-2 inhibitörü Talidomid türevi

14 Tirozin kinazlar Tümör proliferasyonu Angiogenezis İnvazyon Metastaz Apoptozisten kaçma stimüle ederler

15 Niçin tirozin kinazlar? Mutasyonların onkojenik rolleri Serin kinaz BRAF mutasyonu Tirozin kinaz RET RET/PTC füzyon proteini RET/PTC onkogeni Tirozin kinaz RAS VEGFR gibi büyüme faktörü reseptörleri ile ilişkisi

16 Çok hedefli kinaz inhibitörleri Çalışmalar İleri evre İlerleyici metastatik

17 Küçük molekül inhibitörler RET ve VEGFR kinazlar arasında yapısal benzerlikler nedeni ile RET kinaz VEGFR kinazlarını her ikisini de etkileme kapasitesine sahiptirler

18 Pazopanib, axitinib Objektif yanıt var Anti-RET aktivitesi yok, RET VEGFR kadar iyi bir hedef olmayabilir. İleri evre papiller TK nde RET/PTC mutasyonları sık değil

19 İLK ÇALIŞMALAR Kısmi yanıtlar % Tam yanıt YOK Sağkalım değerlendiren çalışma YOK

20 SORAFENİB Oral, küçük molekül TKİ Hedefler VEGF reseptör 2 ve 3 RET/PTC alt tipleri BRAF

21 Sorafenib Kloos RT ve ark. J Clin Oncol papiller TK Kısmi yanıt % 15 Stabil hastalık % folliküler ve Hürthle hücreli TK Objektif yanıt YOK Medyan PFS 4,5 ay Çalışmaya alınma kriteri RAİ tedavisine yanıtsızlık

22 Sorafenib Gupta-Abramson V, ve ark. J Clin Oncol papiller TK hastanın 4 ünde 7 folliküler TK 3 ünde kısmi yanıt Medyan PFS 84 hafta Hoftiizer H, ve ark. Eur J Endocrinol progressif, iyi diferansiye TK, radyoiyot negatif 8 hastada kısmi yanıt 11 stabil Medyan PFS 14,5 ay

23 Sorafenib Cabanillas ME, ve ark. Clin Endocrinol Metab 2010 Medyan PFS en az 1 yıl uzatmakta Toksisiteler El-ayak sendromu Kilo kaybı, deri döküntüsü, halsizlik, diare, hipertansiyon Diğer BRAF inhibitörlerinde olduğu gibi Kutanöz skuamöz hücreli karsinom (% 1-5) Keratoakantomalar Premalign aktinik lezyonlar

24 Sunitinib Oral, küçük molekül kinaz inhibitörü Hedefler VEGFR 1, 2, 3 RET/PTC alt tip 1 ve 3 Cohen EE, ve ark. J Clin Oncol hastada % 13 kısmi yanıt, % 68 stabil Carr L, ve ark. J Clin Oncol hasta (29) % 7 tam yanıt, % 25 kısmi yanıt, % 48 stabil

25 Sunitinib Toksisiteler Halsizlik, Diare, El-ayak sendromu, Nötropeni, Hipertansiyon

26 Vandetanib Oral inhibitör Hedefler VEGFR RET EGFR Rezektabl olmayan lokal ileri veya metastatik medüller tiroid kanseri tedavisinde Lokal ileri veya metastatik diferansiye tiroid kanserinde de etkili

27 Vandetanib Leboulleux S, ve ark. Lancet Oncol hasta, lokal ileri veya metastatik diferansiye tiroid kanseri, RAİ tedavisine yanıtsız Vandetanib (300 mg/gün) vs Plasebo Medyan PFS 11,1 ay vs 5,9 ay (HR 0,63) Kısmi yanıt oranları fark yok (% 8 vs % 5) Vandetanib e bağlı toksisite QT uzaması ve diare

28 Pazopanib Oral küçük molekül inhibitör Hedefler Tüm VEGF reseptör alt tipleri Onkojenik kinazlara karşı aktivitesi YOK RET, RET/PTC, BRAF

29 Pazopanib Bible KC, ve ark. Lancet Oncol 2010 Faz II çalışma, 800 mg/gün 37 hasta hızlı ilerleyen diferansiye TK % 49 kısmi yanıt 1 yıllık PFS % 47 Toksisiteler Hipertansiyon, serum transaminazlarda artış, Baş ağrısı, mukozit

30 Gefitinib Oral, küçük molekül tirozin kinaz inhibitörü Hedefler EGFR Pennell NA, ve ark. Thyroid hasta, 2/3 ü papiller TK, folliküler TK Tam veya kısmi yanıt YOK 8 hastada tümör boyutlarında çok az azalma

31 VEGF Reseptör inhibe eden oral Tirozin Kinaz İnhibitörleri nin ortak yan etkileri Hipertansiyon Renal toksisite Kanama Myelosupresyon Arteriel tromboembolizm Kardiyotoksisite Tiroid disfonksiyon El-ayak sendromu Gecikmiş yara iyileşmesi Hepatotoksisite Kas erimesi

32 Antianjiojenik kinaz inhibitörleri Motesanib Axitinib Vemurafenib (selektif mutant BRAF kinaz inhibitörü) Dabrafenib (potent BRAF inhibitörü) Lenvatinib

33 MAPK (MEK) inhibisyonu Papiller tiroid kanserlerinde sıklıkla Gen mutasyonları, rearanjmanları MAPK (Mitogen activated protein kinase) aktivasyonu Hücre bölünmesini arttırır Sodyum-iyot simporter ve tiroid peroksidazı inhibe eder RAİ tedavisine refrakter, kötü prognozlu

34 MAPK (MEK) inhibisyonu Selumetinib Selektif MEK 1 ve MEK 2 inhibisyonu Ho AL ve ark. N Engl J Med hasta RAİ refrakter papiller TK 12 hastada RAİ uptake inde artma 5 kısmi yanıt, 3 stabil hastalık NRAS mutant tiroid kanserlerinde etkili

35 Diğer antianjiojenik ajanlar VEGF reseptör inhibisyonu dışı Talidomide, Lenalidomide Antianjiyojenik ve immunomodülatör etkileri Mekanizma? Talidomide, Ain KB ve ark. Thyroid hasta, çeşitli histoloji, RAİ refrakter, faz II 12 hasta kısmi yanıt ve stabil hastalık Lenalidomide, Ain KB, ve ark. J Clin Oncol 2008 daha az toksik, faz II, 18 hasta, DTK, 7 kısmi yanıt, 9 stabil Medyan GSK <11 ay, 3 hastada pulmoner emboli

36 Diğer antianjiojenik ajanlar VEGF reseptör inhibisyonu dışı Siklooksijenaz-2 (COX-2) ekspresyonu artışı Anjiyogenezisi stimüle eder Celecoxib COX-2 inhibitörü Mrozek E, ve ark. J Clin Endocrinol Metab 2006 Faz II çalışma, 32 hasta, progressif diferansiye TK, 1 hasta kısmi yanıt, 1 stabil (>12 ay)

37 Çeşitli ajanlar Somatostatin reseptör görüntüleme metastatik DTK saptamada orta derecede duyarlı Octreotide Octreotide tedavisi etkisiz Radyopeptid tedavi (radiolabeled octreotide) Iten F, ve ark. Cancer 2009 (90)Yitrium-DOTA-TOC, faz II, RAİ refrakter 24 hastanın 7 sinde serum tiroglobulin düzeylerinde azalma Medyan SK 42 ay, yanıt vermeyenlerde 14 ay

38 Histon deasetilaz inhibitörleri Laboratuvar çalışmaları RAİ uptake ini arttırmakta Romidepsin (siklik peptid) Histon deasetilazların 4 izotipini inhibe eder. Sherman EJ, ve ark. J Clin Oncol 2009 Faz II, 20 hasta, Objektif yanıt yok, 10 stabil Kardiyak toksisite fazla Vorinostat Wovach JA, ve ark. J Clin Endocrinol Metab hasta, Yanıt yok, Toksisite fazla

39 Değerlendirme Tirozin kinaz inhibitörleri Progressif metastatik hastalığı stabilize edebilmekte Radyografik yanıt görülmesi aylar alabilmekte Özellikle anjiyogenezisi hedefleyen tedaviler ile klinik yanıtlar elde edilebilmekte Tümöristatik ajanlar, tümörisidal değil Sağkalımı artışını değerlendiren çalışma YOK

40 Hangi hastalar Progressif metastatik hastalığa bağlı morbidite veya mortalite riski artmış hastalar ECOG performans statüsü 2 veya daha iyi olanlar

41 Öneriler 1 Asemptomatik, < 1-2 cm çapında metastatik tümör Yılda çap artışı < % 20 olanlar Devamlı TSH supresyonu ile tedavi ve takip

42 Öneriler 2 Multipl metastazlarla ilişkili semptomları olanlar ve bu semptomları cerrahi veya eksternal RT ile giderilemeyen hastalar veya En az 1-2 cm çapında metastatik tümörü olan, Yılda çap artışı en az % 20 olanlar Klinik çalışma kapsamında sistemik tedavi vermek

43 Öneriler 3 Klinik çalışmaya alınamayan hastalar Sorafenib ya da Sunitinib gibi oral tirozin kinaz inhibitörleri vermek Tirozin kinaz inhibitörlerini tolere edemeyenler, etkisiz olanlar sitotoksik kemoterapi (doksorubisin gibi)

44 Teşekkürler