HÜCRELER NASIL BÖLÜNÜR Hazırlayan: Yrd.Doç.Dr. Yosun MATER
Prokaryotik/Bakteriyal Hücre Bölünmesi İkiye bölünme hücre bölünmesi, basit bir formudur. Prokaryotik hücre bölünmesi birbirinin aynısı iki hücre oluşturması, klonlanmasıdır. Bakteriyal DNA replikasyonu ve kromozom oluşumu bir arada geçen süreçlerdir. Bu aşamada proteinler, kromozom ayrılması ve parçalanmasının (=septum) düzenini kontrol ederler. DNA replikasyonu, belirli bir noktadan başlar - kökenlenir ve belirli bir fesih daire şeklinde çift yönlü ilerler. Yeni çoğaltılan kromozomlar aynı anda zıt kutuplara doğru ilerler ve ana DNA dan ayrılır.
Yeni hücreler şekillenirken, yeni hücre zarı oluşumu ve diğer hücresel malzemelerin yerleştirilmesi gerçekleşir. Hücrenin ortasına doğru FtsZ halkası ve hücre zarına gömülü proteinler, hücre zarının iki yeni hücre oluşturacak şekilde, hücreyi ışınsal (=radyal) olarak içeriye doğru genişletir ve ayırır. Böylece iki hücre şekillenir (Şekil 12.12). Farklı canlı tiplerinde de hücre bölünmesi küçük değişiklikler gösterir (Şekil 12.13)
Ökaryotik Hücre Bölünmesi Ökaryotik hücrelerde, prokaryotik hücreler gibi ortadan ikiye bölünerek çoğalır. Bu aşama ökaryotik hücrelerin her tipinde hücresel özelliklere bağlı olarak düzenlenir ve karmaşıklaşır (Şekil 12.2).
Genetik Materyalin Hücresel Düzenlemesi Bir hücre içinde yer alan tüm genetik bilgi yada DNA o hücrenin Genomunu oluşturur. Bir insan hücresi DNA sının boyu yaklaşık 2 metreyi bulur. Bu tam 250.000 kez daha küçük bir alana, bir hücreye sığar. DNA molekülnün iyi ve sıkıca paketlenmiş hali kromozomları oluşturur (Şekil 12.3). DNA nın hücre içinde paketlenmeden ipliksi hali ise kromatin denilen halidir.
Genetik Materyalin Hücresel Düzenlemesi (Devam) DNA üzerinde okunan - açık ve okunamayan - kapalı bölgeler yer alır. Bunlara heterokromatin (heterochromatin) ifade edilemeyen-okunmayan ve ökromatin (euchromatin) ifade edilen okunan bölgeler adı verilir. Kromatin yapısı; tek bir kromozomu oluşturmak için, çok uzun ve çift sarmallı bir iplikcik olan DNA nın interfazda sekiz histon proteini ile bir merkezi çekirdek etrafına sarılması ile oluşur. Bu yapı bizim Nukleozom dediğimiz temel kromozom yapılarını oluşturur.
Genetik Materyalin Hücresel Düzenlemesi (Devam) Ökaryotik hücrelerde yer alan kromozomlar ve sayıları, türlere göre değişir. Örneğin insanda 46 kromozom yer alır. Yine canlı türüne bağlı olarak vücut hücreleri (Somatik Hücreler, Somatic Cells) ve üreme hücreleri (Reproductive Cells) içinde yer alan kromozom sayıları da farklıdır. Örneğin insan somatik hücrelerinde 46 kromozom bulunurken, gamet adını verdiğimiz üreme hücrelerinde 23 kromozom bulunur. Dolayısıyla canlının tüm bilgisinin saklandığı bu kromozom yapılarının fazla veya eksik sayıda olması canlı için genellikle öldürücü etkilere sahiptir.
Kromozomların Ökaryotik Hücre Bölünmesinde Düzenlenmesi Ökaryotik hücrelerde yer alan kromozomlar genellikle kardeş kromatitler (Sister chromatids) şeklinde bulunur (Şekil 12.4). Kardeş kromatitlerin sahip oldukları DNA tamamen aynıdır. Bunlar birbirlerine kohesinler (Cohesins) denilen protein kompleksleri yardımıyla tutunurlar. Buna kardeş kromatitlerin kohesyonu (Sister chromatids cohesion) adı verilir. Bu yapı, kardeş kromatitlerin ortasında yer alan ve sentromer (Centromer) denilen yapının da içeriğini oluşturur. Sentromer, kardeş kromozomların hemen hemen ortasında yer alır ve onların bir arada durmasını sağlar. Serbest durumdaki uçlara ise kromozom kolları adı verilir. Normal durumda kromozom tek ve ortasında bir sentromer olan, iki kollu şekilde görülür (Şekil 10.7).
Kromozomların Ökaryotik Hücre Bölünmesinde Düzenlenmesi (Devam) Bölünme aşamasına geçildiğinde kromozom kendini eşler, böylece kardeş kromatitler şeklinde ve dört kollu bir görünüm sergiler (Şekil 12.5). İnterfazda 30-nm kalınlıkta iplikcikler halinde görünür. Mitoz sırasında, kromozomlar bu proteinlerin çevresine sarılmış daha da fazla yoğunlaşmış şekilde bulunmaktadır. Yeni çoğaltılma boyunca kromozomlarda, eşlenen DNA dizileri sentromere bağlı kalırlar.
Ökaryotik Hücre Döngüsüne ve Bölünmesine Bakış Hücre döngüsü, ilk defa 1882 de Walther Flemming tarafından geliştirilen boyama sistemi ile gözlenmiştir (Şekil 10.8, 12.6). Hücre döngüsü; geçiş aşaması 1 (G1), sentez aşaması (S), geçiş aşaması 2 (G2), mitoz (M) ve sitokinez (C) olmak üzere 5 aşamalıdır. Bunlardan G1, S ve G2 fazlarının hepsine birden interfaz safhası adı verilir. Mitoz ve sitokinez safhaları ise topluca M fazı adını alır. Hücre döngüsünün toplam süresi değişkendir. Hücre döngüsü uzunluğu yaşa, hücre tipine ve türüne göre değişir. Hücre döngüsünde yer alan G1 fazı içindeki bir bölüm bazen G0 olarak adlandırılır. Bu G0 fazı geçici veya kalıcı olabilir.
Hücre döngüsünde yer alan safhalara biraz daha detaylı bakarsak; G1 fazı ilk geçiş fazı, birincil büyüme aşamasıdır. İnsan hücrelerinde hücre döngüsü ortalama 24 saat olarak kabul edilirse, G1 fazının bu döngüde ortalama 5-6 saat sürebilir. Yine hücre çeşidine bağlı olarak en değişken süreye ve uzunluğa sahip fazdır. Bazı özel durumlarda G1 fazı içinde bu fazdan bağımlı ve/veya bağımsız olarak G0 fazı denilen ayrı bir faz görülebilir. Bu faz örneğin sinir hücreleri oluşumunda impulslara bağlı olarak daima görülen bir fazdır.
Sentez fazı olarak bilinen S fazı G1 fazı ve G2 fazı arasında yer alan bir çeşit dinlenme aşamasıdır. Genel olarak bütün hücre döngüsünün yaklaşık %50 sini oluşturur. Yaklaşık 10-12 saat sürer. Bu aşamada hücrede temelde DNA sentezi gerçekleşir. S evresinden sonra ve mitoz öncesinde G2 fazı oluşur. G2 evresi 4-6 saat civarında sürer ve yine yoğun sentezlerin yapıldığı bir evredir. Aslında G1, S ve G2 fazları daha belirtildiği gibi interfaz adını alan bir dizi hazırlık basamakları içerir. Bu aşamalar boyunca sadece DNA değil, aynı zamanda başta mitokondri ve endoplazmik retikulum olmak üzere pek çok organelde eşlenir (Şekil 12.7).
Mitoz (M) Fazı: Hücre Bölünmesi M fazı tüm hücrelerde görülen ve hücre döngüsü içinde yaklaşık 1 saat süren bir safhadır. Bu evrede 1 hücre den DNA bilgisi birebir aynı 2 hücre oluşur. Mitozun, hücre bölünmesinin başlangıç aşamasında mitotik ipliklerin oluşması çok önemli bir gerekliliktir. Mitotik ipliklerin oluşması mikrotübüller ve bunlarla bağlantılı proteinlerle ilişkili bir durumdur. Diğer bir değişle bir sitoiskelet elemanı olan mikrotübül yapısı ve bunu oluşturan tubulin alt birimleri doğru çalışmalı ve organize olmalıdır.
Mitoz bölünme Profaz, Metafaz, Anafaz ve Telofaz olmak üzere 4 aşamadan oluşur (Şekil 12.7, 10.11). Profaz aşamasında; mitotik iplikler iyice kısalıp kalınlaşır ve yoğunlaşır. Mitotik iplikler/iğ iplikleri ve aster iplikleri oluşmaya başlar. Bunlar yukarda adı geçen ve mikrotübül ve proteinlerle ilişkili yapılardır. Burada aster ipliği olarak belirttiğimiz yapı kardeş kromatitlere, kinetekor (kinetochore) denilen özel yapılardan bağlanan ve bölünmenin ileri aşamalarında kromozomları kutuplara çeken kısalan iplik yapılarıdır. Hayvan hücrelerinde, sentriol çifti kutuplara doğru hareket ederken bu ipliklerin oluşumunu ve bölünme ekseni kurulmasını destekler.
Profaz sırasında, çekirdek zarı erimeye başlar ve sentriollerden açığa çıkan iplikçiklere kinetekorları vasıtasıyla tutunur. Kinetekorlar kromozamlar kendini eşleyip, kardeş kromatitlerini oluşturduğu zaman, her bir kardeş kromatidin sentromeri üzerinde yer alan özel bir protein yapısıdır (Şekil 12.8).
Metafaz sırasında, kromozomlar ekvator düzlemine dizilir. Her kromozomun kromatidleri, kinetokor yardımıyla mikrotübüller üzerinde zıt kutuplara doğru çekilmeye başlar. Bu aşamada açığa çıkan gerilim hücrenin ekvatorda dizilmesini ve anafaz safhasına geçip kutuplara çekilmeye başlamasını sağlar. Anafazda, kromatidler ayrılır ve kutuplara doğru çekilir. Bu noktada, sentromerlerinden kardeş ve homolog kromozomları bir arada tutan kohesin proteinleri parçalanır ve kromatidler zıt kutuplara çekilir. Bu harekete anafaz A denir, Zıt kutuplara çekilmesi hareketine ise anafaz B denir.
Telofaz sırasında, çekirdek yeniden oluşmaya başlar Telofazda, profaz da görülen olaylar tersine döner ve hücre sitokineze hazırlanır. Hayvanların hücrelerinde kardeş kromatitleri bir arada tutan aktin kemerleri vardır. Sitokinez sırasında zarla etkileşim halinde olan aktin lifleri kasılmalar gerçekleştirerek sitokinezi uyarır (Şekil 10.11). Bitki hücrelerinde, hücre plağı kardeş hücreleri birbirinden ayırır. Ayırma kesecikleri bir araya gelerek hücre plağını şekillendirir. Böylece hücrenin ortasında yeni bir membran üretilir (Şekil 12.11). Mantar ve bazı protistlerde, hücre bölünmesi, kardeş hücrelerin peşpeşe gerçekleşen çekirdek ve sitoplazma bölünmesi ile oluşur.
Hücre Döngüsü Üç kontrol Noktasında durdurulabilir. Kontrol noktaları adı da verilen bu noktalar, hücre döngüsünün, doğruluğunu değerlendirmek ve gerektiğinde durdurmakta görev alırlar. Bunlardan ilki G2/ M fazları arasında yer alan kontrol noktasıdır. Burada DNA bütünlüğünü kontrol eder ve düzenler. İkincisi G1 / S fazları arasında yer alan kontrol noktasıdır. Hücre bölünmeye başlamadan, bölünme için gerekli kontrolleri yapar. Son ve üçüncü kontrol noktası, M fazında yer alan kontrol noktasıdır. Bu noktada tüm kromozomların bipolar yönlendirme ile iplikciklere bağlı olmaları sağlanır.
Hücre Döngüsü Aşamasında Önemli Kontrol Noktaları (Şekil 12.15) Araştırmalar, hücre döngüsünü kontrol eden faktörleri ortaya çıkarmıştır. Buna göre yapılan deneyler mitoz bölünmenin pozitif düzenleyicileri olduğunu göstermiştir. Hücre döngüsünü senkronize olarak düzenleyen proteinler vardır. Bunlara siklinler denir Genel adı Siklin olan bu pozitif düzenleyiciler, aslında siklin bağımlı kinazlar (CDKs) dır. Bu fosforlanmış proteinler, hücre döngüsünün düzgün ilerlemesini sağlayan sürücü ajanlarıdır. Siklin bağımlı kinazlar ile hücre döngüsünün doğru işlemesinde ve yönlendirilmesinde büyük öneme sahiptir. Diğer bir değişle, hücre döngüsü CDK'ların yönlendirilmesi ile ilerler.
Mayalarda, sadece tek bir CDK enzimi varken, omurgalılarda dörtten fazla CDK enzimi tespit edilmiştir. G1 aşamasında, G1 siklin, S fazına giriş tetikler. CDK nın farklı bir formu CDC2 kinaz ile birleştirir. Anafaz uyarıcı kompleks / siklozom (APC/C), birlikte kardeş kromatidlerin sentromerlerine tutunarak, burada yer alan kohezinleri kaldırır/etkisiz hale getirirler. Bu proteaz aktivesi sonucu anafaz tetiklenir. Kromatidler birbirinden ayırılmaya başlar ve zıt kutuplara çekilirler. Çalışmalar APC / C nin yok edilmesinin/hasar görmesinin mitozun bitmesini tetiklediğini göstermiştir (Şekil 12.17).
Çok hücreli ökaryotlarda hücre döngüsünde birçok CDK'lar tarafından yönlendirilir. Bu aşamada hücre dışından gelen sinyaller önemli etkenlerdir. Büyüme faktörleri (GF), trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF) gibi bu dış kaynaklı etkiler hücre bölünmesini uyarır. CDK'ların Siklinleri aktive etmeleri sonucunda ortaya çıkan doku hasarları önemlidir. Sonrasında bu uyartılar ve bunlara bağlı hasarlar, fibroblastların bölünmesini teşvik etmek için bir MAP kinaz yolağı üzerinden hareket etmeye başlar (Şekil 12.16). Bu hücre döngüsünün kontrolünü kaybına ve buna bağlı başta kanser olmak üzere pek çok fizyolojik rahatsızlığı oluşturur ve tetikler.
Kanser bir hücre döngüsü kontrolü başarısızlığıdır. Proto-onkogenlerde olan mutasyonlar kansere yol açar. Mutasyonlar, tümör baskılayıcı genlerin resesif hale geçmesini sağlar. İki kopya birden fonksiyonunu kaybedince, hatalı ve kontrolsüz bölünmeleri takiben, kontrolsüz bölünen hücre yığınları yani tümör yapıları oluşur. Tümörlerin iyi veya kötü huylu olmasına bağlı olarak Kanser hastalığı açığa çıkar.
Kaynaklar Campbell Biology 10th ed.(2014) Neil A. Campbell, Jane B. Reece, Unit 2, Part:12, p: 232-251 Pearson Benjamin Cummings, 1301 Sansome St., San Francisco, CA 94111. Biology / 9th ed (2008)Peter H. Raven George B. Johnson, Kenneth A. Mason, Jonathan B. Losos, Susan R. Singer, Chapter 10, p:186-206. The McGraw-Hill Companies, Inc., 1221 Avenue of the Americas, New York, NY 10020.