Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Current Asthma Therapy in Childhood and Future Directions. Emin METE *, Halil DEĞİRMENCİOĞLU** ÖZET Astım dünya genelinde prevalansı giderek artan ve sağlık giderlerinin önemli kısmını kapsayan bir hastalıktır. Astımlıların çoğunluğu kortikosteroidler ve immunoterapi gibi yöntemlerle tedavi edilebilirken tedavi seçeneklerinin sayısı da giderek artmaktadır. Son yirmi yılda astımın fizyopatolojisinde sağlanan ilerlemeler astım tedavisi için yeni stratejiler ve imkanlar sunmuştur. IgE ye karşı monoklonal antikorlar, sitokinlere karşı solubl reseptörler (örneğin IL-4 ve IL-5) araştırılmakta olup, bunlar geleceğin muhtemel astım tedavileri olarak görülmektedir. Selektif fosfodiesteraz inhibitörleri ile ilgili çalışmalar cesaret vericidir. Bu yazıda astım ile ilgili son tedavi yöntemleri tartışılmıştır. Anahtar kelimeler: astım tedavisi, immunoterapi, sitokin, anti-ige SUMMARY Asthma is increasing in prevalence worldwide and results in significant use of healthcare resources. While most patients with asthma can be adequately treated with inhaled corticosteroids or immunotherapy, he number of treatment options are also The increasing developments in asthma pathogenesis in last two decades have provided new strategies and possibilities in asthma treatment. Monoclonal antibodies to IgE, soluble receptors (e.g. IL-4 and IL-5) or antibodies to certain cytokines are being investigated, and are considered as possible treatments for asthma. Studies on selective phosphodiesterase inhibitors in asthmatic patients have been encouraging. This review discusses the various treatment options currently available for asthma. Key words: asthma therapy, immunotherapy, cytokine, anti-ige C. Ü. Tıp Fakültesi Dergisi 27 (1): 39 46, 2005 ÇOCUKLUK ÇAĞI ASTIMININ GÜNCEL TEDAVİSİ VE YENİ GELİŞMELER Astım, hava yollarında geçici bir daralmaya neden olan hava yolu aşırı duyarlılığı olarak tarif edilebilir. Daralmanın sebebi bronş düz kasında kasılma, mukus hipersekresyonu, mukoza ödemi, hücre infiltrasyonu ve epitel deskuamasyonundur. Kronik inflamatuar bir hastalık olup hava yolu aşırı yanıtlılığı eşlik eder (1). Astım tedavisinin prensipleri şunlardır: 1) Kronik ve hastaya sıkıntı veren belirtilerin önlenmesi 2) Normal solunum fonksiyonunun sürdürülmesi 3) Normal aktivitenin devam etmesi 4) Astım ataklarının önlenmesi, acil tedavi ve hastaneye yatış ihtiyacının en aza indirilmesi 5) Astım ilaçlarının yan etkilerinden korunma * Ydr. Doç. Dr., Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Allerji Bilimdalı, ** Arş. Gör. Dr. Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları Anabilim Dalı 39
6) Geriye dönüşümü olmaya hava yolu daralmasının gelişmesinin önlenmesi 7) Astımdan ölümlerin önlenmesi (2). Astımın Acil Tedavisi: Hızla gelişen bir astım atağında bronkospazm ön plandadır. Bu nedenle bronkodilatör tedavi gerekir. Astımın kronik tedavisinde ise antiiflamatuvar tedavi ön plana çıkar. Atağa yol açan risk faktörleri araştırılmalı ve düzeltilmelidir. Astım ataklarının çoğunluğu evde tedavi edilebilir (Şekil1). Beta2 agonist ilaçlar en hızlı ve etkili tedavi ajanlarıdır. Evde astım tedavisi başarısız olursa ikinci basamak tedavi hastanede yapılır (Şekil 2). Tedaviye yine beta2 agonist ile başlanır. Ipratropium bromidin de bronkodilatasyona katkısı olabilir. Bronkodilatör ve kortikosteroid tedavisinin yetersiz kalması durumunda magnezyum sülfat kullanılabilir (3). Ayrıca inhale veya İV uygulanan glukagonun bronkodilatasyon yaptığı gösterilmiştir (4). Helium oksijen karışımının inhalasyonu ise inhale yolla verilen ilaçların önündeki hava yolu direncini azalttığından inhaler ilaçların etkinliğini arttırabilmektedir (5). Hastaya devamlı veya sık aralıklarla beta agonist nebulizasyonu (±Ipratropium bromid) ve oral ya da IV düzenli aralıklarla kortikosteroid verilmelidir. Ağır şiddette atak geçirenlerde hemen, orta şiddette atak geçirenlerde beta agonist tedavisine yanıt alınamıyorsa sistemik kortikosteroid kullanımına başlanmalıdır. IV vermenin oral yola üstünlüğü yoktur. Bu tedaviye rağmen düzelmeyen hastalarda mekanik ventilasyon gerekebilir. Mekanik ventilasyonla düzelme sağlanamazsa ketamin veya halotan ile anestezi yapılması solunumu düzeltebilir (6). Şekil 1. Evde astım atağının tedavisi Akut atakta tedavi İnhale kısa etkili beta-2 agonist ölçülü doz inhaler ile 2-4 püskürtme (salbutamol veya terbutalin) veya nebulizer ile (salbutamol 0,1 mg/kg/doz) 20 dak. arayla 3 defa İyi yanıt (hafif atak) PEF > %80 Vizing ve dispne yok Hasta 4 saat stabil kalıyor Kısa etkili beta-2 agonist tedaviye 24-48 saat devam edilir. Kullanılıyorsa inhale steroid dozu iki katına çıkarılır. Zayıf yanıt (orta ağır atak) PEF > % 50-80 Vizing ve dispne devam ediyor Kısa etkili beta-2 agonist tedaviye devam et. Oral steroid ekle(ör metil prednizolon 2 mg/kg/gün) Yetersiz yanıt (ağır atak) PEF < % 50 Belirgin vizing ve dispne Kısa etkili beta-2 agonisti tekrarla Oral steroid ekle Yanıt yoksa acil servise başvur. Doktorla temas kur Doktorla temas kur Acil servise başvur. 40
Mete, Değirmencioğlu Şekil 2. Hastanede astım tedavisi İlk değerlendirme, öykü, fizik inceleme(oskültasyon, yardımcı solunum kasları, nabız ve solunum hızları), PEFR veya FEV1, oksijen saturasyonu ve gerekirse diğer testler. FEV1 veya PEFR > %50 İnhale beta-2 agonist ölçülü doz inhaler veya nebulizer ile 1 saat içinde 3 defa tekrarlanabilir. Oksijen saturasyonu > % 90 olacak şekilde oksijen verilir. Yanıt yoksa yada zaten sistemik steroid alıyorsa oral sistemik steroid. Sedatifler kullanılmaz. FEV1 veya PEFR < %50 Yüksek doz inhale beta-2 agonist ve antikolinerjik nebulizer ile 1 saat içinde 3 defa veya sürekli. Oksijen saturasyonu > % 90 olmalıdır. Oral sistemik steroid eklenmelidir. Solunum yetmezliğiveya solunum yetmezliğine gidiş. Entubasyon ve % 100 oksijen ile mekanik ventilasyon Nebulize kısa etkili beta-2 agonist ve antikolinerjik IV steroid. Tekrar değerlendir. (Semptomlar, fizik inceleme, PEFR, oksijen saturasyonu ve gerekirse diğer testler) Yoğun bakım ünitesine yatır. FEV1 veya PEFR % 50-80 (Orta atak) Fizik muayenede orta derecede solunum sıkıntısı. İnhale beta2 agonist 60 dak.da bir Sistemik steroid veya yüksek doz inhale steroid Yanıt varsa tedaviye 1-3 saat devam edilir. FEV1 veya PEFR<%50 (Ağır atak) Öykü: Yüksek riskli hasta Fizik muayenede istirahatte ağır derecede semptomlar, yardımcı solunum kaslarının katılımı, göğüste retraksiyonlar İlk tedaviden sonra gelişme yok. İnhale beta2 agonisti 60 dakikada bir veya sürekli+antikolinerjik Oksijen Sistemik steroid Yanıt varsa tedaviye 1-3 saat devam edilir. İyi yanıt FEV1 veya PEFR<%70 Son tedavi ile sağlanan bu durum 1 saat devam ediyor. Fizik m:n Zayıf yanıt FEV1 veya PEFR> %50 fakat <%70 Hafif ve orta ağırlıkta semptomlar Yetersiz yanıt FEV1 veya PEFR< %50 PaCO2> 42 mmhg Fizik M: Ağır semptomlar, uykuya eğilim, konfüzyon Hekim insiyatifi Eve gönder. İnhale beta2 agoniste devam Bir süre oral sistemik kortikosteroid Hasta eğitimi: İlaç kullanımlarının tekrarı, atak tedavi planının tekrar gözden geçirilmesi, yakın izlem Hastaneye yatır. (Servis) İnhale beta2 agonist+antikolinerjik Sistemik steroid (Oral veya İV) Oksijen FEV1 veya PEFR, O2 satürasyon ve nabız takibi Hastaneye yatır. (Yoğun bakım) İnhale beta2 agonisti (60 dakikada bir veya sürekli) +antikolinerjik İV steroid Oksijen Entübasyon ve mekanik ventilasyon gerekebilir. Eve gönder. İnhale beta2 agoniste devam Bir süre oral sistemik kortikosteroid Hasta eğitimi: İlaç kullanımlarının tekrarı, atak tedavi planının tekrar gözden geçirilmesi, yakın izlem 41
Astımda uzun süreli tedavi : 1.Hasta eğitimi: Hasta, aile ve doktorun bir takım olarak uyum içerisinde hareket etmeleri astımın takip ve tedavisinde bir çok problemi daha ortaya çıkmadan önleyecek, hastanın daha üretken ve fiziksel olarak aktif bir hayat sürmesini sağlayacaktır. Bu nedenle hasta ve ailenin eğitimi çok önemlidir. Hastalara ilaçları doğru bir şekilde kullanmaları, tetikleyici faktörlerin neler olduğu ve nasıl kaçınacakları, PEF cihazı ile hastalık durumlarını nasıl takip edecekleri,astımın kötüye gittiğini gösteren belirtileri nasıl tanıyacakları ve uygun tıbbi yardımı nasıl arayacakları öğretilmelidir (2). 2.Koruyucu Tedavi: Öncelikle ev ortamının düzeltilmesi gerekir. Ev tozuna sebebiyet verecek etkenlerin ortadan kaldırılması, ev tozu allerjisi olan şahıslardaki hastalık belirtilerini azaltacak veya önleyecektir. Bu açıdan hasta eğitimi önem kazanmaktadır. Akarcıkların başlıca bulundukları yerler yataklar, halılar, koltuk ve kumaşla kaplı olan mobilyalardır. Alerji yaptığı tesbit edilmiş gıdalar alınmamalıdır. Ayrıca beslenme tarzı doğal hale getirilmeli, katkı maddesi ve boya içeren gıdalardan kaçınılmalıdır. Gereksiz ilaç kullanılmamalıdır. 3.İlaç Tedavisi : Uzun süreli tedavide astım şiddetinin belirlenmesi ve tedavinin buna göre planlanması gerekir (Tablo1). Her basamakta gerek olduğunda hızlı etkili beta2 agonist önerilir. Hasta eğitimi her basamakta yer alır ve tedavinin başarısını etkileyen en önemli faktörlerden biridir. Astım İlaçları: 1) Kontrol ediciler: İnhale Kortikosteroidler: En etkili antiinflamatuvar ilaçlardır. İnflamatuvar nitelikteki sitokinlerin DNA düzeyindeki ekspresyonlarını baskılayarak etki gösterdikleri düşünülmektedir. Bronş düz kasında beta reseptör oluşumunu artırırlar, damar geçirgenliğini azaltırlar, adezyon molekülü aktivasyonunu ve inflamatuar hücre göçünü azaltırlar. Sitokinlerin hücre üzerindeki etkilerini engellerler. İnhaler dozları tablo 2 de gösterilmiştir. En sık görülen yan etki disfoni ve öksürüktür. Orofaringeal kandidiazise daha çok ileri yaşlarda rastlanır. Sistemik Kortikosteroidler: Günlük oral doz 5-40 mg prednizon veya eşdeğeridir. Akut atakta 40-60 mg/gün bir veya iki dozda adölesanlara veya 1-2 mg/kg/gün çocuklara verilebilir. Sistemik yan etki boy kısalığı, ciltte incelme, adrenal baskılanma ve osteoporozdur (7). Kromolin ve nedokromil: Her iki ilaç da antiinflamatuvar hücre aktivasyonunu, mediatör salınımını, antijene erken ve geç bronkokonstrüktör cevabı ve hava yolu aşırı duyarlılığını inhibe eder. Zayıf antiinflamatuvar ilaçlardır. Direkt bronkodilatör etkileri yoktur. Tek semptomu öksürük olan hastalar için idealdir. Bu ilaçlar hafif ve orta persistan astımın tedavisinde kullanılırlar. Kromolin 2-5 mg 2-4 inhalasyon veya 20 mg nebules günde 3-4 defa uygulanabilir. Nedokromil 2 mg/puf günde 2-4 inhalasyon verilir. Etkinliğin maksimuma çıkması 4-6 haftayı bulabilir. Önemli yan etkileri yoktur (8). Lökotrien antagonisleri: Bu grupta bulunan ilaçlardan montelukast ve zafirlukast lökotrien reseptör antagonisti, zileuton ise 5-lipooksijenaz inhibitörüdür. Hastanın semptomlarını, bronkodilatör ve kortikosteroid ihtiyacını azaltabilirler. Hafif astımlılarda önerilirler. En önemli kullanım alanları egzersizle ortaya çıkan astım ve aspirin allerjisidir (9). Montelukastın 2 yaşın üzerinde kullanılabileceği kanıtlanmıştır. Adolesanda 10 mg/gün tek doz, 6-14 yaş arası çocuklarda 5 mg/gün tek doz, 2-5 yaş arası çocuklarda 4 mg/gün tek doz verilir. Zafirlukast adolesanlarda günde 2x20, 7-11 yaş arası çocuklarda günde 2x10 mg verilir. Uzun etkili beta2 agonistler: Salmeterol ve formoterol çocuklarda da incelenmiş iki önemli ilaçtır. İnhaler şekilleri vardır. Özellikle salmeterol çocuklarda daha güvenlidir. Gece ve sabah semptomlarının giderilmesinde önerilir. Genelikle antiinflamatuar tedaviye ek olarak kullanılır. Günde iki defa bir yada iki uygulama olarak verilir. Tremor, anksiyete, hipokalemi ve taşikardi en sık görülen yan etkilerdir (10). 42
Mete, Değirmencioğlu Tablo 1 Astım şiddetinin belirlenmesi ve tedavinin planlanması. Klinik: 5 yaş üstü çocukta tedavi: 5 yaş ve altındaki çocukta tedavi: 4.basamak(ağır persistan astım) Semptomlar sürekli Günlük aktivite ve uyku etkilenmiştir Sık nokturnal semptomlar Sık akut atak PEF ve FEV1 normalin<% 60 ı, değişkenlik>% 30 Yüksek dozlarda inhale budesonid veya eşdeğeri + uzun etkili uzun etkili beta2 agonist + ihtiyaç varsa aşağıdakilerden biri veya daha fazlası eklenir; Yavaş salınımlı teofilin Lökotrien reseptör antagonistleri (LTRA) Uzun etkili uzun etkili beta2 agonist Oral kortikosteroid Yüksek doz inhale budesonid veya eşdeğeri + ihtiyaç varsa aşağıdakilerden biri veya daha fazlası eklenir; Yavaş salınımlı teofilin Lökotrien reseptör antagonistleri (LTRA) Uzun etkili uzun etkili beta2 agonist Oral kortikosteroid 3.basamak(orta persistan astım) Her gün semptom var I.Seçenek: Ataklar aktivite ve uykuyu etkiler, nokturnal semptomlar haftada birden fazladır. Her gün kısa etkili beta agonist gereksinimi vardır. PEF veya FEV1 normalin % 60-80 i dir. 2.basamak(hafif persistan astım) Semptomlar haftada birden fazla ve günde birden az Aktivite ve uyku etkilenir Nokturnal semptomlar ayda birden fazla PEF veya FEV1 normalin 80 i, değişkenlik % 20-30 Düşük veya orta doz inhale budesonid veya eşdeğeri + uzun etkili beta2 agonist Alternatif: Orta doz inhale budesonid veya eşdeğeri + yavaş salınımlı teofilin Orta doz inhale budesonid veya eşdeğeri + uzun etkili beta2 agonist Yüksek doz inhale budesonid veya eşdeğeri Orta doz inhale budesonid veya eşdeğeri + LTRA I. Seçenek: düşük doz inhale budesonid veya eşdeğeri Alternatif:Kromonlar, Yavaş salınımlı oral teofilin, LTRA I.Seçenek: Orta doz inhale budesonid veya eşdeğeri Alternatif: Medium doz inhale budesonid veya eşdeğeri + uzun etkili beta2 agonist Orta doz inhale budesonid veya eşdeğeri + yavaş salınımlı teofilin Yüksek doz inhale budesonid veya eşdeğeri Orta doz inhale budesonid veya eşdeğeri + LTRA I. Seçenek: düşük doz inhale budesonid veya eşdeğeri Alternatif :Kromonlar Yavaş salınımlı oral teofilin, LTRA 1. basamak (Hafif intermittan) Semptomlar haftada ikiden az, ataklar kısa, nokturnal semptomlar ayda ikiden az, PEF veya FEV1 normalin 80 i, değişkenlik < % 20 Gerek yok Gerek yok Yavaş salınımlı Teofilin: Aminofilin ve metil ksantinler de bu gruba dahil edilebilir. Başlangıç dozu 10 mg/kg/gün olup maksimum 800 mg/güne çıkılabilir. 2 doza bölünerek verilir. Astımda tek başına kronik astım belirtilerinin tedavisinde bronkodilatör, antiallerjik ve antiinflamatuvar etkileriyle başarılı olduğu gösterilmiştir. En sık görülen yan etki bulantı ve kusmadır. Yüksek serum seviyelerinde nöbetler, taşikardi ve aritmilere yol açabilir. Febril hastalıklarıda içine alan bir çok faktör absorbsiyon ve metabolizmayı etkiler. Yan etkilerinin fazlalığı ve kan düzeyinin takibi gerektiğinden eskisi kadar çok kullanılmamaktadır (11). 2) Semptom giderici ilaçlar: Kısa etkili beta2 agonistler: Albuterol, salbutamol, terbutalin, bitolterol, fenoterol, isoeterin, metaproterenol, pirbuterol bu gruba giren ilaçlardır. Akut bronkospazmda tercih edilirler. Egzersiz öncesi profilaktik olarak verilebilirler. İnhale formları daha hızlı ve daha etkilidirler. Taşikardi, tremor, başağrısı ve irritabilite yapabilirler. Çok yüksek dozlarda hiperglisemi ve hipokalemi ortaya çıkabilir. Sistemik kullanımda bu yan etkiler artar (3). Kısa etkili teofilin(aminofilin): 7 mg/kg yükleme dozu 20 dakikada verilip, 0,4 mg/kg/ saat 43
devamlı infüzyon tarzında verilebilir. Bulantı, kusma, başağrısı yapabilir. Daha yüksek dozlarda nöbetler, taşikardi ve aritmiler ortaya çıkabilir (10). Serum düzeyinin monitörize edilmesi gerekir (Normal serum düzeyi: 10-15 mcg/ml). Epinefrin/Adrenalin injeksiyonu: 1:1000 lik solusyon (1mg/mL) 0,1 mg/kg/doz (max 0,3-0,5 mg) olacak şekilde 20 dakikada bir toplam 3 defa verilebilir. Hipertansiyon, ateş, kusma ve halusinasyon yapabilir. Eğer selektif beta2 agonist kullanılabiliyorsa astım atak tedavisinde tavsiye edilmez (2). Yeni Tedaviler: Kullanılmaya Başlananlar: Magnezyum Sülfat: Magnezyumun solunum yolları düz kası üzerine kuvvetli bir gevşetici etkinliği vardır. IV mg tedavisi yan etkileri nedeniyle ağır ve tedaviye dirençli vakalarda önerilmektedir. İV kullanımda periferik vazodilatasyon, sistolik hipotansiyon, flaşing, bulantı, venöz flebit görülebilir ve hasta monitörize edilmelidir. Tek doz 2 mg Magnezyum İV 20 dakikada verildiğinde yan etki ihtimalinin düşük olduğu bildirilmiştir. (12). Nebulize yoldan verildiğinde de bronkodilatasyon yapmaktadır. (13) Tablo 2. İnhale kortikosteroidlerin çocuklardaki günlük dozlar İlaç Düşük doz (günlük) Orta doz (günlük) Yüksek doz (günlük) >12 yaş <12 >12 yaş <12 >12 yaş <12 Beklometazon-CFC 200-500 100-250 500-1000 250-500 >1000 >500 Beklometazon -HFA 100-250 50-200 250-500 200-400 >500 >400 Budesonid-DPI 200-600 100-200 600-1000 200-600 >1000 >600 Budesonid-nebules 250-500 500-1000 >1000 Flunisolid 500-1000 500-750 1000-2000 750-1250 >2000 >1250 Flutikazon 100-250 100-200 250-500 200-400 >500 >400 Mometazon furoat 200-400 400-800 >800 Triamsinolon asetonid 400-1000 400-800 1000-2000 800-1200 >2000 >1200 İmmunoterapi: Allerjik hastalıklarda kullanılan ilaçlar semptomları baskılamakta etkili olmakta ama hastalığın doğal seyrini etkileyememektedir. İmmunoterapi ise altta yatan immunopatolojiyi düzeltebilen bir tedavi yöntemidir. İmmunoterapide (aşı tedavisi) hasta allerjenlere tolerans kazanır. Uzun süren bir tedavidir ve az da olsa anaflaksi riski taşımaktadır. Bu nedenle immunoterapiyi daha kısa, pratik ve daha etkili hale getirmek için araştırmalar devam etmektedir(14). Anti-İmmunoglobulin E tedavileri: IgE antikorları allerjik reaksiyonların başlaması ve devam etmesinden sorumlu en önemli mediatörlerden biridir. Astımda IgE oluşumunu veya etkilerini azaltacak tedaviler faydalı olabilir. Efektör hücrelerdeki spesifik reseptörlere IgE bağlanmasını önleyerek IgE fonksiyonunun inhibisyonu değerli bir tedavi olabilir. Bunu sağlamak amacıyla şimerik ve humanize anti-ige antikorlar geliştirilmiştir. Erken ve geç bronkokonstrüksiyonu, pulmoner eozinofilik infiltrasyonu, sitokin yapımını ve IgE düzeylerini azalttıkları gösterilmiştir. İnsanlarda kullanılmak üzere, rekombinant humanize anti-ige monoklonal antikoru (rhumab-e25=omalizumab) geliştirilmiştir. Parenteral kullanılırlar ve anaflaksi oluşturmazlar. İlaçla ilgili yan etki ve ilaca karşı antikor yapımı bildirilmemiştir. Orta ve ağır allerjik astımda kullanılmaktadır. Hastaneye sık yatan ağır astımlılarda atak sayısını azaltır. Klasik tedaviye iyi yanıt alınamayan veya tedaviye uyumu iyi olmayan erişkin hastalarda etkili oldukları saptanmıştır (15). Araştırma Halinde Olanlar: Heliox (Helyum-Oksijen tedavisi): Heliox dansitesi soluduğumuz oda havasından daha düşüktür. Bu sayede solunum yollarındaki direncin daha düşük olmasını sağlar. Ağır atakta hastaların entübe edilmesini ve mekanik vantilasyona bağlanmasını önlediğini belirten çalışmalar vardır. Ağır atakta tedavi seçenekleri içerisinde yer alabilir, ancak henüz yeterli kontrollü çalışma yoktur(5). 44
Mete, Değirmencioğlu Selektif Fosfodiesteraz (PDE) İnhibitörleri: PDE isoenzimlerinin 7 ailesi izole edilmiştir. PDE 3 ve PDE 4 özellikle solunum yolu düz kası ve inflamatuar hücrelere yüksek afinite gösterirler. Bunların selektif inhibitörler ile bloke edilmesinin astımdaki solunum yolu obstrüksiyonunun tedavisinde yararlı olabileceği düşünülmüştür. Elimizdeki kanıtlar bunların antiinflamatuvar etkileri olduğunu göstermektedir. Kısa etkili oluşları ve yan etkileri gibi dezavantajları mevcuttur. PDE 4 inhibitörlerinin yan etkileri bulantı, kusma ve gastrik sekresyon artışıdır (16). Bu nedenle yan etkisi daha az olan ikinci jenerasyon bileşikleri geliştirmek gerekmektedir. Piklamilast (RP-73401) ve CDP-840 halen araştırılmakta olan ikinci jenerasyon ilaçlardır. Antitriptaz tedaviler: Triptaz, aktive olmuş mast hücrelerinden salgılanır. İnhale olarak bronkokonstrüksiyona sebep olur. Henüz hayvan deneyi aşamasında olan antitriptaz ilaçlar gelecekte faydalı olabilir (17). Anti-CD4 tedaviler: CD4+ lenfositlerin eozinofilik solunum yolu inflamasyonu yoluyla solunum yolu hipersensitivitesinin oluşmasında direkt etkisi vardır. CD4+lenfositler aynı zamanda enfeksiyöz ajanlara karşı gösterilen koruyucu cevapta da yer alırlar ve bu nedenle güvenilirliği dikkatle izlenmelidir (18). Sitokin Antagonistleri: Bazı sitokinler astmatik dokuda anormal miktarda bulunur. Tedavide bu sitokinlerin ve reseptörlerinin hedeflenmesi yeni stratejilerden biridir. İnflamasyonu destekleyen IL-4 ve IL-5 aktivitesinin inhibisyonunu sağlayacak ilaçlar kronik allerjik inflamasyonu baskılayabilir. IL-4 ün etkilerini modüle edebilmek için dört yol vardır; 1) IL-4 monoklonal antikoru, 2) Solubl IL-4 reseptörü, 3) Anti- IL-4R alfa monoklonal antikoru 4) IL-4 reseptör antagonisti kullanımıdır. Rekombinant insan solubl IL-4R (Nuvance, altrakincept), IL-4 reseptörü IL-4 bağlanması için yalancı bir reseptör görevi yapar. Erişkinlerde nebulize formu denenmiş ve başarılı bulunmuştur. Anti-IL-5: IL-5 eozinofil biyolojisinde önemli rol oynayan bir sitokindir. Humanize anti-il-5 monoklonal antikorları geliştirilmiştir. Yeterli etkinlik gösterdiğine dair kesin kanıtlar yoktur. Anti-IL-13: IL-13 IL-4 e benzer etkilere sahiptir. IgE sentezini sağlar. Humanize anti-il-13 antikoru ve solubl IL-13R-alfa2 Fc füzyon proteini gibi IL-13 bloke edici ilaçlar tedavide yararlı olabilir. Anti-TNF (Tümör Nekrotizan Faktör): Astmatik hava yolunda TNF-alfa allerjik inflamasyonun artmasında anahtar rol oynayabilir. Anti TNF alfa ilaçlar allerjik inflamasyonu baskılayabilir (19). Antinflamatuar sitokinler: Allerjik inflamasyonun baskılanmasında rol oynayan sitokinlerin aktivitelerinin artırılması da inflamasyonu azaltabilir. IL-10: Allerjik inflamasyonda rol oynayan çeşitli sitokinleri ve inflamatuar enzimlerin sentezini inhibe eder. Allerjik hastalarda İL-10 un defektif olabileceği düşünülmektedir. Gelecekte IL-10 un endojen yapımını artıran veya IL-10 reseptörü ile aktive olan sinyal yolunu uyaran ilaçlar geliştirilmesi beklenebilir. IL-12: Th1 hücre gelişiminin endojen düzenleyicisidir ve Th1/Th2 arasındaki balansı sağlar. IFN-gama salınımını uyarır. Klinik çalışmalarda ciddi yan etkiler gözlenmiştir. IL-18: IL-12 ile birlikte IFN-gama yapımını indükler. Hayvan deneylerinde IL-12 ile birlikte verilmesi halinde allerjik inflamasyonu inhibe eder. Tek başına kullanımında allerjik sensitizasyonu artırmaktadır. IFN-gama: Th2 hücrelerini inhibe eder ve allerjik inflamasyonu azaltır. İnsanda nebulize formu denenmiş ama etkili bulunmamıştır. Paranteral kullanımında ciddi yan etkiler tesbit edilmiştir. Sistemik kullanımı ümit verici değildir (17). Nörokinin antagonistleri: Substans-P(SP) ve nörokinin-a(nk-a) gibi taşikininler duyu sinir uyarısı ile salınır ve solunum yolu nörojenik inflamasyonunda rol alırlar. Etkilerini NK1 ve NK2 reseptörleri aracılığı ile gösterirler. Astımlıların akciğerlerinde bu reseptörlerin ekspresyonu artmıştır. İnhale NK1 ve NK2 reseptör antagonistlerinin etkileri hayvan deneyleri ile araştırılmış, allerjene bağlı solunum yolu obstrüksiyonu ve inflamasyonunun önlenmesinde faydalı olabileceğine dair kanıtlar bulunmuştur (20). PAF Antagonisleri: Platelet aktive eden faktör hava yolu inflamasyonunda rol oynayan bir mediatördür. PAF antagonistleri üzerinde yapılan çalışmalar fazla ümit verici değildir (21). DNA Aşıları: Bakteri DNA sındaki spesifik oligonükleotidlerin Th1 hücre aktivasyonu yapabildiği gösterilmiştir. Bu şekilde imal edilen DNA aşıları astım modeli farelerde başarı ile uygulanmıştır, ancak bakteri DNAsının hazırlanması güç bir metoddur. Fazla miktarda enjeksiyon gerekmektedir. Pratik bir çözüm olarak bakteri DNA sının immunostimulatör etki yapan oligonükleotidleri tanımlanarak sentetik olarak 45
üretilmiştir. Oligonükleotidlerle modifiye edilmiş aşıların immunojeniteyi etkilemeden allerjeniteyi azaltmaktadır. Bu aşılarla yapılan immunoterapi de ilk aylarda IgE artışı olmamakta, anaflaksi riski ortadan kalkmakta ve aşı dozları daha hızlı artırılabilmektedir (14). Sonuç olarak astım hastalığının kontrolü çabaları yoğun olarak sürmektedir. Yeni ilaçlar daha çok hastalığın immunopatogenezine yöneliktir. Astım patogenezi aydınlatıldıkça tedavi hedefleri ve alternatifleri artacaktır. Yeni ilaçlar ile ilgili çalışmalar umut vericidir ancak daha ileri çalışmaların gerekliliğini de ortaya çıkarmaktadır. KAYNAKLAR 1. Middleton E, Reed CE, Ellis EF, Adkinson NF, Yunginger JW. Allergy Principles and Practice. St.Louis, Washington DC, Toronto: The CV Mosby Comp, 1998; p1124-1125. 2. Global Strategy For Asthma Management and Prevention, GINA, National Institutes of Health National Heart, Lung and Blood Institute. Updated 2003. 3. Hughes R, Masoli M, Weatherall M, Beasley R. Nebulised salbutamol and magnesium sulphate in acute asthma. Lancet 2003; 362(9389):1080. 4. Wilber ST, Wilson JE, Blanda M, Gerson LW, Meerbaum SO, Janas G. The bronchodilator effect of intravenous glucagon in asthma exacerbation: a randomized, controlled trial. Ann Emerg Med 2000; 36(5):427-31. 5. Rodrigo GJ, Rodrigo C, Pollack CV, Roure B. Use heliumoxygen mixtures in the treatment of acute asthma: a systematic review. Chest 2003; 123(3):891-6. 6. National Asthma Education and Prevention Program. J Allergy Clin Immunol 2002; 110(Suppl):141-219. 7. Şekerel BE, Tuncer A, Saraçlar Y, Adalıoğlu G. Inhaled budesonide reduces lung hyperinflation in children with asthma. Acta Paediatr 1997;86:932-936 8. Von Berg A, Gappa M, Steinkamp G. Fluticasone for the treatment of symptomatic bronchial asthma in children treated with sodium cromogylate-a prospective, randomised trial. Eur J Med Res 2002; 7(6): 257-264. 9. Salvi SS, Krishna MT, Sampson AP, Holgate ST. The antiinflammatory effects of leukotriene-modifying drugs and their use in asthma. Chest 2001; 119(5): 1533-1546. 10. Akpınarlı A, Tuncer A, Saraçlar Y, Şekerel EB, Kalaycı Ö. Effect of formoterol on clinical parameters and lung functions in patients with bronchial asthma: a randomised controlled trial. Arch Dis Child 1999;81:45-48 11. Ream RS. Efficacy of IV theophylline in children with severe status asthmaticus. Chest 2001; 119(5): 1480-1488. 12. Saçkesen C. Astım atak tedavisi ve tedavideki yenilikler: İnhale steroid, ipratropium bromid, magnezyum, heliox. T Klin Allerji-Astım 2003,5(3),132-139. 13. Meral A, Coker M. Tanac R.Inhalation therapy with magnesium sulphate and salbutamol sulphate in bronchial asthma. Turk J Pediatr 1996, 28, 169-75. 14. Frew AJ: Immunotherapy of allergic disease. J Allergy Clin Immunol 2003; 111:712-719. 15. Owen CE. Anti-immunoglobulin E therapy for asthma. Pulm Pharmacol Ther 2002; 15(5): 417-424. 16. Boushey HA. New and exploratory therapies for asthma. Chest 2003; 123 (Suppl) 439-445. 17. Leonard P: Asthma: future directions. Med Clin North Am 2002; 86: 1131-1156 18. Kon OM, Sihra BS, Loh LC, et al. The effects of an anti- CD4 monoclonal antibody, keliximab, on peripheral blood CD4 + T-cells in asthma. Eur Respir J 2001; 18: 45-52. 19. Rosenwasser LJ. New immunopharmacologic approaches to asthma: role of cytokine antagonism. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 586-591. 20. Chu HW, Kraft M, Krause JE, Rex MD, Martin RJ. Substance P and its receptor neurokinin 1 expression in asthmatic airways. J Allergy Clin Immunol; 2000; 106(4): 713-722. 21. Lee YC, Lee KH, Lee HP, et al. Serum levels of interleukins IL-4, IL-5, IL-13, and interferon-gamma in acute asthma. J Asthma 2001; 38: 665-671. Yazışma Adresi : Emin Mete Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları ABD Allerji bilimdalı Çiftlik Cad. No: 57 06510 Emek /Ankara Tel: 0312 212 62 62 Fax: 0312 221 32 76 e-mail: eminmete@yahoo.com 46