ADÜ Týp Fakültesi Dergisi 2000; 1(2):47-52 Derleme SURFAKTAN VE NEONATAL RESPÝRATUVAR DÝSTRES SENDROMUNDA EKZOJEN SURFAKTAN KULLANIMI Nilgün KÜLTÜRSAY 1, Nermin TANSUÐ 2 ÖZET Respiratuvar Distres Sendromu (RDS) ve komplikasyonlarý yenidoðan bebeklerin en önemli mortalite ve morbidite nedenlerinden biridir. Geliþmiþ ülkelerde yenidoðan bebek ölümlerinin dörtte birinin RDS ye baðlý olduðu bilinmektedir. Son yýllarda mekanik solunum cihazlarýnýn kullanýlmasý, destek tedavisindeki geliþmelerin yanýsýra ekzojen surfaktanýn kullanýlmasý RDS ye baðlý mortaliteyi belirgin olarak azaltmýþtýr. Fujiwara ve arkadaþlarý tarafindan 1980 yýlýnda ilk kez kullanýlmasýný izleyen çok geniþ çalýþmalar yapýlmasýna raðmen doz, doz sayýsý, doz aralýðý, surfaktan tipi ve kullaným þekli hala tartýþýlmaktadýr. Sunumda surfaktanýn yapýsý, etki mekanizmasý ve klinik uygulamalara deðinilmiþ ve uygulamalar literatür ýþýðýnda tartýþýlmýþtýr. Anahtar Kelimeler: surfaktan, respiratuvar distres sendromu Surfactant and Use of Exogenous Surfactant in Neonatal RDS SUMMARY Respiratory distress syndrome (RDS) and its complications are major causes of mortality and morbidity among newborns. One-fourth of newborn deaths is due to RDS in well developed countries. Besides developments in supportive treatment and use of assisted mechanical ventilation, application of surfactant replacement treatment has significantly recently decreased RDS related mortality. Fujiwara and colleagues pioneered surfactant treatment in 1980 and numerous clinical trials has been performed since then. However dose of surfactant, number of doses, dose intervals, type of surfactant, and techniques of administration has still been under investigation. Key Words: surfactant, respiratory distress syndrome Respiratuvar Distres Sendromu (RDS) ve komplikasyonlarý yenidoðan bebeklerin en önemli mortalite ve morbidite nedenlerinden biridir. Son yýllarda mekanik solunum cihazlarýnýn kullanýlmasý, destek tedavisindeki geliþmeler ve surfaktanýn ekzojen kullanýlmasý RDS na baðlý mortaliteyi belirgin olarak azaltmýþtýr. RDS görülme sýklýðý 28-30 haftalýk bebeklerde % 70 olup, sýklýk gebelik yaþý ile ters orantýlý olarak artar. Geliþmiþ ülkelerde yenidoðan bebek ölümlerinin dörtte birinin RDS ye baðlý olduðu bilinmektedir. Türkiye de ise preterm doðum oraný bin canlý doðumda bir olup, neonatal mortalite oraný binde 25.8 dir. Bu rakamýn diðer ülkeler ile kýyaslandýðýnda yüksek olmasýnýn nedenlerinden biri RDS dir. 1-4 Ýntrauterin dönemde fetusun tüm metabolik ve oksijen gereksinimi plasenta tarafýndan karþýlanmaktadýr. Gebeliðin 18. haftasýnda kanaliküler dönemde asinüsler geliþirken asinüsleri döþeyen küboidal hücrelerin bir kýsmý gaz alýþveriþinden sorumlu tip I hücrelere dönüþür, bir kýsmý da surfaktanýn yapýmýndan ve depolanmasýndan sorumlu, lameller inklüzyonlar içeren tip II hücrelere dönüþür. Tip II hücrelerde lameller inklüzyon cisimcikleri genellikle 20. haftada ayýrtedilmeye baþlanýr. Tip I hücrelerin ve mezenþimin incelmesi, daha fazla keseciklerin oluþmasý ve kapillerlerin lümene yaklaþmasý 24. haftada oluþur. Gaz deðiþimi için kapiller ve hava yüzeyinin sýký temasý gerekmektedir. Akciðerlerin bu yapýsal geliþimi prematüre viabilitesini saðlayan faktörlerden birisidir. 3,5 Surfaktan, tip II hücreler tarafýndan sentezlenen, fiziksel olarak deterjan özelliðinde olan bir lipoproteindir. Surfaktan sentezi 20. haftada baþlar, 24. haftadan sonra hýzla artar. Surfaktanýn yapýsý % 90 lipidlerden, % 10 proteinden oluþur. Lipidlerin % 70-80 ini fosfolipidler, % 10 unu ise çoðu kolesterol olan nötral lipidler oluþturmaktadýr. Fosfolipidlerin % 80 i fosfatidilkolin (PTC), % 8-12 si ise fosfatidilgliserol (PTG), fosfatidilinositol (PTI) ve fosfatidiletanolamin (PTE) dir. Fosfatidilkolinin % 50-55 i iki yað asidi zinciri ile satüre olarak surfaktanýn en aktif yüzey komponenti olan dipalmitoilfosfatidilkolini (DPPC) oluþturur. Surfaktan yapýsýndaki proteinlerin iþlevleri son yýllara kadar bilinmiyordu. Bugün bilinen surfaktan proteinleri dört çeþittir. SP-A, tip II hücrelerde sentezlenip lameller cisimciklerdeki fosfolipidler ile birlikte sekrete edilir. Tubuler myelin oluþumu için gerekli olan SP- A hidrofilik özelliði nedeniyle surfaktanýn tek tabaka oluþturmasýnda rol oynar. SP-A surfaktan metabolizmasýný düzenler. Surfaktan sentezini inhibe eder, surfaktanýn geri 1 Ege Üniversitesi Týp Fakültesi Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý, ÝZMÝR 2 Celal Bayar Üniversitesi Týp Fakültesi Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý, MANÝSA 47
Surfaktan ve neonatal respiratuvar distres sendromu alýnýmýný ve tekrar kullanýmýný stimüle eder. Bu þekilde surfaktan havuzunun belirlenmesinde rol oynar. Karbonhidrat baðlama özelliði ve C1q ya benzer yapýda olmasý nedeniyle alveol makrofajlarýnýn antibakteriyel etkisini artýrýr. Opsonin gibi aktivite gösterdiðinden bazý viruslarýn fagositozunu etkiler. 3,5-8 SP-B geni 2. kromozom üzerinde yerleþim gösterir. Surfaktan lipidlerinin biofizik özelliklerini artýrýr. Fosfolipidlerin alveol içerisinde stabil bir tabaka oluþmasýnda etkilidir. SP-A ile birlikte tubuler myelin yapýsýna girer ve yüzey gerilimi azaltarak alveollerin kollabe olmasýný engeller. Zamanýnda doðmuþ bazý bebeklerde görülen RDS olgularýnda SP-B eksikliði 3, 5-9 gösterilmiþtir. SP-C geni 8. kromozomun üzerindedir. Hidrofobik özelliktedir. Fosfolipidlerin sýralanmasýnda ve tabaka 3, 5-8 oluþmasýnda etkilidir. SP-A, SP-B ve SP-C nin yüzey gerilimi hýzla düþürmesini kolaylaþtýrýr. 5 SP-D hidrofilik özelliktedir. Yapýsal olarak SP-A ya benzer. Akciðer savunma sisteminde etkilidir. SP-A ya benzer þekilde karbonhidrat moleküllerine baðlanarak alveolar makrofajlarýn fagositoz iþlemini kolaylaþtýrýr. SP- A ve SP-D geni 10. kromozom üzerindedir. 3,5-8 Surfaktan sentezi: Fosfolipidler, endoplazmik retikulumda glukoz, yað asidi ve kolinden sentezlenir. Glukoz, glikojen depolarýndan veya plazmadan direkt olarak alýnýr. Yað asidleri de plazmadan ya da trigliserit yýkýmýndan ya da glukoz metabolizmasýndan elde edilir. Ýlk olarak fosfatidik asid sentez edilir, kolin ile birleþerek fosfolipidlerin % 80 ini oluþturan fosfatidilkolin oluþur. Ýki adet yað zinziri ile satüre olan fosfatidil kolin daha yüzey aktif olan dipalmitoilfosfatidilkolin þekline dönüþür. Ayrýca surfaktan yapýsýnda fosfatidil inositol, fosfatidil gliserol ve fosfatidil etonolamin vardýr. Gebelik ilerledikçe fosfatidil inositol azalýr, fosfatidil gliserol artar. Yenidoðan bebeklerde PTI ve PTG oranlarý birbirine yakýndýr. PTG akciðer maturasyonunun göstergesi olasýna raðmen normal surfaktan fonksiyonu için gerekli deðildir. Akciðer maturasyonu ile birlikte PTI azalmasýnýn nedeni sirkülasyon ve akciðer dokusundaki inositol miktarýnýn azalmasý olabilir. 3,5,8 Ýnsanlarda amniyotik sývýda SP-A ilk olarak 19. haftada, SP-B 31. haftada tespit edilir ve gebelik haftasýnýn ilerlemesi ile miktarý giderek artar. 5 Surfaktan metabolizmasý: Endoplazmik retikulumda sentezlenen surfaktan Golgi cihazýna, oradan da depolanmak üzere lameller inklüzyon cisimciðine taþýnýr ve buradan çeþitli uyaranlarýn etkisi ile alveoler yüzeye sekrete edilir. Alveoler boþlukta önce tubuler myelin, daha sonra ince bir tabaka oluþturur ve yüzey aktif özellikleri ile görev yapar. Bu ince tabakanýn basýnca uðramasý ile ufak surfaktan komponentleri ayrýlarak sature fosfolipid miktarý artar. Küçük veziküller þeklinde ayrýlan surfaktan parçalarý alveol makrofajlarý ve tip II hücreler tarafýndan alýnýr. Tip II hücreler tarafýndan alýnan veziküller ya yeniden kullanýlýr, yada lisosomlar tarafýndan degrade edilir. 3,5,8 Surfaktanýn yenidoðanlardaki sentez ve sekretuvar fazlarý eriþkinlerdeki ile kýyaslandýðýnda sentezin ve endoplazmik retikulumdan Golgi cihazýna hareketin çok yavaþ, sekresyonun hýzlý, klirensin yavaþ, geri dönüþümün hýzlý olduðu izlenir. Akciðerlerdeki surfaktan havuzuna bakýldýðýnda ise saðlýklý term bebeklerin akciðerlerinde 100 mg/kg surfaktan bulunurken RDS li bebeklerde 2-10 mg/kg surfaktan bulunmaktadýr. 3,8,10-12 RDS li bebekteki surfaktan miktarý eriþkin miktarý kadardýr. Bu da RDS li bebeklerin ekzojen surfaktana gerekinim duyduklarýný göstermektedir. 8,13 Surfaktan metabolizmasýný etkileyen faktörler: Sentez kromozomlardaki genetik materyelin kontrolündedir. DNA da kodlanmýþ bilgiler mrna ya iletilir, endoplazmik retikulumdaki poliribozomlarda enzim, reseptör ve taþýyýcýlar sentez edilir. Kortikosteroidler ve tiroid hormonlarý hem surfaktan sentezinde hem de akciðer maturasyonunda rol oynamaktadýr. Kortikosteroidler etkilerini fibroblastlarda sentezlenen fibroblast pnömosit faktör aracýlýðý ile göstermektedir. Surfaktan yapýmýnda rol oynayan enzimlerin artmasý ile surfaktan sentezi artar. Steroidler ayný zamanda tip II hücreler üzerindeki beta reseptörleri artýrarak beta adrenerjiklerin etkilerini kuvvetlendirirler. Beta adrenerjikler tip II hücrelerde adenil siklaz enziminin stimülasyonu ve fosfodiesteraz enziminin inhibisyonu ile PTC yapýmýný artýrýrlar. Östrojenler de PTC yapýmýný stimüle ederler. 3,5,8 Ýnsülin ve transforming growth faktör SP-A yapýmýný inhibe etmektedir. Epitelyal growth faktör pulmoner epitel hücrelerin geliþmesini artýrmaktadýrlar. Surfaktan sekresyonunu artýran faktörlerin baþýnda doðum eylemi gelmektedir. Eylem sýrasýnda salýnan b adrenerjikler tip II hücrelerde adenil siklazý stimüle, fosfodiesterazý inhibe ederler. Bu da siklik AMP yapýmýný artýrarak surfaktan yapýmý ve sekresyonunu artýrýr. Doðum eylemi alveolar sývýnýn absorbsiyonunu artýrarak surfaktanýn daha iyi fonksiyon görmesini saðlar. Doðumda alveollerin gerilmesi ile depolanmýþ surfaktan kolaylýkla alveol boþluðuna geçer. Gestasyonun geç döneminde kortikosteroidler, tiroid hormonlarý, östrojenin etkisi ile akciðerlerde adrenerjik reseptörlerde artýþ olmasý adrenerjik uyarýya yanýtý artýrýr. 3,5,8 Ayrýca siklik AMP yi stimüle eden tiroksin, TRH, ACTH ve Prostaglandin E sekresyonu stimüle eder 3,5,8 (Tablo I). 48
Kültürsay ve Ark. Tablo I: Surfaktan metabolizmasýný etkileyen faktörler Sentezi Olumlu etkileyenler: Steroidler Tiroid hormonlarý TRH Faktör b Beta adrenerjik ajanlar Metil ksantinler Ambroksol Östrojen Olumsuz ekkileyenler: Ýnsülin Testosteron Transforming growth Sekresyonu etkileyenler: Doðum b-agonistler Aminofilin Pürin reseptör agonistleri Prostaglandinler Akciðerlerin distansiyonu ve hiperventilasyon Surfaktanýn etkileri: Avery ve Mead 1959 da RDS nda nedenin surfaktan eksikliðine baðlý olduðunu ortaya koymuþtur. Daha sonra yapýlan hayvan deneyleri ile surfaktanýn etkileri gösterilmiþtir. 2,14-16 Surfaktanýn akciðerlerdeki etkileri: 1. Alveolleri stabilize eder. 2. Yüzey gerilimi düþürür. 3. Endotelyal ve epitelyal hasara karþý akciðerleri korur. 4. Enfeksiyona karþý direnç saðlar. Surfaktanýn fosfolipid moleküllerindeki baþ kýsmý hidrofilik, iki adet yað asidi zinciri hidrofobik özelliktedir. Hidrofilik olan kýsmý alveoldeki su molekülleri arasýna girip, bunlarla yer deðiþtirerek yüzey gerilimi düþürür. Satüre fosfatidilkolindeki yað asidi zincirleri daha düz olduðundan yüzeyde birikmekte ve daha fazla su molekülü ile yer deðiþtirdiðinden yüzey gerilimi daha fazla düþürmektedir. Suyun yüzey gerilim basýncý 72 dyn/cm iken satüre fosfolipidinki 25 dyn/cm dir; ekspiryum sýrasýnda fosfolipid tabakasý daha fazla komprese olur ve daha fazla su molekülü çýkarak yüzey gerilim sýfýra yaklaþýr. 3,5 Laplace denklemine göre ayný basýnç altýndaki çapý küçük olan sferik boþluklar çapý büyük olan boþluklara göre daha fazla kollabe olma eðilimindedir. Yüzey gerilim Alveol yüzeyindeki basýnç = 2 X ----------------------------- Alveol yarý çapý Yukarýdaki denklemde görüldüðü gibi ekspiryum sýrasýnda alveol yüzeyindeki basýnç düþeceðinden yüzey gerilim düþtüðünde çapý küçük olan alveollerin kollabe olmalarý engellenir. Surfaktanýn immun sistem üzerinde modülatör rol oynadýðý düþünülmektedir. Sitokin ekspresyonunu inhibe etmekte, proenflamatuvar sitokinler, TNF a, IL- 1b ve IL-6 salýnýmýný azaltmaktadýr. 3,5,7 C1q ile yapýsal benzerlik gösteren SP-A, konak direncinde rol oynamaktadýr. Viral ve bakteriyal patojenlere baðlanarak makrofajlarýn fagositozunu stimüle etmektedir. Farelerde yapýlan bir çalýþmada oluþturulan SP-A eksikliði ile grup B streptekok enfeksiyonuna yatkýnlýðýn arttýðý gösterilmiþtir. 3,5,7 Ekzojen surfaktan tedavisi: RDS nda esas mekanizmanýn surfaktan eksikliði olduðunun gösterilmesinden sonra ekzojen surfaktan RDS tedavisinde ilk kez 1980 yýlýnda Fujiwara ve arkadaþlarý tarafýndan kullanýlmýþtýr. 17 Bu ilk kullanýmý birçok kontrollü çalýþmalar izlemiþtir. Yapýlan çalýþmalarda ekzojen surfaktanýn akciðer kompliansýný geliþtirdiði, solunan oksijen gereksinimini (FiO 2 ) azalttýðý, oksijenizasyonu artýrdýðý, pnömotoraks ve pulmoner interstisyel amfizem gibi hava kaçaklarýný azalttýðý ve yaþam oranýný artýrdýðý fakat etkinliðinin deðiþik olduðu gösterilmiþtir. 1,2 Surfaktanýn etkinliðinin farklý olmasý, kullanýlan surfaktan yapýsýndaki ve dozundaki farklýlýklara, verilme þekline, akciðerlerin maturasyon derecesine ve alveol boþluklarýnda surfaktaný inhibe eden faktörlerin bulunup bulunmamasýna baðlýdýr. 5 Bugün kullanýlan surfaktan preparatlarý doðal, yapay ve modifiye olmak üzere üç tiptedir (Tablo II). Doðal surfaktan ekstreleri insanlardan veya hayvanlardan elde edilmektedir. Ýnsanlardan elde edilen surfaktan SP-A, SP-B ve SP-C içerirken hayvanlardan elde edilen preparatlar sadece SP-B ve SP-C içermektedir. Hayvanlardan elde edilen preparatlara fosfolipid ve yüzey aktif maddeler eklenerek modifiye preparatlar geliþtirilmiþtir. 1,3,5,14 Memelilerden elde edilen surfaktan preparatlarý birinci jenerasyon, sentetik preparatlar ise ikinci jenerasyon olarak isimlendirilmektedir. Ýkinci jenerasyon surfaktan preparatlarýnýn protein içermemesi nedeniyle, rekombinant protein veya sentetik peptitler içeren üçüncü jenerasyon miks surfaktan preparatlarý gündeme gelmiþtir. 18 Bu preparatlar RDS tedavisinde iki þekilde kullanýlmaktadýr: 1. Profilaktik amaçlý: Yüksek RDS riski taþýyan 26-28 haftanýn altýndaki çok küçük pretermlerde veya amniotik sývýda lesitin / sfingomyelin oraný < 2 olan bebeklerde doðumdan hemen sonra 30 dakika içinde kullanýlýr. 2. Kurtarma amaçlý: Klinik ve radyolojik olarak RDS 49
Surfaktan ve neonatal respiratuvar distres sendromu tanýsý alan ve ventilasyondaki bebeklerde, FiO 2 > O.5, arteriyel / alveolar 0 2 basýnç oraný < 0.22, hava yollarýndaki ortalama basýnç (MAP) > 8 cm H 2 0 ise kullanýlýr. Tablo II: Surfaktan preparatlarý Doðal surfaktan ekstreleri: Buzaðý akciðer lavajý veya akciðer ekstresi (Alveofact, Infasurf) Domuz akciðer ekstresi (Curosurf) Ýnsan amniotik sývý ekstresi Geliþtirilmiþ (modifiye) doðal surfaktan ekstreleri Tripalmitin ve palmitik asitle geliþtirilmiþ inek akciðer ekstresi (Surfactant-TA, Beractant, Survanta) Yapay surfaktanlar Dipalmitoilfosfatidilkolin ve fosfatidil gliserol (ALECartifical lung expanding compound) Dipalmitoilfosfatidilkolin, hexadecanol ve tyloxapol (Exosurf neonatal) Profilaktik tedavide akciðerlerde mekanik ventilatörlere baðlý volüm travma ve oksijene baðlý oksitravmanýn daha az olduðu bildirilmiþse de ileride RDS geliþmeyecek hastalarda gereksiz kullaným söz konusu olabilir. Bu nedenle çok küçük 26-28 haftalýk bebeklerde profilaktik uygulanmasý, daha büyük bebeklerde RDS geliþtikten sonra ilk 2 saatte uygulanmasý önerilmektedir. 14,19,20 Ancak bu konuda da kesin görüþ birliði yoktur. Genel olarak erken tedavi yaklaþýmý kabul görmektedir. Ekzojen surfaktan her durumda intratrakeal olarak verilmektedir. Bebek entübe edilerek, endotrakeal tüp içine yerleþtirilen sonda aracýlýðý ile veya endotrakeal tüpün proksimal ucuna yerleþtirilmiþ bir adaptör yardýmý ile uygun pozisyonda verilir. Verilme sýrasýnda arteriyel desatürasyon, hava yolu týkanýklýðý, farinkse reflü meydana gelebilir. Bu durumda veriliþ hýzýnýn azaltýlmasý, kýsa süreli inspiryumdaki pozitif basýncýn (PIP) artýrýlmasý, FiO 2 in bir miktar artýrýlmasý yeterlidir. Sonda aracýlýðý ile verildiðinde bebeðin kýsa süre ile ventilatörden ayrýlarak, balon-maske ile solutulmasý gereklidir. Bu nedenle oksijen saturasyonunda daha fazla düþme gözlenmesine raðmen izlemlerde bir fark olmadýðý bildirilmektedir. 1,2,14 Bir seferde verilen surfaktan dozu, preparatýn akciðerlere daha iyi yayýlmasý için iki veya dörde bölünerek deðiþik pozisyonlarda verilebilir. Her ilaç dozundan sonra ilacýn akciðerlere daha iyi daðýlmasý için 30 saniye pozitif basýnçlý ventilasyon yapýlýr. Trekea genellikle preparat verilmeden önce aspire edilir ve uygulamadan sonra verilen surfaktanýn geri alýnmamasý için 2-3 saat aspire edilmez. 1,2,14 Verilen surfaktanýn etkisi ile oksijenizasyon dakikalar içinde hýzla düzelmekte ve solunan oksijen konsantrasyonu azalmaktadýr. Oksijenizasyon ile orantýlý akciðer kompliansýnýn artmasý ile akciðer volümü düzelmektedir. Yirmi yýldan beri ekzojen surfaktan kullanýlmasýna raðmen doz, doz sayýsý, doz intervali, surfaktan tipi ve kullaným þekli hala tartýþýlmaktadýr. Yapýlan çalýþmalarda term bebeklerde surfaktan havuzunun 100 mg/kg iken preterm bebeklerde ortalama 5 mg/kg gibi küçük olduðu gösterilmiþ ve term bebeklerdeki miktarlara ulaþmak için çeþitli dozlar denemiþtir. 50-60 mg/kg dozlarýn 100-120 mg/kg dozlar kadar iyi sonuç vermediði gözlemlenmiþtir. 100 mg/kg dozlar 200 mg/kg dozlar gibi etkili olmaktadýr. Bunlarýn sonucuna göre 75-100 mg/kg fosfolipid yeterlidir. 1,2,14,19 Ekzojen verilen surfaktanýn akciðer sývýsýndaki proteinler tarafýndan inhibisyonu ve doðal katabolizma nedeniyle doz tekrarý gerekmektedir. Yapay ve doðal preparatlar kullanýlarak yapýlan çalýþmalarda profilaktik kullanýmda 2-3 dozdan, tedavi amaçlý uygulamalarda 2 dozdan fazlasýnýn yararý gösterilememiþtir. 1,2,14,19 Çoðu çalýþmalarda 12 saatlik doz aralýðý önerilirken, Survanta nýn kullanýldýðý çalýþmalarda 6 saatlik ara önerilmektedir. Survanta ile yapýlan çalýþmalarda solunan oksijen % 30 dan daha az ise ek doz uygulanmamaktadýr. Bir çok uygulayýcý tarafýndan eðer ventilatör parametreleri azaltýlmýþ, solunan oksijen %30 dan daha az ise doz atlanmasý uygun görülmektedir. 1,2,14,19 RDS lu bebeklerde doðal ve yapay surfaktan kullanýlarak yapýlan çalýþmalarda her iki preparatýn da etkin olmasýna raðmen karþýlaþtýrýlmalý metaanalizlerde doðal preparat kullanýlanlarda ventilatör desteðinin daha erken azaldýðý ve daha az hava kaçaklarý olduðu gösterilmiþtir. Bu, doðal preparatlarýn SP-B ve SP-C içermesi nedeniyle daha hýzlý etki etmesine baðlýdýr. Doðal preparatlarýn immun etkisi olabileceði korkularýna raðmen prion geçiþi ve kimyasal kontaminasyon gösterilememiþtir. 14,19,21-24 Uygulanan surfaktana yeterli yanýt alýnmadýðýnda aþaðýdaki olasý nedenlerin gözden geçirilmesi gerekmektedir. 14,19 1. Hasta RDS olmayabilir. Persistan pulmoner hipertansiyon, pnömoni, konjenital kalp hastalýðý gibi diðer olasý tanýlar düþünülmelidir. 2. Hastada RDS yanýnda intra kraniyal kanama gibi komplikasyonlar olabilir. 3. Hastada RDS ile birlikte pnömoni gibi ek bir akciðer problemi olabilir. 4. RDS çok þiddetli olup, uygulanan doz yetersiz olabilir. 5. Uygulanan ventilatör ayarlarý uygun 50
Kültürsay ve Ark. olmayabilir. 6. Seçilen surfaktan preparatý uygun olmayabilir. Bazý surfaktan preparatlarý plazma proteinleri tarafýndan daha kolay yýkýlýr. Surfaktan tedavisinin invaziv ve komplike bir yöntem olduðu göz önüne alýndýðýnda tedavinin sonuclarýnýn iyi olmasý için deneyimli bir ekip tarafýndan uygulanmasý ve izlenmesinin uygun olduðu görülür. Amerikan Pediatri Akademisi (AAP) nin 1999 yýlýndaki önerilerine göre surfaktan tedavisi düþük doðum aðýrlýklý bebeklerin ventilatör yönetimini yapabilecek eðitimli ve deneyimli hekimler tarafýndan ventilatör bakýmý için gerekli tüm ekipmanýn bulunduðu bir ünitede, ünitenin protokolüne göre uygulanmalý, tüm personel bu konuda eðitilmiþ olmalý, ayrýca hastanede, ortaya çýkabilecek multisistem bozukluklarýný takip ve tedavi edebilecek olanak ve ekipman bulunmalýdýr. 25 Surfaktanýn yan etkileri: Surfaktan verilirken geçici olarak oksijen satürasyonunda düþme, bradikardi, reflü ve hava yolunda obstruksiyon görülebilir. Bunlarýn yanýsýra verilme sýrasýnda arteriyel PCO 2 de artma sonucunda geçici olarak kan basýncýnda ve serebral kan akýmýnda azalmalar tarif edilmiþtir. Serebral kan akýmýndaki azalmayý artma izleyebilir. Bu deðiþiklikler surfaktanýn fazla volümde veya hýzlý olarak verilmesi ile iliþkili olabilir. Diðer çalýþmalarda da beyinde oksihemoglobinde azalmalar, deoksihemoglobinde artma, kan akýmýnda artma bildirilmiþtir. Bunlar intrakranyal kanama olasýlýðýný artýrabilir. Fakat yapýlan çalýþmalarýn çoðunda intrakranyal kanama insidansýnda artma bildirilmemiþtir. 14,26 Diðer bir yan etkisi ise sol-sað þantýn artmasýna baðlý olarak ortaya çýkan pulmoner hemorajidir. 27,28,14 Bu etki geçici olup, yapýlan ekokardiografik çalýþmalarda semptomatik ve nonsemptomatik Patent duktus arteriosus (PDA) insidansýnda artýþ gösterilememiþtir 5. Surfaktanýn RDS nda kullanýmý sonucunda mortalite ve hava kaçaklarýnda azalma olmasýna raðmen bronkopulmoner displazi (BPD), Ýntraventriküler kanama (IVH) ve PDA insidansýnda deðiþiklik saptanmamýþtýr. Uzun süreli izlemlerinde yaþam oranýnýn artmasýna raðmen major nörolojik sekelli bebeklerin sayýsý deðiþmeden % 25 gibi oranda bildirilmektedir. Antenatal kortikosteroid kullanýmýný izleyerek ekzojen surfaktan kullanýlanlarda ise yaþam oraný daha yüksek olup hastanede kalýþ süreleri daha kýsa bulunmuþtur. Surfaktan kullanýlan bebeklerde solunum yolu hastalýklarý ve allerjik hastalýklarda artýþ tespit edilmemiþtir. 1,29 Yapýlan ekonomik analizlerde de 700-1350 gram aðýrlýðýndaki bebeklerde tedavi amacýyla uygulandýðýnda bir yýllýk yaþam için harcama kontrol grubuna göre eþit, aðýrlýðý 1250 gramdan büyük bebeklerde bir yýllýk yaþam için harcama kontrol grubuna göre az, 700-1100 gram aðýrlýðýndaki bebeklerde ise profilaktik uygulandýðýnda ise harcama kontrol grubuna göre fazla bulunmuþtur. Profilaksinin yüksek maliyeti saptanmýþ olduðu için ülkemizdeki neonatoloji merkezlerinin genel yaklaþýmý profilaksi deðil tedavi edici surfaktan uygulamasý yapmak yönündedir. 5 Sonuç olarak prematüre bebeklerde RDS da surfaktan kullanýlmasý etkin fakat pahalý bir tedavidir. Bebeklerin surfaktan yýkýmýna neden olan hipoksi, asidoz ve hipotermiden korunarak uygun koþullarda antenatal kortikosteroid tedavisinin ardýndan surfaktan uygulanmasý uygundur. Ancak çok küçük prematüre bebeklerde surfaktan eksikliði yanýnda akciðerlerin yapýsal olarak immatür olduðu, bu nedenle surfaktana yanýtlarýnýn iyi olmadýðý unutulmamalýdýr. KAYNAKLAR: 1. Mercier CE, Soll RF. Clinical trials of natural surfactant in respiratory distress syndrome. Clin Perinatol 1993; 20: 711-35. 2. Corbet A. Clinical trials of synthetic surfactant in respiratory distress syndrome of premature infants. Clin Perinatol 1993; 20: 737-60. 3. Fanaroff AA, Martin RJ. The respiratory distress syndrome and its manegement. In: Neonatal-Perinatal Medicine. Diseases of The Fetus and Infant. Ed. Fanaroff AA, Martin RJ. Fifth Edition, Msby Year Book, St Louis, Missouri, 1992: 810-20. 4. Neonatal Resüsitasyon Programý 2000. T.C: Saðlýk Bakanlýðý Ana Çocuk Saðlýðý ve Aile Planlamasý Genel Müdürlüðü. 5. Hansen T, Corbet A. Lung Development and Function. In: Avery s Diseases of The Newborn. Ed. Taeusch HW, Ballard RA, Seventh Edition, WB Saunders Company, Philadelpia. 1998: 541-51. 6. Benson BJ. Genetically engineered human pulmonary surfactant. Clin Perinatol 1993; 20: 791-811. 7. Dekowski SA, Holtzman RB. Surfactant Replacement Therapy. The Pediatric Clinics of North America 1993; 45: 549-72. 8. Jobe AH, Ikegami M. Surfactant metabolism. Clin Perinatol 1993; 20: 683-96. 9. Nogee LM, Garnier G, Dietz HC, et al. A mutation in the surfactant protein B gene responsible for neonatal respiratory disease in multible kindreds. J Clin Invest 1994; 93: 1860-3. 10. Adams FH, Fujiwara T, Emmanouilides GC, et al: Lung phospholipid of the human fetus and infants with and without hyaline membrane disease. J Pediatr 1970; 77: 833-7. 11. Hallman M, Merritt TA, Pohjavuori M, et al. Surfactant substitution on lung effluent phospholipids in respiratory distress syndrome: Evaluation of surfactant phospholipid turnover, pool size, and the relationship 51
Surfaktan ve neonatal respiratuvar distres sendromu to severity of respiratory failure. Pediatr Res 1986; 20: 1228-34. 12. Jackson JC, Palmer S, Standaert TA, et al. Devolepmental changes of surface active material in newborn non-human primates. Am Rev Dis 1984; 29: 204-9. 13. Jobe AH. Fetal lung development, tests for maturation, induction of maturation and treatment In: Maternal Fetal Medicine Eds: Creasy RK, Resnik RWB. Saunders Company Philadelphia, 1989, 423-40. 14. Whitsett JA, Pryhuber GS, Rice WR, et al. Acute respiratory disorders. In: Neonatology Pathophysiolgy and Management of the Newborn. Ed. Avery GB, Fourth Edition, JB Lippincott Company, Philadelphia. 1994: 429-52. 15. Schürch S. Surface Tension Properties of Surfactant. Clin Perinatol 1993; 20: 669-82. 16. Couser RJ, Ferrara TB, Ebert J, et al. Effects of exogenous surfactant therapy on dynamic compliance during mechanical breathing in preterm infants with hyaline membrane disease. J Pediatr 1990: 116: 119-24. 17. Fujiwara T, Maeta H, Chida S, et al. Artificial surfactant therapy in hyaline membrane disease. Lancet 1980; 1: 55-9. 18. Holm BA, Waring AJ. Designer surfactants. Clin Perinatol 1993; 20: 813-29. 19. OSÝRÝS Early versus delayed neonatal administration of a synthetic surfactant- the judgement of OSIRIS. Lancet 1992; 340: 1363-9. 20. Kendig JW, Ryan RM, Sinkin RA, et al. Comparison of Two Strategies for Surfactant Prophylaxis in Very Prematüre Infants: A Multicenter Randomized Trial. Pediatrics 1998; 101 : 1006-12. 21. Hudak ML, Martin DJ, Egan EA, et al. A Multicenter Randomized Masked Comparison Trial of Synthetic Surfactant Versus Calf Lung Surfactant Extract in the Prevention of Neonatal Respiratory Distress Syndrome. Pediatrics 1997; 100: 39-50. 22. Halliday HL. Synthetic or natural surfactants. Acta Paediatr 1997; 86: 233-7. 23. Vermont- Oxford Neonatal Network. A Multicenter, Randomized Trial Comparing Synthetic Surfactant With Modified Bovine Surfactant Extract in the Treatment of Neonatal Respiratory Distress Syndrome. Pediatrics 1998; 97: 1-6. 24. Soll Rf. Natural surfactant extract versus synthetic surfactant for neonatal respiratory distress syndrome. In: Cochrane Library, Issue 1, 2000. Oxford: Update Sortware. 25. American Academy of Pediatrics. Committee on Fetus and Newborn. Pediatrics 1999; 103: 684-5. 26. Murdoch E, Kempley ST. Randomized trial examining cerabral haemodynamics following artificial or animal surfactant. Acta Paediatr 1998; 87: 411-5. 27. Long W, Corbet A, Alien A, et al. Retrospective search for bleeding diathesis among premature newborn infants with pulmonary hemorrhage after surfactant treatment. J Pediatr 1992; 120: 45-8. 28. Pappin A, Shenker N, Hack M, et al. Extensive intraalveolar pulmoner homorrhage in infants dying after surfactant therapy. J Pediatr 1994; 124: 621-6. 29. Whitsett JA, Hull WM, Luse S. Failure to detect surfactant protein-spesific antibodies in sera of premature infants treated with Survanta, a modified bovine surfactant. Pediatrics 1991; 87: 505-10. YAZIÞMA ADRESÝ: Dr. Nilgün Kültürsay Ege Üniversitesi Týp Fakültesi Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý ÝZMÝR 52